Congenital myasthenic syndromes

Congenital myasthenic syndromes

Historie

Het eerste geval van een patiënt met CMS werd gemeld in 1977 door Engel et al. . De eerste mutatie geassocieerd met CMS werd gerapporteerd in het CHRNE gen door Gomez et al. in 1995 . Het eerste moleculair genetisch defect dat resulteert in een presynaptisch congenitaal myasthenisch syndroom werd gerapporteerd door Ohno in 2001. Detectiedata van mutaties in één van de 32 CMS genen gerapporteerd in de literatuur worden opgesomd in Tabel 1.

Classificatie

CMS kan volgens verschillende criteria worden geclassificeerd. Op basis van de wijze van overerving kan CMS worden geclassificeerd als autosomaal dominant (AD), autosomaal recessief (AR), de novo, of als hetzij AD of AR . CMS kan ook worden ingedeeld volgens het gemuteerde eiwit (tabel 2). Volgens dit indelingscriterium kunnen momenteel 32 verschillende types van CMS onderscheiden worden (Tabel 2). Een derde schema maakt een onderscheid tussen CMS ten gevolge van een presynaptische, synaptische of post-synaptische pathologie. