Autoimmuunschildklieraandoeningen
Abstract
Doel van het onderzoek. Sinds januari 2005 zijn er studies gepubliceerd op het gebied van auto-immuun schildklieraandoeningen. Het overzicht is georganiseerd in gebieden van etiologie, auto-immune kenmerken, autoantilichamen, mechanisme van schildklier celschade, B-cel reacties, en T-cel reacties. Ook de diagnose en de relatie tussen auto-immuun schildklierziekte, neoplasma, en nieraandoeningen worden besproken. Recente bevindingen. Auto-immuun schildklierziekten zijn gemeld bij mensen in verschillende delen van de wereld, waaronder Noord-Amerika, Europa, de Baalkanslanden, Azië, het Midden-Oosten, Zuid-Amerika en Afrika, hoewel de gerapporteerde cijfers niet volledig het aantal besmette mensen per jaar weerspiegelen. Door een onnauwkeurige diagnose worden de gevallen niet herkend en dus als andere ziekten behandeld. De meest recente studies hebben echter aangetoond dat de menselijke auto-immuun schildklierziekten (AITD’s) tot 5% van de algemene bevolking treffen en vooral worden waargenomen bij vrouwen tussen 30 en 50 jaar. Samenvatting. Auto-immuun schildklieraandoeningen zijn het resultaat van een complexe interactie tussen genetische en omgevingsfactoren. In het algemeen heeft dit overzicht ons inzicht vergroot in het mechanisme dat betrokken is bij de pathogenese van AITD en de relatie tussen auto-immuun schildklierziekte, neoplasma, en nierziekte. Het heeft nieuwe lijnen van onderzoek geopend die uiteindelijk zullen resulteren in een betere klinische praktijk.
1. Inleiding
De voornaamste ziekten van de menselijke schildklier zijn struma (diffuus of nodulair), hyperthyreoïdie, hypothyreoïdie, auto-immuun thyreoïditis, en neoplasma . De types thyreoïditis veroorzaken ontsteking van het schildklierweefsel en kunnen voorgevormd hormoon uit de colloïdruimte vrijmaken, waardoor thyrotoxicose ontstaat, die van voorbijgaande aard is en gevolgd wordt door herstel of ontwikkeling van hypothyreoïdie. Bij acute en subacute thyreoïditis zijn schildkliergevoeligheid en nekpijn vaak aanwezig. Stille thyroiditis daarentegen is verstoken van de lokale symptomen.
In de VS en Canada bedragen de geëxtrapoleerde prevalenties respectievelijk 5.873.108 en 650.157. In Oostenrijk en België zijn de prevalenties respectievelijk 163.495 en 206.965. In Bosnië en Macedonië zijn de prevalenties respectievelijk 8.152 en 40.801. Voor China en India zijn de prevalenties respectievelijk 25.976.952 en 21.301.412, terwijl ze in Egypte en Iran respectievelijk 1.522.348 en 1.350.064 bedragen. Zuid-Afrika heeft een prevalentie van 888.969 . De jaarlijkse incidentie van Hashimoto’s thyroiditis wereldwijd wordt geschat op 0,3-1,5 gevallen per 1000 personen, terwijl de ziekte van Graves wordt geschat op ongeveer 5 per 10.000 mensen .
De menselijke AITD’s omvatten in grote lijnen de ziekte van Graves (GD) en Hashimoto’s thyroiditis (HT) die de meest voorkomende oorzaken zijn van schildklierdisfuncties en niet-endemische struma . Deze aandoeningen ontstaan door complexe interacties tussen omgevings- en genetische factoren en worden gekenmerkt door reactiviteit op zelfschildklierantigenen die tot uiting komen in kenmerkende inflammatoire of antireceptor auto-immuunziekten. Onder de belangrijkste AITD vatbaarheidsgenen die zijn geïdentificeerd en gekarakteriseerd is de HLA-DR gen locus, evenals niet-MHC genen waaronder de CTLA-4, CD40, PTPN22, thyroglobuline, en TSH-receptor genen . De belangrijkste milieutriggers van AITD omvatten jodium, medicijnen, infecties, roken, stress, en genetische aanleg voor AITD die leiden tot nieuwe vermeende mechanismen waarmee de genetisch-omgevingsinteracties kunnen leiden tot de ontwikkeling van schildklier auto-immuniteit .
