Cancer Prevention & Current Research

Opgemerkt moet worden dat klinische verschijnselen van het syndroom van Cushing niet altijd duidelijk zijn bij het ectopische ACTH syndroom, waarbij bij sommige patiënten alleen metabole afwijkingen aanwezig zijn. Ectopisch ACTH kan daarom het syndroom van Conn (primair hyperaldosteronisme) nabootsen, behalve dat de plasma aldosteron- en renineconcentraties laag zijn. Dit weerspiegelt het snelle begin van ernstig hypercortisolisme tot een niveau waarbij er een aanzienlijke kruisreactiviteit is op de mineralocorticoïdreceptor (aldosteron) in de nier.

Patiënten met ectopisch ACTH-syndroom hebben een hoge incidentie van infectie, diabetes en hypertensie als gevolg van steroïdoverschot. De dood is steevast te wijten aan tumorgroei, maar infectie (neutropenisch en niet-neutropenisch) is vaak als doodsoorzaak genoteerd. Studies suggereren dat ectopische ACTH-productie een ongunstige prognostische factor is, hoewel de reden hiervoor onduidelijk is. Mogelijkheden zijn een verhoogd risico op infectie en diabetische complicaties en misschien dat ACTH-overmaat duidt op een agressievere kanker.

Behandelingsstrategieën omvatten behandeling van de onderliggende kanker, behandeling van de endocriene afwijking en behandeling van complicaties (infectie, diabetes en hypertensie). In een case-serie van 14 patiënten met kleincellige longkanker en ectopisch ACTH-syndroom (vijf met ziekte in een beperkt stadium, negen met ziekte in een uitgebreid stadium), werden objectieve tumorresponsen op chemotherapie gezien bij drie patiënten (complete respons bij twee, partiële respons bij één). De mediane overleving was 10 en 5 maanden bij respectievelijk patiënten met een beperkt en een uitgebreid stadium, terwijl de mediane overleving voor de gehele groep van 14 patiënten 5½ maand was. In een andere studie van 10 patiënten met kleincellige longkanker en waarbij de hormoonrespons op chemotherapie kon worden vastgesteld, werd een volledige, gedeeltelijke en geen hormoonrespons gezien bij twee, vijf en drie patiënten. De mediane overleving bedroeg slechts 3,57 maanden, wat de slechte vooruitzichten van deze aandoening illustreert. Hoewel is aangetoond dat chemotherapie de mediane overleving verbetert bij patiënten met uitgezaaide kleincellige kanker, is er geen bewijs dat dit de overleving verbetert bij patiënten met kleincellige kanker en ectopische ACTH produktie.

Er zijn casusverslagen die deze slechte prognose onderschrijven. Eén geval betreft een 69-jarige patiënt met ACTH-secretie neuroendocrien carcinoom van het Ampulla van Vater en levermetastasen, waarbij de patiënt na vier maanden overleed ondanks toediening van irinotecan cisplatine gecombineerde chemotherapie. Een andere was van een 48-jarige patiënt met sigmoïd colon neuroendocrien carcinoom en levermetastasen, waarbij de patiënt overleed aan neutropene sepsis na twee cycli palliatieve chemotherapie . Het feit dat de overleving bij deze patiënten zo slecht is, doet de vraag rijzen of chemotherapie überhaupt een significante invloed heeft op de overleving. Er zijn echter enkele gevallen bekend van patiënten bij wie het beter gaat. Eén geval is dat van een 55-jarige vrouw die 20 jaar eerder een totale thyreoïdectomie had ondergaan en daarna ectopisch ACTH ontwikkelde als gevolg van een recidief met metastatische ziekte in de longen, de botten en de mediastinale en halsknopen. Behandeling met de kinaseremmer vandetanib resulteerde in een radiologische, biochemische en klinische verbetering binnen twee maanden na de behandeling. Een andere casus betreft een 27-jarige vrouw met ACTH-secretie van slecht gedifferentieerd pancreas neuroendocrien carcinoom met eierstok- en bekkenmetastasen, die werd behandeld met uitgebreide chirurgie (partiële pancreatectomie, splenectomie, bilaterale oophorectomie en excisie van peritoneale knobbels) gevolgd door chemotherapie. Een daaropvolgend bekken nodaal recidief vond plaats 19 maanden na de operatie en dit reageerde niet op tweedelijns chemotherapie.

Andere behandelingen om de symptomen als gevolg van ectopische ACTH productie te verbeteren omvatten medicijnen om de endogene steroïde productie door de bijnieren te verminderen, zoals metyrapone , ketoconazol , aminoglutethimide en somatosatine analogen . Bijnierablatie (door mitotaan, embolisatie of bijnieramputatie) is een andere behandelingsmogelijkheid om de endogene steroïdproductie te verlagen. Controle van diabetes en bloeddruk is belangrijk en vereist zorgvuldige controle.

