Atypische Pneumonie
Atypische pathogenen zijn nu verantwoordelijk voor bijna 50% van de gevallen van longontsteking.
Pneumonie is een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit. Ongeveer 4 miljoen gevallen van community-acquired pneumonie doen zich elk jaar voor in de Verenigde Staten,1-3 wat resulteert in ongeveer 1 miljoen ziekenhuisopnames en meer dan $9 miljard aan gezondheidszorgkosten.4 Longontsteking is de nummer één oorzaak van infectie-geassocieerde mortaliteit, en is de zesde doodsoorzaak in de Verenigde Staten.1
In de afgelopen jaren hebben zowel de oorzaken als de behandeling van longontsteking veranderingen ondergaan. In de gemeenschap opgelopen longontsteking komt steeds vaker voor bij oudere mensen en bij mensen met naast elkaar bestaande ziekten. Dergelijke ziekten zijn onder meer chronische obstructieve longaandoeningen, diabetes, nierfalen en congestief hartfalen. Patiënten met deze en andere ziekten kunnen worden geïnfecteerd door een verscheidenheid aan atypische organismen, die steeds vaker worden geïsoleerd bij patiënten met pneumonie.
De terminologie van atypische pneumonie kan verwarrend zijn. Atypische longontsteking, voor het eerst als term gebruikt in 1938,5 beschreef oorspronkelijk een type van longontsteking waarbij systemische symptomen meer op de voorgrond treden dan respiratoire symptomen. Toen penicilline en ampicilline (ooit bijna universeel werkzame antibiotica voor Streptococcus pneumoniae-infectie) op grote schaal werden gebruikt, reageerde een aanzienlijk deel van de gevallen niet op de behandeling en werd het bestempeld als primaire atypische longontsteking. Primair verwees naar longontsteking die als een nieuwe gebeurtenis optrad en atypisch naar het feit dat S. pneumoniae niet werd geïsoleerd.
De pathogenen die atypische longontsteking veroorzaken worden zelf als atypisch beschouwd, in die zin dat ze niet de klassieke bacteriële oorzaak zijn van acute community-acquired pneumonie. In het verleden werd tot 90% van de gevallen van community-acquired pneumonie veroorzaakt door S. pneumoniae; recentelijk is het relatieve belang van deze ziekteverwekker echter afgenomen. Tegenwoordig wordt S. pneumoniae nog maar in 25 tot 60% van de sputumkweken geïsoleerd,6-8 en tot 40% van de gevallen van community-acquired pneumoniae is te wijten aan atypische pathogenen.9
De gebruikelijke oorzaken van atypische pneumonie zijn Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila (voorheen Chlamydia) pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Legionella pneumophila, en Coxiella burnetii.10,11
M. pneumoniae Infectie
Mycoplasma’s zijn de kleinste prokaryotische organismen die kunnen groeien in celvrije kweekmedia. Deze vrijlevende, pleomorfe organismen hebben geen celwanden en vermenigvuldigen zich door binaire deling. Zij worden aangetroffen in mensen en andere dieren (waaronder insecten), planten, bodem en afvalwater. M. pneumoniae werd geïsoleerd in het begin van de jaren 1960 en bleek een longontsteking-achtige ziekte te veroorzaken.
In tegenstelling tot andere organismen die de luchtwegen bewonen, kan M. pneumoniae zich hechten aan het respiratoire epitheel; zijn punt bindt zich aan receptoren van het celmembraan. Het organisme dringt de gastheercellen niet binnen en dringt ook niet door tot onder het epitheliale oppervlak, maar de aanhechting kan leiden tot directe beschadiging van het respiratoire epitheel, tot verlies van trilharen en uiteindelijk tot celdood. Mycoplasma-geïnduceerde celschade kan worden veroorzaakt door het waterstofperoxide dat door het organisme vrijkomt, want er zijn geen aanwijzingen dat dit organisme een exotoxine produceert. Een ontstekingsreactie, gekenmerkt door infiltratie van lymfocyten en macrofagen, leidt tot verdikking van de wanden van de bronchiën en alveoli.
M. pneumoniae-infectie komt wereldwijd voor. Hoewel ze in de meeste gebieden endemisch is, komen in de late zomer en vroege herfst in een gematigd klimaat meer infecties voor. De incubatieperiode is relatief lang (2 tot 3 weken), en de piekincidentie ligt bij personen van 5 tot 15 jaar.12 M. pneumoniae is verantwoordelijk voor 15% tot 20% van alle pneumonieën die worden waargenomen bij schoolgaande kinderen en jonge volwassenen.13 Intensieve blootstelling aan besmette mensen lijkt vereist te zijn voor transmissie; verspreiding van het organisme van persoon tot persoon gaat vrij langzaam, en vindt over het algemeen alleen plaats binnen nauw verbonden groepen (zoals families en militaire rekruten), in plaats van door toevallig contact. Het organisme wordt meestal in een huishouden geïntroduceerd door een schoolgaand kind.
Mycoplasma-infecties hebben meestal een sluipend begin, waarbij malaise, myalgie, keelpijn of hoofdpijn de symptomen op de borst overschaduwen en met 1 tot 5 dagen voorafgaan. De hoest, die rond de derde dag begint, is kenmerkend droog, lastig en soms paroxysmaal, en wordt een opvallend kenmerk. De patiënten lijken meestal niet ernstig ziek en worden zelden in een ziekenhuis opgenomen. Lichamelijke tekenen zoals ruis kunnen zichtbaar worden, vaak na radiografisch bewijs van longontsteking. Diagnostische tests omvatten koude agglutininen, complementbindingsreactie, kweek en enzyme-immunoassay. Een viervoudige stijging van M. pneumonia-specifieke antilichamen in serum van acuut zieke en herstellende patiënten blijft de referentiestandaard voor de diagnose van de infectie. Röntgenfoto’s van de borst kunnen vlekkerige troebelingen laten zien, meestal in een van de onderste of middelste lobben. Ongeveer 20% van de patiënten heeft een bilaterale longontsteking, maar pleuritis en pleurale effusie zijn ongebruikelijk.14 Het ziekteverloop is variabel, maar hoest, abnormale tekenen op de borst en radiografische veranderingen kunnen zich over meerdere weken uitstrekken en er kan recidief optreden. Bij kinderen kan een langdurige paroxysmale hoest (die lijkt op kinkhoest) optreden. Zeer ernstige infecties zijn gemeld bij volwassenen, meestal bij mensen met immunodeficiëntie of sikkelcelanemie.15,16
De ziekte veroorzaakt door M. pneumoniae blijft meestal beperkt tot de luchtwegen. Tetracycline en erythromycine zijn meestal effectief in de behandeling van Mycoplasma pneumoniae. Het verdwijnen van de symptomen gaat echter niet altijd gepaard met uitroeiing van het organisme. Immuniteit na herstel is niet blijvend, en herhaalde aanvallen zijn binnen 5 jaar voorgekomen.
C. pneumoniae Infectie
De leden van het geslacht Chlamydophila zijn obligate intracellulaire bacteriële pathogenen van eukaryotische cellen, met een karakteristieke groeicyclus die verschilt van die van andere bacteriële organismen. Infecties worden geïnitieerd door ecologisch resistente, metabolisch inerte infectieuze structuren die elementaire lichaampjes worden genoemd. Deze organismen zijn klein, met een stijf, sporenachtig lichaam dat zich hecht aan, en wordt opgenomen door, een vatbare gastheercel. In de gastheercel vergroten de bacteriën zich en worden een niet-besmettelijke vorm die reticulerend lichaam wordt genoemd. Het netvormige lichaam deelt zich herhaaldelijk door binaire splijting, resulterend in talrijke elementaire lichaampjes die uit de gastheercel vrijkomen en naburige cellen infecteren.
Vergelijkelijk weinig is bekend over hoe Chlamydophila ziekte veroorzaakt, maar van C. pneumoniae is bekend dat het longontsteking, faryngitis, bronchitis, otitis en sinusitis veroorzaakt, en een incubatietijd van ongeveer 21 dagen heeft. Dit organisme wordt ook verdacht een belangrijke oorzaak te zijn van acute exacerbaties van astma. C. pneumoniae is ongebruikelijk bij kinderen. De belangrijkste besmettingsroute is via aërosoldruppeltjes. C. pneumoniae wordt verondersteld de meest frequente oorzaak te zijn van in de gemeenschap opgelopen pneumonie, maar wordt zelden geïdentificeerd als de infectieuze verwekker omdat laboratoriumtests voor de identificatie ervan niet algemeen worden gebruikt. Er is echter een nieuwe micro-immunofluorescentietest ontwikkeld voor de opsporing van C. pneumoniaespecifieke antilichamen.17
C. pneumoniae is een chronische, en vaak sluipende, respiratoire ziekteverwekker waartegen weinig immuniteit lijkt te bestaan. Klinische reactivatie van een bestaande infectie en herinfectie komen waarschijnlijk vaak voor, hoewel de twee moeilijk van elkaar te onderscheiden zijn. Uit epidemiologisch onderzoek18 blijkt dat wereldwijd 60% tot 80% van de mensen tijdens hun leven met C. pneumoniae besmet raakt, met een incidentie van 1% tot 2% per jaar. Ernstige en zelfs fatale pneumonieën zijn waargenomen bij gecompromitteerde volwassenen en jonge kinderen. Deze organismen zijn gewoonlijk gevoelig voor tetracyclinen en erytromycinen.