De eerste pathologische kenmerken van auto-immune thyroïditis werden beschreven in 1912 toen patiënten met struma diffuse infiltratie van lymfocyten, atrofie van folliculaire cellen, aanwezigheid van gekorrelde thyrocyten (oncocytaire cellen of cellen van Hurtle), en fibrose vertoonden in de histologische foto’s van hun schildklierweefsels . De thyreoïditis van Hashimoto is gericht tegen schildklierantigenen en is de meest voorkomende oorzaak van hypothyreoïdie . De incidentie is 0,3 tot 1,5 per 1000 personen per jaar, en het is 4 tot 10 keer vaker voor bij vrouwen dan bij mannen . De schildklierontsteking van Hashimoto komt meer voor in gebieden met een hoge inname van jodiumhoudend zout via de voeding, en roken verhoogt het risico. Bij de presentatie kan een struma worden gezien, maar schildklieratrofie komt vaker voor. Hashimoto schildklierontsteking wordt geassocieerd met andere endocriene ziekten in het polyglandulaire auto-immuun falen syndroom (ziekte van Addison, type 1 diabetes mellitus, en hypogonadisme) . De diagnose wordt gesteld door klinische kenmerken, verhoogd TSH, laag schildklierhormoon, en de aanwezigheid van antityroïde peroxidase antilichamen (anti-TPO) .
Bij de ziekte van Graves daarentegen binden auto-antilichamen zich aan de TSH-receptor, wat tot stimulatie leidt. Het is de meest voorkomende oorzaak van thyrotoxicose . De activering van de receptor stimuleert de groei en de functie van de thyrocyten. De ziekte komt vaker voor bij blanken en Aziaten, en minder bij Afro-Amerikanen, en de verhouding vrouw/man is 3,5 : 1. De ziekte komt vaker voor bij patiënten met een familiegeschiedenis van schildklieraandoeningen, vooral de ziekte van Graves. De ziekte van Graves wordt gekenmerkt door zwelling van het voorste scheenbeen (pretibiaal myxoedeem), schildklieroogziekten (prominentie van de ogen, ooglidstand, globe-lag, exophthalmos, ooglidoedeem, chemosis, en extraoculaire spierzwakte), en verhoogde pigmentatie en vitiligo. Schildklier-oftalmopathie komt voor bij ongeveer 50% van de Graves-patiënten. Roken is een risicofactor, en therapeutische opties omvatten lokale maatregelen om de ontsteking te bestrijden-glucocorticoïden, plasmaferese, en immuunsuppressiva, evenals orbitale bestraling, decompressieve chirurgie, en schildklierablatie .
2. Etiologie
De etiologie van AITD is multifactorieel. De vatbaarheid voor de ziekte wordt bepaald door een combinatie van immuunmechanisme, genetica, en omgevingsfactoren (jodium, infectie, en stress) en constitutionele factoren.
3. Immuunmechanismen
Een verscheidenheid van immuunmechanismen kan betrokken zijn bij de pathogenese van Graves’ hyperthyreoïdie. De belangrijkste mechanismen waarvoor enig bewijs bestaat zijn moleculaire mimicry (specificiteitskruising), schildkliercel-expressie van HLA (menselijke leukocyten-geassocieerde) moleculen (antigenen), en bystander-activatie .
4. Moleculaire mimicry
Moleculaire mimicry impliceert structurele gelijkenis tussen een infectieus of ander exogeen agens en menselijke eiwitten, zodat antilichamen en T-cellen die worden geactiveerd in reactie op het exogeen agens, reageren met het menselijke eiwit, in dit geval een of meer schildkliereiwitten. In een analyse van 600 monoklonale antilichamen tegen een groot aantal virussen bijvoorbeeld, vertoonde 4 procent van de monoklonale antilichamen een kruisreactie met niet-geïnfecteerde weefsels. Thyroid Cell Abnormal Expression of HLA II Molecules
Thyroid epithelial cells from patients with autoimmune thyroid disease (including Graves’ disease) but not normal subjects express expression MHC class II molecules, notably HLA-DR molecules . Deze expressie kan het directe gevolg zijn van virale of andere infecties van schildklierepitheelcellen, of kan worden geïnduceerd door cytokines zoals interferon-gamma, geproduceerd door T-cellen die door een infectie of direct door de aanwezigheid van schildklierantigenen naar de klier zijn aangetrokken.