Metyrapone remt de bijniersynthese van steroïden door remming van het enzym steroïd 11β-hydroxylase en vervolgens vermindert dit de omzetting van 11-deoxycortisol in het krachtiger glucocorticoïd cortisol. Het is aangetoond dat het klinische, hormonale en biochemische verbetering geeft bij patiënten met ectopisch ACTH-syndroom. In een case-serie resulteerde metyrapone in een mediane dosis van 4000 mg/dag (range 1000 – 6000 mg/dag) in een verlaging van de cortisolspiegel bij 13 van 18 (70%) patiënten met ectopisch ACTH-syndroom. Cortisolspiegels daalden van een mediaan niveau van 1023 nmol/l (range 823 – 6354 nmol/l) tot < 400 nmol/l. De medicatie werd goed verdragen met als meest voorkomende bijwerkingen voorbijgaande hypoadrenalisme en hirsuitisme.

Somatostatine-analogen hebben ook belofte getoond in het bereiken van hormonale verbeteringen bij carcinoïde tumoren. In één studie werden twee patiënten met ACTH-syndroom als gevolg van longcarcinoïde tumoren behandeld met het langwerkende somatostatine-analoog SMS 201-995 (Sandostatin) . Bij één patiënt was er een vermindering van 50% van het serum ACTH, bereikt binnen 4 uur na één dosis van 50 mcg. Bij de andere patiënt werd een klinische en biochemische remissie gedurende 10 weken gehandhaafd op driemaal daags 100 mcg.

In een andere studie werd aangetoond dat ketoconazol klinische, hormonale en biochemische reacties teweegbrengt. Vijftien patiënten met ectopisch ACTH-syndroom werden beoordeeld op respons op ketoconazol gegeven in een dagelijkse dosis variërend van 400 tot 1200 mg. Na het starten van ketoconazol verbeterde de hypokaliëmie bij 13 van de 14 beoordeelbare patiënten, hoewel slechts vijf in staat waren om kaliumsuppletie en kaliumconserverende medicatie te staken. De metabole alkalose reageerde volledig bij 8 van 11 beoordeelbare patiënten. Zeven van de 10 beoordeelbare patiënten met nieuwe of verergerde diabetes hadden een verbeterde glycemische controle, en bij één van de patiënten konden insuline of orale hypoglykemische geneesmiddelen worden gestaakt. Bij alle acht beoordeelbare patiënten met nieuwe of verergerde hypertensie was de bloeddrukbeheersing verbeterd, hoewel bij slechts één patiënt de antihypertensiva konden worden gestaakt. De hormonale respons werd beoordeeld aan de hand van de vrije cortisolspiegel in de urine bij 12 patiënten, waarbij een volledige respons (normalisering van de vrije cortisolspiegel in de urine) werd gezien bij vijf patiënten en een gedeeltelijke respons bij drie patiënten. Er zij op gewezen dat de patiënten gelijktijdig chemotherapie kregen, waardoor het moeilijk is vast te stellen of chemotherapie dan wel ketoconazol de respons had bewerkstelligd. Van belang is dat bij degenen die een hormoonrespons op ketoconazol hebben, er een inadequate steroïdenrespons op stress (bv. infectie) is. Dit heeft geleid tot de aanbeveling dat onderhouds-corticosteroïden moeten worden gegeven aan degenen bij wie de hormonen zijn genormaliseerd en dat vroegtijdige vervanging van steroïden moet worden gegeven bij stress in tijden van stress bij degenen bij wie de hormoonrespons gedeeltelijk is. Dit zou ook de praktijk moeten zijn bij degenen die worden behandeld met andere geneesmiddelen die worden gebruikt om de endogene productie van steroïden te verminderen, zoals metyrapone en aminoglutethimide.

Samenvattend zou de behandeling van ectopisch ACTH syndroom ten gevolge van maligniteit op basis van de huidige gegevens zijn: dringende verwijzing naar oncologie voor beoordeling en voor overweging van het starten van actieve oncologische behandeling; overweging van therapieën om de endogene steroïd productie te verminderen; geef steroïd vervanging in volledige hormoon responders en op momenten van fysiologische stress in gedeeltelijke hormoon responders; vroegtijdige behandeling van vermoede infectie; actief beheer van glucose intolerantie en hypertensie. Dit is een multidisciplinair probleem waarbij de specialismen endocrinologie, oncologie, klinische biochemie, histopathologie, radiologie en palliatieve zorg betrokken moeten worden. Hoewel gerandomiseerde gecontroleerde trials idealiter de betrokken interventies zouden moeten beoordelen, is het onwaarschijnlijk dat zij haalbaar zijn, gezien de zeldzaamheid van de aandoening en het feit dat de gegevens tot op heden gebaseerd zijn op case series. In plaats daarvan zal toekomstig bewijs waarschijnlijk worden verkregen door een nationaal kader van aanbevelingen voor de praktijk vast te stellen en de resultaten dienovereenkomstig te controleren.