C. psittaci Infectie
Vogelstammen van C. psittaci veroorzaken psittacosis (vroeger ornithosis genoemd), een griepachtig syndroom, bij de mens. Het organisme is alomtegenwoordig onder vogelsoorten. Besmette vogels kunnen volledig asymptomatisch zijn of ernstig ziek. Besmette vogels hebben vaak diarree en geven het organisme in grote hoeveelheden af. Ze kunnen ook infecties van de luchtwegen en bindvliesontsteking hebben. Asymptomatische uitscheiders kunnen toch voor voldoende milieubesmetting zorgen om overdracht op mensen te veroorzaken. C. psittaci kan maandenlang levensvatbaar blijven in stof en kooibrooisel.
Infecties bij de mens komen meestal voor in een respiratoire of een typhoïdale vorm. De incubatieperiode voor respiratoire ziekte is ongeveer 10 dagen, en de ziekte varieert van een griepachtig syndroom met algehele malaise, koorts, anorexie, keelpijn, hoofdpijn en fotofobie tot een ernstige ziekte gekenmerkt door delirium en longontsteking. De ziekte kan lijken op bronchopneumonie, maar de bronchiën en grotere bronchiën zijn er secundair bij betrokken en het sputum is schaars. Het organisme wordt door het hele lichaam doorbloed en er kunnen andere complicaties optreden, zoals meningo-encefalitis, artritis, pericarditis en/of myocarditis. Hepatomegalie, splenomegalie en een huiduitslag die lijkt op die van darmkoorts zijn ook beschreven.19,20
De tyfusvorm van de ziekte gaat gepaard met een algemene toxische koortsachtige toestand zonder betrokkenheid van de luchtwegen. Overdracht van mens op mens is ongewoon, maar heeft zich voorgedaan. Deze infectie kan gewoonlijk worden behandeld met een regime van tetracycline of erytromycine.
L. pneumophila Infectie
De Legionellaceae zijn gramnegatieve staven waarvan de natuurlijke habitat water is. Er zijn meer dan 40 genetisch gedefinieerde soorten; L. pneumophila serogroep 1 is echter het meest besmettelijk.
L. pneumophila-infectie wordt opgelopen door het inademen van aerosolwater dat met het organisme is besmet. Gezonde mensen zijn vrij resistent tegen infectie, maar rokers en mensen met een verminderde afweer als gevolg van chronische ziekten zijn vatbaarder. De ziekte komt het meest voor bij mensen ouder dan 40 jaar, met een piekincidentie bij mensen van 60 tot 70 jaar.21,22
De incubatietijd voor dit organisme is 2 tot 10 dagen. Gedurende deze tijd nestelen de ingeademde organismen zich in en nabij de longblaasjes, en hechten de eiwitten op het celoppervlak zich aan macrofagen, waardoor de fagocytose toeneemt. De bacteriën worden niet door de fagocyten gedood, maar vermenigvuldigen zich in de macrofagen en worden na het afsterven van de macrofagen vrijgelaten om andere weefsels te infecteren. Necrose van de alveolaire cellen en een ontstekingsreactie zijn het gevolg, waardoor meerdere kleine abcessen, pneumonie en pleuritis ontstaan. Bacteriëmie is vaak aanwezig. De ziekte, die de veteranenziekte wordt genoemd, wordt gekenmerkt door hoge koorts, ademnood, verwardheid, hallucinaties en, soms, focale neurologische verschijnselen. De ernst van de ziekte kan variëren van een snel verlopende fatale longontsteking tot een relatief milde pneumonische ziekte. Fataal ademhalingsfalen komt voor in ongeveer 15% van de gehospitaliseerde gevallen.23
Hooggedoseerde intraveneuze erytromycine is de standaardtherapie voor Legionella-pneumonie. Azitromycine vertoont in vitro een betere antimicrobiële activiteit dan erytromycine en dringt goed door in cellen en longweefsel.24 Het is in opkomst als een geneesmiddel van keuze, gebaseerd op de werkzaamheid waargenomen in klinische studies.25 In ernstige gevallen kan de behandeling worden ondersteund door rifampine.26 Net als veel andere ziekteverwekkers produceert L. pneumophila het enzym b-lactamase, waardoor het resistent is tegen veel penicillines en cefalosporines.