Expressie van klasse II-moleculen biedt een mechanisme voor presentatie van schildklierantigenen aan en activering van autoreactieve T-cellen, met het potentieel voor persistentie van schildklierziekte. Verschillende experimentele waarnemingen ondersteunen deze hypothese: inductie van klasse II-moleculen op schildklierepitheelcellen door interferon-gamma kan auto-immuun thyroïditis induceren bij gevoelige muizen ; virussen kunnen rechtstreeks klasse II-molecule-expressie induceren op schildkliercellen, onafhankelijk van de secretie van cytokines ; schildklierepitheelcellen die klasse II-moleculen tot expressie brengen, kunnen virale peptide-antigenen presenteren aan gekloonde T-cellen ; schildklierantigeenspecifieke T-celklonen in normale ratten reageren specifiek met gekloonde autologe schildkliercellen in afwezigheid van meer conventionele antigeenpresenterende cellen; en een diermodel van de ziekte van Graves, geïnduceerd door cellen die het TSHR tot expressie brengen, is alleen effectief wanneer de cellen ook MHC klasse II antigenen tot expressie brengen. Deze bevindingen ondersteunen sterk het standpunt dat een belediging, zoals infectie, klasse II-molecule-expressie op menselijke schildkliercellen kan induceren en dat deze cellen vervolgens kunnen fungeren als antigeen-presenterende cellen om een autoimmuunrespons te initiëren .
De expressie van een T-cel costimulator molecule, CD40, op schildklier epitheelcellen geeft aan dat costimulatoire moleculen beschikbaar zijn voor deze actie. Bovendien kunnen intrathyroïde dendritische cellen en B-cellen ook dienen als krachtige antigeen-presenterende cellen. De beschrijving van hyperthyreoïdie bij muizen die werden geïmmuniseerd met fibroblasten die klasse II moleculen en menselijke TSH-receptoren co-expresseren, levert verder bewijs dat cellen geen “professionele” antigeen-presenterende cellen hoeven te zijn om antigeen te presenteren, zolang zij het vermogen kunnen verwerven om klasse II moleculen tot expressie te brengen.
6. Activatie door omstanders
Om HLA klasse II antigeenexpressie en presentatie van antigenen te bewerkstelligen, moet er een plaatselijk insult zijn om de responsen te initiëren. Zoals hierboven vermeld, kan dit de vorm aannemen van een direct insult van de schildklier door een virale infectie van de schildkliercellen of van immuuncellen. Zelfs de komst van geactiveerde T-cellen in de schildklier kan misschien een dergelijke reeks gebeurtenissen in gang zetten bij een vatbaar persoon met het juiste immuunrepertoire. Er zijn aanwijzingen dat een dergelijke bystander-activering van lokale T-cellen, die misschien niet specifiek zijn voor de schildklier, via cytokinen een duidelijk activeringseffect kan uitoefenen op de inwonende schildklier-specifieke T-cellen. Bewijzen voor dergelijke bystander effecten zijn verkregen in een diermodel van virale geïnduceerde auto-immuun insulitis en in experimentele auto-immuun thyroïditis .
7. Precipiterende en predisponerende factoren voor de ziekte van Graves
Er zijn verschillende factoren voorgesteld die Graves’ hyperthyreoïdie predisponeren of initiëren, waaronder genetische vatbaarheid, infectie, stress, geslachtssteroïden, roken, zwangerschap en geneesmiddelen, zoals besproken in de volgende paragrafen.
8. Genetische gevoeligheid
Er is overvloedig epidemiologisch bewijs voor genetische gevoeligheid voor Graves’ hyperthyreoïdie en chronische auto-immuun thyreoïditis . De ziekten komen in families voor en komen vaker voor bij vrouwen. De concordantiegraad bij monozygote tweelingen bedraagt 20 tot 40 procent. Het recidiefpercentage bij broers en zussen voor de ziekte van Graves bedraagt meer dan 10,0 . Er is een verband tussen auto-immuun schildklierziekte en bepaalde allelen van CTLA-4 (cytotoxisch T-lymfocyten-antigen/geassocieerd eiwit 4). In een studie onder 379 patiënten met hyperthyreoïdie van Graves in het Verenigd Koninkrijk had bijvoorbeeld 42 procent een bepaald allel (G-allel) van het CTLA-4-gen, vergeleken met 32 procent van 363 normale personen. Er is een associatie met bepaalde allelen van HLA op chromosoom 6. Uit een studie van Kaukasische patiënten in Noord-Amerika bleek bijvoorbeeld dat HLA-DRB1*08 en DRB3*0202 geassocieerd waren met de ziekte en dat DRB1*07 beschermend was .
9. Infectie
Als infectie de oorzaak van Graves’ hyperthyreoïdie zou zijn, zou bij de meerderheid van de patiënten een aanwijsbaar agens aanwezig moeten zijn en zou het mogelijk moeten zijn om de ziekte te induceren door het agens over te dragen. Mogelijke infecties van de schildklier zelf (subacute thyroïditis en congenitale rodehond) zijn in verband gebracht met schildklier auto-immuunziekte en zouden de expressie van klasse II-moleculen op gang kunnen brengen. Hepatitis C-infectie is een algemeen erkende veroorzaker van auto-immuun schildklierziekte wanneer ze met interferontherapie wordt behandeld. Er is echter geen bewijs dat deze of andere infecties of blootstellingen rechtstreeks leiden tot auto-immune schildklierziekte .
10. Stress
In vergelijking met normale proefpersonen of patiënten met toxische nodulaire struma, geven patiënten met Graves hyperthyreoïdie vaker een geschiedenis van een of andere vorm van psychologische stress in het bijzonder negatieve levensgebeurtenissen zoals het verlies van een echtgenoot vóór het begin van hun hyperthyreoïdie . In het algemeen lijkt stress een toestand van immuunsuppressie te veroorzaken, mogelijk gemedieerd door de werking van cortisol op de immuuncellen. Onderdrukking van stress kan worden gevolgd door terugkaatsende immunologische hyperactiviteit. Een dergelijke reactie zou auto-immuun schildklierziekte kunnen uitlokken bij genetisch vatbare personen
11. Sex Steroids
Meer vrouwen ontwikkelen Graves’ hyperthyreoïdie dan mannen, met een verhouding van ongeveer 7 : 1; een effect waarvan vaak wordt gezegd dat het op een of andere manier wordt gemedieerd door meer oestrogeen of minder testosteron . Er is een grote hoeveelheid bewijsmateriaal dat gematigde hoeveelheden oestrogeen de immunologische reactiviteit op zelf-antigenen verhogen. Het is echter even waarschijnlijk dat het X-chromosoom de bron van de verhoogde gevoeligheid is en niet de geslachtssteroïden, aangezien de gevoeligheid na de menopauze blijft bestaan. Zo is bijvoorbeeld inactivering van het X-chromosoom in verband gebracht met auto-immuun schildklierziekte. Roken
Roken is een risicofactor voor Graves’ hyperthyreoïdie (relatief risico ongeveer 2,0) en een nog sterkere risicofactor voor Graves’ ophthalmopathie .
13. Zwangerschap
De ziekte van Graves komt niet vaak voor tijdens de zwangerschap omdat hyperthyreoïdie wordt geassocieerd met verminderde vruchtbaarheid en meer zwangerschapsverlies. Bovendien is zwangerschap een periode van immuunsuppressie, zodat de ziekte de neiging heeft te verbeteren naarmate de zwangerschap vordert. Tijdens de zwangerschap zijn zowel de T-cel als de B-cel functies verminderd, en de opleving van deze immuunsuppressie kan bijdragen tot de ontwikkeling van postpartum schildklierziekte. Er is ook gesuggereerd dat foetaal microchimerisme (de aanwezigheid van foetale cellen in weefsel van de moeder) een rol zou kunnen spelen in de ontwikkeling van postpartum auto-immune schildklierziekte. Tot 30 procent van de jonge vrouwen geeft een zwangerschapsgeschiedenis in de 12 maanden voor het begin van de ziekte van Graves, wat erop wijst dat postpartum Graves een verrassend vaak voorkomende presentatie is en dat zwangerschap een belangrijke risicofactor is bij vatbare vrouwen. Geneesmiddelen
Jodium en jodiumbevattende geneesmiddelen zoals amiodaron kunnen de ziekte van Graves, of een recidief van de ziekte van Graves, bij een vatbaar individu versnellen. Jodium kan zeer waarschijnlijk thyrotoxicose doen ontstaan in een jodiumarme populatie, gewoon doordat het TSHR-Ab de productie van schildklierhormoon effectief kan stimuleren. Of er nog een andere precipiterende gebeurtenis is, is onduidelijk. Jodium en amiodaron kunnen schildkliercellen ook rechtstreeks beschadigen en schildklierantigenen afgeven aan het immuunsysteem .
15. Predisponerende en precipiterende factoren voor de schildklierontsteking van Hashimoto
Infectie, stress, geslachtssteroïden, zwangerschap, jodiuminname, en blootstelling aan straling zijn de gekende mogelijke precipiterende factoren voor de schildklierontsteking van Hashimoto. Foetale microchimerisme in de maternale schildklier is ook een mogelijkheid. Genetische gevoeligheid
Er bestaat genetische gevoeligheid voor de schildklierontsteking van Hashimoto, en er is de laatste jaren veel geleerd over de vatbaarheidsgenen voor deze aandoening in het bijzonder en voor auto-immuun schildklieraandoeningen in het algemeen . Bewijs voor genetische vatbaarheid voor thyreoïditis van Hashimoto omvat de volgende waarnemingen.