In tegenstelling tot de meeste vormen van bacteriële longontsteking, kan Legionella-pneumonie worden voorkomen door de uitroeiing van Legionella-soorten in de verschillende waterbronnen die aanleiding geven tot aërosolproductie. Methoden om dit organisme uit de waterbronnen te bestrijden of uit te roeien zijn onder meer warmte (boven 60°C) en desinfectie met chloor of andere biociden, waaronder chloordioxide en koper-zilverionisatie.
C. burnetii Infectie
Q-koorts is een ziekte die wordt veroorzaakt door de rickettsia C. burnetii, die zich voortplant in schapen en runderen, waar zij geen symptomen veroorzaakt. Infecties bij de mens ontstaan niet alleen door contact met deze dieren, maar ook met andere besmette mensen, lucht en stof, wilde reservoirgastheren en andere bronnen. Q staat voor query, en de ziekte is zo genoemd omdat de etiologische agent onbekend was in het midden van de jaren 1930, toen de ziekte voor het eerst werd beschreven.
C. burnetii is een obligate intracellulaire parasiet. Het is een pleomorfe, gramnegatieve bacterie die zich gewoonlijk voortplant in het fagolysosoom van macrofagen. Waarnemingen van de groei van dit organisme suggereren dat het een ontwikkelingscyclus heeft en dat het zure omstandigheden nodig heeft om significante niveaus van macromoleculaire synthese te bereiken.27 In tegenstelling tot andere rickettsiae produceert C. burnetii een kleine, dichte, zeer resistente spore-achtige vorm waarvan de stabiliteit in het milieu belangrijk is voor de overdracht.28
Hoewel C. burnetii wereldwijd alomtegenwoordig is, blijven infecties veroorzaakt door dit organisme vaak onvermeld of worden verkeerd gediagnosticeerd. C. burnetii kan in feite de meest besmettelijke van alle bacteriën zijn. Infecties bij de mens volgen meestal na inademing of direct contact met het organisme in de melk, urine, uitwerpselen of geboorteproducten van besmette dieren. Dit organisme kan 7 tot 10 maanden overleven op wol, tot 40 maanden in melk, en minstens een jaar in de uitwerpselen van teken.29-31 De meeste mensen lopen de ziekte op als beroepsrisico.
Q-koorts-pneumonie volgt meestal na inademing van aërosolen die C. burnetii bevatten. Binnenkomst in de longen leidt tot infectie van de alveolaire macrofagen. De meeste infecties zijn subklinisch.32,33 De incubatieperiode voor de acute vorm van de ziekte is gewoonlijk ongeveer 2 weken, maar kan langer zijn. Naast een aspecifieke koorts kan de patiënt ernstige hoofdpijn, ademhalingssymptomen en een atypische longontsteking ontwikkelen. De rickettsia kan zich ook naar de lever verspreiden en daar hepatitis veroorzaken. Het spectrum van manifestaties van infectie door C. burnetii blijft zich uitbreiden. Enkele van de meer recent beschreven bevindingen zijn acalculeuze cholecystitis, rhabdomyolysis, langdurige persistentie van Coxiella, postQ-koortsvermoeidheidssyndroom, en hemolytisch uremisch syndroom.34
Na ongeveer 2 weken verdwijnen de meeste C. burnetii infecties zonder antibiotische behandeling, maar de ziekte kan chronisch worden. Q-koorts longontsteking reageert over het algemeen op behandeling met doxycycline, quinolonen of macroliden. Toediening van deze antibiotica kan de duur van de koorts in acute infectie verminderen en wordt aanbevolen in gevallen van chronische infectie. Alkalinisatie van het zure fagolysosoom met chloroquine of hydroxychloroquine is voorgesteld om een betere doding van de bacterie te bereiken, vooral in gevallen van Q-koorts endocarditis.35,36 C. burnetii kan bij sommige patiënten worden teruggevonden na maanden of zelfs jaren van voortdurende behandeling. Het volledige genoom van C. burnetii is onlangs gesequenced,31 wat uiteindelijk kan leiden tot eenvoudiger diagnostische methoden en nieuwe behandelingsmodaliteiten.
Beginselen van de behandeling
Factoren bij de behandeling van atypische pneumonie zijn onder meer de initiële beoordeling van de ernst van de pneumonie, die de plaats van behandeling dicteert (thuis, ziekenhuis of intensive care-afdeling); passende ondersteunende zorg (vloeistoffen en oxygenatie); onderzoek en behandeling van comorbide aandoeningen (chronisch obstructieve longziekte of ischemische hartziekte); end-of-life beslissingen (reanimatiestatus en het initiëren en beëindigen van beademingsondersteuning); en ontslag.
Een van de eerste stappen in de behandeling van patiënten met longontsteking is beslissen of ze in het ziekenhuis moeten worden opgenomen. Zodra pneumonie wordt gesuggereerd door thoraxradiografische bevindingen, kan het een uitdaging zijn om te bepalen welke patiënten poliklinisch kunnen worden behandeld en welke in het ziekenhuis moeten worden opgenomen.
De behandeling voor atypische pneumonie wordt meestal empirisch gestart, omdat in veel gevallen specifieke pathogenen nog niet zijn geïdentificeerd. Verschillende klassen van antibiotica zijn effectief tegen atypische pathogenen, maar b-lactam antibiotica zijn over het algemeen niet effectief omdat C. pneumoniae en Legionella soorten intracellulaire organismen zijn en M. pneumoniae geen celwand heeft.
Erytromycine en (in sommige gevallen) tetracycline zijn traditionele keuzes geweest voor de behandeling van atypische pneumonie. Erytromycine en tetracycline zijn effectief tegen M. pneumoniae, en er is aangetoond dat ze de symptoomduur bij C. pneumoniae-infectie verminderen.37,38 Nieuwere macroliden zoals azithromycine en clarithromycine hebben een goede activiteit tegen M. pneumoniae, C. pneumoniae, en Legionella-soorten, en worden over het algemeen beter verdragen dan erytromycine.39-43 Doxycycline is ook effectief,44 en wordt meestal geassocieerd met minder gastro-intestinale nadelige effecten. Fluoroquinolonen hebben ook een uitstekende activiteit tegen M. pneumoniae, C. pneumoniae en Legionella-soorten aangetoond.45-48 Specifieke empirische aanbevelingen zijn gebaseerd op de vraag of de patiënt in het ziekenhuis is opgenomen of poliklinisch wordt behandeld.
Conclusie
Atypische pathogenen zijn nu verantwoordelijk voor bijna 50% van de gevallen van pneumonie, dus het is de vraag of de term atypisch nog echt van toepassing is. Gezien de prevalentie van atypische pathogenen en de morbiditeit waarmee zij geassocieerd zijn, beveelt de Infectious Diseases Society of America49 een empirische behandelingsaanpak aan die middelen omvat met een goede activiteit tegen zowel typische als atypische pathogenen.
Phyllis C. Braun, PhD, is professor, Department of Biology, Fairfield University, Fairfield, Conn. John D. Zoidis, MD, is schrijver voor RT.
1. Marrie TJ. In de gemeenschap opgelopen longontsteking: epidemiologie, etiologie, behandeling. Infect Dis Clin North Am. 1998;12:723-740.
2. Finch RG, Woodhead MA. Practical considerations and guidelines for the management of community-acquired pneumonia. Drugs. 1998;55:31-45.
3. Mundy LM, Auwaerter PG, Oldach D, et al. Community-acquired pneumonia: impact of immune status. Am J Respir Crit Care Med. 1995;152:1309-1315.
4. Bernstein JM. Treatment of community-acquired pneumoniatherapeutic options. Chest. 1999;115:9-13.
5. Reimann HA. An acute infection of the respiratory tract with atypical pneumonia: a disease entity probably caused by a filtrable virus. JAMA. 1938;111:2377-2384.
6. Alves DW, Kennedy MT. Community-acquired pneumonia in casualty: etiology, clinical features, diagnosis, and management (or a look at the new” in pneumonia since 2002). Curr Opin Pulm Med. 2004;10:166-170.