De ziekte clustert in families, soms alleen en soms in combinatie met de ziekte van Graves . Het herhalingsrisico bij broers en zussen is >20 . Het concordantiepercentage in monozygote tweelingen is 30 tot 60 procent, ondanks willekeurige combinaties van T-cel receptor en antilichaam V genen op het moment van recombinatie . Er is een associatie, zij het betrekkelijk zwak, met bepaalde HLA-allelen zoals DR3. Er is een verband met bepaalde allelen van het gen voor CTLA-4. Het thyroglobuline-gen is in verband gebracht met auto-immuunziekte van de schildklier en er is gesuggereerd dat het codeert voor Tg-vormen met verschillende immuunreactiviteit
17. Infectie
Er is geen infectie bekend die thyreoïditis van Hashimoto bij mensen veroorzaakt of zelfs maar in nauw verband daarmee staat, hoewel thyreoïditis bij proefdieren kan worden geïnduceerd door bepaalde virale infecties. Patiënten met subacute granulomateuze thyroiditis (vermoedelijk een virale infectie) en congenitale rubella kunnen schildklierantilichamen hebben gedurende enkele maanden na hun ziekte, en de infecties zouden expressie van MHC klasse II moleculen in de schildklier kunnen induceren. Van geen van beide aandoeningen is echter bekend dat ze vaak worden gevolgd door chronische schildklierontsteking, hoewel er aanwijzingen van schildklierauto-immuniteit kunnen blijven bestaan.
18. Stress
Stress van diverse aard is in verband gebracht met thyreoïditis van Hashimoto. De voorgestelde mechanismen omvatten inductie van immuunsuppressie door niet-antigeenspecifieke mechanismen, misschien te wijten aan de effecten van cortisol of corticotropine-releasing hormoon op immuuncellen, gevolgd door immuunhyperactiviteit die leidt tot auto-immune schildklierziekte .
19. Sex Steroids and Pregnancy
Meer vrouwen dan mannen hebben Hashimoto’s thyroiditis, wat een rol voor sex steroïden suggereert. Oudere vrouwen hebben echter meer kans op de schildklierontsteking van Hashimoto dan jongere vrouwen, wat suggereert dat de aan- of afwezigheid van oestrogenen niet de belangrijkste factor is.
Een andere mogelijke verklaring voor de vrouwelijke predominantie is scheve inactivering van het X-chromosoom, die werd gevonden bij 34 procent van de vrouwelijke tweelingen met auto-immuun schildklierziekte en slechts 11 procent van de controles. Het is mogelijk dat de zelfantigenen op het geïnactiveerde X-chromosoom niet voldoende tot expressie komen om tolerantie mogelijk te maken. Tijdens de zwangerschap is er een duidelijke toename van CD4+ CD25+ regulerende T-cellen die leiden tot verminderde functies van zowel T-cellen als B-cellen, en de opleving van deze immuunsuppressie zou bijdragen tot de ontwikkeling van postpartum thyroïditis. Zwangerschapsgeassocieerde immuunsuppressie wordt geassocieerd met een verschuiving naar Th2 T-cellen en een verschuiving in cytokineprofielen.
Een verscheidenheid van lokale factoren op het raakvlak tussen immuuncel en trofoblast zijn ook bekend als belangrijke modulatoren van de immuunfunctie tijdens de zwangerschap. De trofoblastcellen die zich in de placenta bevinden en onder maternaal immuun toezicht staan, dienen als fysieke barrières tussen moeder en foetus en er is aangetoond dat zij verscheidene immuunmodulerende moleculen tot expressie brengen, zoals HLA-G, FasL, en indoleamine 2,3-dioxygenase, alsook een verscheidenheid van cytokines afscheiden. HLA-G is een van de leden van de MHC klasse I familie en is bekend om zijn remmende werking op de natuurlijke killercelfunctie en de maturatie van dendritische cellen. Fas-ligand interageert met Fas-antigeen en induceert apoptotische celdood van foetale antigeen-reactieve maternale lymfocyten. Indoleamine 2,3-dioxygenase, dat tryptofaan in lymfocyten katalyseert, is van cruciaal belang gebleken voor het behoud van allogene zwangerschap in muizen. Naast deze lokale modulatoren beïnvloedt het door de placenta geproduceerde progesteron de cytokineprofielen van het gehele maternale immuunsysteem. Ongeveer 20 procent van de patiënten met postpartum thyroïditis ontwikkelt later de klassieke ziekte van Hashimoto
20. Jodium Inname
Mild jodiumtekort wordt geassocieerd met lagere prevalenties van de ziekte van Hashimoto en hypothyreoïdie, terwijl overmatige inname wordt geassocieerd met een hogere prevalentie . In China bijvoorbeeld werd auto-immuun thyreoïditis aangetroffen bij 0,3 procent van de mensen met een licht jodiumtekort en bij 1,3 procent van de mensen met een te hoge jodiuminname.