7. Lagerstrom F, Bader M, Foldevi M, Fredlund H, Nordin-Olsson I, Holmberg H. Microbiologische etiologie in klinisch gediagnosticeerde community-acquired pneumonie in de eerstelijnszorg in Orebro, Zweden. Clin Microbiol Infect. 2003;9:645-652.
8. Restrepo MI, Jorgensen JH, Mortensen EM, Anzueto A. Severe community-acquired pneumonia: current outcomes, epidemiology, etiology, and therapy. Curr Opin Infect Dis. 2001;14:703-709.
9. Pinar A, Bozdemir N, Kocagoz T, Alacam R. Rapid detection of bacterial atypical pneumonia agents by multiplex PCR. Cent Eur J Public Health. 2004;12:3-5.
10. Thibodeau KP, Viera AJ. Atypische pathogenen en uitdagingen bij community-acquired pneumonie. Am Fam Physician. 2004;69:1699-1706.
11. Smyth A. Pneumonia due to viral and atypical organisms and their sequelae. Br Med Bull. 2002;61:247-262.
12. Biscardi S, Lorrot M, Marc E, et al. Mycoplasma pneumoniae and asthma in children. Clin Infect Dis. 2004;38:1341-1346.
13. OHandley JG, Gray LD. The incidence of Mycoplasma pneumoniae pneumoniae. J Am Board Fam Pract. 1997;10:425-429.
14. Waites KB. Nieuwe concepten van Mycoplasma pneumoniae infecties bij kinderen. Pediatr Pulmonol. 2003;36:267-278.
15. Neumayr L, Lennette E, Kelly D, et al. Mycoplasma disease and acute chest syndrome in sickle cell disease. Pediatrics. 2003;112:87-95.
16. Park DR, Sherbin VL, Goodman MS, et al. The etiology of community-acquired pneumonia at an urban public hospital: influence of human immunodeficiency virus infection and initial severity of illness. J Infect Dis. 2001;184:268-277.
17. Fernandez F, Gutierrez J, Mendoza J, Linares J, Soto MJ. A new microimmunofluorescence test for the detection of Chlamydia pneumoniae specific antibodies. J Basic Microbiol. 2004;44:275-279.
18. Siritantikorn S, Maranetra KN, Wongsurakiat P, et al. Prevalentie en incidentie van Chlamydia pneumoniae antilichamen onder de gezonde ouderen en patiënten met chronische obstructieve longziekten. J Med Assoc Thai. 2004;87:377-381.
19. Ito I, Ishida T, Mishima M, et al. Familiaire gevallen van psittacose: mogelijke overdracht van persoon op persoon. Intern Med. 2002;41:580-583.
20. Williams J, Tallis G, Dalton C, et al. Community outbreak of psittacosis in a rural Australian town. Lancet. 1998;351:1697-1699.
21. Tkatch LS, Kusne S, Irish WD, Krystofiak S, Wing E. Epidemiology of Legionella pneumonia and factors associated with Legionella-related mortality at a tertiary care center. Clin Infect Dis. 1998;27:1479-1486.
22. Doebbeling BN, Wenzel RP. De epidemiologie van Legionella pneumophila infecties. Semin Respir Infect. 1987;2:206-221.
23. Karim A, Ahmed S, Rossoff LJ. Legionnaires disease associated with acute encephalitis and arrhythmia. Crit Care Med. 2002;30:1028-1029.
24. Jonas D, Engels I, Daschner FD, Frank U. The effect of azithromycin on intracellular Legionella pneumophila in the Mono Mac 6 cell line at serum concentrations attainable in vivo. J Antimicrob Chemother. 2000;46:385-390.
25. Plouffe JF, Breiman RF, Fields BS, et al. Azithromycin in the treatment of Legionella pneumonia requiring hospitalization. Clin Infect Dis. 2003;37:1475-1480.
26. Baltch AL, Smith RP, Franke MA, Michelsen PB. Antibacteriële effecten van levofloxacine, erytromycine en rifampine in een humaan monocytensysteem tegen Legionella pneumophila. Antimicrob Agents Chemother. 1998;42:3153-3156.
27. Paretsky D. The biology of Coxiella burnetii and the pathobiochemistry of Q fever and its endotoxicosis. Ann N Y Acad Sci. 1990;590:416-421.
28. Donahue JP, Thompson HA. Eiwitsynthese in celvrije extracten van Coxiella burnetti. J Gen Microbiol. 1980;121:293-302.