21. Stralingsblootstelling
Na het tragische kernongeval in Tsjernobyl ontwikkelden de blootgestelde kinderen een hoge frequentie van schildklier auto-antilichamen . Alles wijst erop dat de aanwezigheid van schildklierantilichamen het risico op het ontwikkelen van schildklierdisfunctie verhoogt. Of achtergrondstraling, waaraan wij allen worden blootgesteld, een rol speelt bij de gevoeligheid voor auto-immuun schildklierziekten, is onbekend. In een bevolkingsonderzoek onder 4299 personen, hadden 160 personen beroepsmatige blootstelling aan ioniserende straling. Bijna 60 procent van de personen werkte in een kerncentrale, terwijl de rest in de geneeskunde of in laboratoria werkte. Tien procent van de vrouwelijke proefpersonen met blootstelling aan straling voldeed aan de criteria voor auto-immuun schildklierziekte (anti-TPO-antilichamen groter dan 200 IE/mL en hypoechogeniciteit op echografie), vergeleken met 3,4 procent van de proefpersonen zonder blootstelling. Personen met meer dan vijf jaar blootstelling aan ioniserende straling liepen een bijzonder hoog risico.
22. Foetale microchimerisme
Er zijn foetale cellen geïdentificeerd in de schildklieren van de moeder bij patiënten met auto-immuun schildklierziekte. Dergelijke cellen kunnen graft versus host reacties met de schildklier initiëren en een belangrijke rol spelen in de ontwikkeling van Hashimoto’s thyroiditis. Tot op heden blijft dit echter hypothetisch.
23. Autoimmuun kenmerken
Alle vormen van schildklier autoimmuniteit zijn geassocieerd met een lymfocytair infiltraat in de schildklier. Deze lymfocyten zijn grotendeels verantwoordelijk voor het genereren van zowel T- als B-cel-gemedieerde autoreactiviteit. Andere plaatsen, zoals de afvoerende lymfeklieren van de schildklier en het beenmerg, kunnen bij AITD ook schildklierautoreactieve lymfocyten bevatten. De initiële autoimmuunrespons door CD4+ T-cellen lijkt de secretie van interferon-gamma te upreguleren, waardoor de expressie van MHC II-moleculen op thyrocyten toeneemt. Dit zet waarschijnlijk de expansie van autoreactieve T-cellen in gang en geeft aanleiding tot de karakteristieke ontstekingsreactie, en naarmate de ziekte voortschrijdt, zijn thyrocyten het doelwit van apoptose, wat resulteert in hypothyreoïdie. Een andere factor die bijdraagt tot de waargenomen hypothyroïdie bij patiënten met Hashimoto’s thyroiditis zouden de circulerende TSH remmende antilichamen kunnen zijn. De ziekte van Graves daarentegen vertegenwoordigt het andere einde van het spectrum, waarbij de patiënten aan hyperthyreoïdie lijden. De activering van schildklier-specifieke CD4+ T-cellen leidt tot de rekrutering van autoreactieve B-cellen en de opbouw van schildklier-stimulerende immuunrespons via antithyroïde antilichamen.
24. Autoantibodies
24.1. Schildklierperoxidase (TPO) antilichamen
Antilichamen tegen schildklierperoxidase (TPO) zijn het belangrijkste schildklierenzym dat zowel de jodinatie- als de koppelingsreactie voor de synthese van schildklierhormoon katalyseert. Het is membraangebonden en bevindt zich in het cytoplasma en in hoge concentratie op het apicale microvillaire oppervlak van thyrocyten. Het heeft een mol wt tussen 100 en 105 kDa en stond vroeger bekend als schildklier microsomaal antigeen. Er bestaan meerdere T- en B-cel epitopen in het molecuul, en de antilichaamrespons tegen TPO is beperkt op het niveau van de kiemlijn zware en lichte keten variabele (V) regio.
Anti-TPO autoantilichamen worden gevonden in meer dan 90% van de patiënten met auto-immuun hypothyreoïdie en de ziekte van Graves. Samen met thyroglobuline (TG) antilichamen zijn dit de overheersende antilichamen bij auto-immuun hypothyreoïdie (AH). Anti-TPO antilichamen zijn voornamelijk van de IgG klasse 1 en IgG4 subklassen in overmaat .
24.2. Thyroglobuline (TG) Antilichamen
Thyroglobine (TG) is een 660-kDa glycoproteïne bestaande uit twee identieke subeenheden van 330 kDa elk. Het wordt door de schildklierfollikelcellen uitgescheiden in het follikellumen en als colloïde substantie in de schildklierfollikels opgeslagen. Elke TG-molecule bevat ongeveer 100 tyrosineresiduen, waarvan een kwart gejodeerd is. Deze residuen vormen de koppeling voor triiodothyronine (T3) en thyroxine (T4). De sequentie van menselijk TG is vastgesteld. Wanneer TSH de schildkliercel stimuleert, wordt TG geëndocytoseerd en gehydrolyseerd in het lysosoom, waarbij T3 en T4 vrijkomen. De exacte locatie van T- en B-cel epitopen binnen TG is onzeker.
Thyroglobuline auto-antilichamen worden gevonden in minder dan 60% van de patiënten met lymfocytaire thyroiditis en 30% van de patiënten met de ziekte van Graves. Ze zijn polyklonaal en hoofdzakelijk van IgG-klasse met alle vier subklassen vertegenwoordigd. TSH reguleert de celoppervlakte-expressie van TPO en TG door de transcriptie van deze twee eiwitten te veranderen, mogelijk op het niveau van de genpromotor. Deze effecten worden nagebootst door auto-antilichamen (zowel blokkerende als stimulerende) in sera van patiënten met de ziekte van Graves. Thyroid Stimulating Hormone Receptor (TSH-R) Antilichamen
Thyroid stimulating hormone receptor (TSH-R) is het belangrijkste auto-antigeen bij de ziekte van Graves en atrofische thyroïditis. Het bevindt zich op het basale oppervlak van schildklierfollikelcellen. Bij de ziekte van Graves binden schildklierstimulerende antilichamen (TSAbs) zich aan de receptor en stimuleren ze de schildkliercel om overmatige hoeveelheden schildklierhormonen te produceren, wat tot hyperthyreoïdie leidt. Bij patiënten met atrofische thyroïditis bindt het belangrijkste antilichaam het TSH aan zijn receptor, waardoor stimulatie van de schildkliercel wordt verhinderd. Dit resulteert in verminderde schildklierhormoonproductie, atrofie van de schildklier, en de klinische toestand van hypothyreoïdie .
24.4. Mechanisme van schildkliercelbeschadiging
Verschillende antilichaam- en celgemedieerde mechanismen dragen bij tot schildklierbeschadiging bij auto-immuun schildklierziekte. In het algemeen blijken bij de schildklierontsteking van Hashimoto de expressies van de doodreceptor CD95 en de doodreceptorliganden CD95L in het schildklierweefsel veel hoger te zijn in vergelijking met hun normale tegenhangers. Ook de expressie van positieve apoptose-effectoren en caspasen 3 en 8, alsmede Bax en Bak, blijkt relatief hoog te zijn in schildklierontstekingsmonsters in vergelijking met controles. Dit expressiepatroon ondersteunt versterkte apoptose als het mechanisme dat aan de basis ligt van het verlies van thyrocyten bij Hashimoto’s thyroiditis. Bij de ziekte van Graves is er een sterk verhoogde expressie van negatieve modulatoren van apoptose (cFLIP, Bcl-2, en Bcl-XL). Dit ondersteunt de rol van een apoptose remmend mechanisme. Hoewel er in beide gevallen een significante expressie is van Fas/CD95 en zijn ligand, ondergaan alleen bij thyreoïditis van Hashimoto de thyrocyten apoptose. De rol van cytokinen in de ontwikkeling van auto-immuunziekten is ook verklaard. In het geval van de thyroïditis van Hashimoto, een TH1-ziekte, blijkt het cytokine interferon-gamma een cruciale rol te spelen in de pathologie van de ziekte door de expressie van caspasen te verhogen en daardoor cellen gevoelig te maken voor FAS-gemedieerde apoptose. Bij de TH2-gemedieerde ziekte van Graves daarentegen reguleren de cytokinen IL4 en IL-10 de expressie van twee anti-apoptotische proteïnen Bcl-XL en cFLIP, die weerstand bieden tegen Fas-gemedieerde apoptose. Dit bewijst de noodzakelijke modulerende rol die de TH1 en TH2 cytokinen spelen in de ontwikkeling van auto-immuunziekten.