29. Okimoto N, Asaoka N, Osaki K, et al. Clinical features of Q-koorts longontsteking. Respirology. 2004;9:278-282.
30. Wortmann G. Pulmonary manifestations of other agents: brucella, Q fever, tularemia and smallpox. Respir Care Clin N Am. 2004;10:99-109.
31. Marrie TJ. Q fever pneumonia. Curr Opin Infect Dis. 2004;17:137-142.
32. Calza L, Attard L, Manfredi R, Chiodo F. Doxycycline en chloroquine als behandeling voor chronische Q-koorts endocarditis. J Infect. 2002;45:127-129.
33. Raoult D, Houpikian P, Tissot-Dupont H, et al. Behandeling van Q-koorts endocarditis: vergelijking van 2 schema’s met doxycycline en ofloxacine of hydroxychloroquine. Arch Intern Med. 1999;159:167-173.
34. Lang G, Waltner-Toews D, Menzies P. The seroprevalence of coxiellosis (Q fever) in Ontario sheep flocks. Can J Vet Res. 1991;55:139-142.
35. Ongor H, Cetinkaya B, Karahan M, Acik MN, Bulut H, Muz A. Detection of Coxiella burnetii by immunomagnetic separation-PCR in the milk of sheep in Turkey. Vet Rec. 2004;154:570-572.
36. Lee JH, Park HS, Jang WJ, et al. Identification of the Coxiella sp. detected from Haemaphysalis longicornis ticks in Korea. Microbiol Immunol. 2004;48:125-130.
37. Marston BJ, Plouffe JF, File TM Jr, et al. Incidentie van community-acquired pneumonie die ziekenhuisopname vereist. Results of a population-based active surveillance study in Ohio. Arch Intern Med. 1997;157:1709-1718.
38. Kauppinen M, Saikku P. Pneumonia due to Chlamydia pneumoniae: prevalence, clinical features, diagnosis, and treatment. Clin Infect Dis. 1995;21:S244-S252.
39. Cassell GH, Drnec J, Waites KB, et al. Doeltreffendheid van claritromycine tegen Mycoplasma pneumoniae. J Antimicrob Chemother. 1991;27(suppl):47-59.
40. Fernandes PB, Bailer R, Swanson R, et al. In vitro and in vivo evaluation of A-56268 (TE-031), a new macrolide. Antimicrob Agents Chemother. 1986;30:865-873.
41. Kuo CC, Jackson LA, Lee A, Grayston JT. In vitro activities of azithromycin, clarithromycin, and other antibiotics against Chlamydia pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother. 1996;40:2669-2670.
42. Retsema J, Girard A, Schelkly W, et al. Spectrum and mode of action of azithromycin (CP-62.993), a new 15-membered-ring macrolide with improved potency against gram-negative organisms. Antimicrob Agents Chemother. 1987;31:1939-1947.
43. Vergis EN, Indorf A, File TM Jr, et al. Azithromycin vs cefuroxime plus erythromycin for empirical treatment of community-acquired pneumonia in hospitalized patients: a prospective, randomized, multicenter trial. Arch Intern Med. 2000;160:1294-1300.
44. Gupta SK, Sarosi GA. The role of atypical pathogens in community-acquired pneumonia. Med Clin North Am. 2001;85:1349-1365.
45. File TM Jr, Segreti J, Dunbar L, et al. A multicenter, randomized study comparing the efficacy and safety of intravenous and/or oral levofloxacin versus ceftriaxone and/or cefuroxime axetil in treatment of adults with community-acquired pneumonia. Antimicrob Agents Chemother. 1997;41:1965-1972.
46. Hammerschlag MR, Hyman CL, Roblin PM. In vitro activiteiten van vijf quinolonen tegen Chlamydia pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother. 1992;36:682-683.
47. Meyer RD. Rol van de chinolonen bij de behandeling van legionellose. J Antimicrob Chemother. 1991;28:623-625.
48. Vijl TM Jr. Fluoroquinolones and respiratory tract infections: do they work? Infectious Disease in Clinical Practice. 1997;6:S59-S66.
49. Bartlett JG, Dowell SF, Mandell LA, File TM Jr, Musher DM, Fine MJ. Praktijkrichtlijnen voor de behandeling van community-acquired pneumonie bij volwassenen. Clin Infect Dis. 2000;31:347-382.