24.5. B cel responsen
Thyroglobine (TG) en TPO antilichamen komen in zeer hoge concentratie voor bij patiënten met Hashimoto’s thyroiditis en primair myxoedeem. Deze antilichamen komen minder vaak maar nog steeds frequent voor bij de ziekte van Graves, terwijl TPO- in plaats van TG-antilichamen veel vaker voorkomen bij postpartum thyreoïditis. Beide antilichamen vertonen een gedeeltelijke beperking tot de IgG4-subklasse. TG-antilichamen mediëren gewoonlijk antilichaam-gemedieerde cytotoxiciteit (ADCC), terwijl TPO-antilichamen terminale complementcomplexen in de schildklier vormen. Celgemedieerde schade kan noodzakelijk zijn voor TPO-antilichamen om toegang te krijgen tot hun antigeen en pathogeen te worden. T-Cel Responses
Zowel CD4+ als CD8+ T-cellen komen voor in het schildklier lymfocytair infiltraat met een overwicht aan CD4+ cellen. Er is een toename van geactiveerde T-cel die markers zoals HLA-DR tot expressie brengen. Cytokines zoals IL-2, interferon-gamma, tumor necrose factor, IL-4, IL-6, IL-2, IL-10, IL-12, IL-13, en IL-15 worden door de lymfocyten geproduceerd met enige variatie tussen patiënten. Schildkliercellen brengen MHC klasse II tot expressie en gedragen zich als antigeen presenterende cellen (APC). De expressie van ICAM-1, LFA-3, en MHC klasse I door schildkliercellen wordt versterkt door IL 1, tumornecrotische factor, en interferon-gamma . Deze respons verhoogt het vermogen van cytotoxische T-cellen om lysis te mediëren.
Humorale immuniteit verergert cel-gemedieerde schade zowel door directe complement fixatie (TPO antilichamen) als door ADCC . Een complementaanval, geïnitieerd via de klassieke of alternatieve weg, belemmert de metabolische functie van schildkliercellen en zet ze aan tot de afscheiding van IL-1, IL-6, reactieve zuurstofmetabolieten en prostaglandines. Al deze stoffen versterken het auto-immuunproces. Diagnose van auto-immuun schildklierziekte
Diagnose van AITD is gebaseerd op klinische kenmerken en ondersteund laboratoriumonderzoek. De patiënt kan euthyroïd, hypothyroïd of hyperthyroïd zijn, afhankelijk van het type ziekte en het stadium van de ziekte. AITD wordt opgespoord door het meten van circulerende antilichamen tegen TPO en TG. Een negatieve test voor beide antilichamen sluit AITD uit, aangezien 98% van de patiënten positief is voor een van beide antilichamen. TPO Ab is specifieker en gevoeliger dan TG Ab bij de diagnose van auto-immuun hypothyreoïdie. Verhoogd TSH met TPO-antilichamen is de gouden standaard voor de diagnose van chronische thyreoïditis van Hashimoto. TSH Abs dat het TSH-R bij de ziekte van Grave stimuleert, wordt gemeten om neonatale thyrotoxicose te voorspellen. Ze kunnen worden gemeten met schildklierreceptor-tests of bioassays.
24.8. Auto-immuun schildklierziekte en neoplasmen
Thyroïditis en schildklierantilichamen worden aangetroffen bij een kwart tot een derde van de patiënten met schildklierkanker . Reeds bestaande thyreoïditis van Hashimoto is de belangrijkste risicofactor voor de ontwikkeling van non-Hodgkin-lymfoom van de schildklier . Studies hebben ook aangetoond dat er een verhoogde frequentie is van auto-immune thyroïditis bij vrouwen met borstkanker .
24.9. Auto-immuun schildklierafwijking en nieraandoening
Endocriene afwijkingen zijn gemeld bij patiënten met nierziekten . Schildklier disfunctie veroorzaakt opmerkelijke veranderingen in glomerulaire en tubulaire functies, en in elektrolyt en water homeostase . Vanuit het oogpunt van de klinische praktijk moet worden vermeld dat zowel hypothyreoïdie als hyperthyreoïdie gepaard gaan met opmerkelijke veranderingen in het metabolisme van water en elektrolyten, evenals in de cardiovasculaire functie . Conclusie
Autoimmuun schildklierziekte ontstaat als gevolg van een complexe interactie tussen genetische en omgevingsfactoren. De ziekte ontstaat doordat autoreactieve lymfocyten aan de tolerantie ontsnappen. Zowel cel-gemedieerde als humorale reacties dragen bij tot weefselschade bij auto-immuun schildklierziekte. De diagnose van AITD is gebaseerd op klinische kenmerken en ondersteund laboratoriumonderzoek. AITD is geassocieerd met neoplasma en nieraandoeningen.
Acknowledgments
De auteurs willen graag alle medewerkers van de afdeling Pathologie, Moi Teaching, and Referral Hospital bedanken voor hun hulp tijdens het schrijven van dit overzicht.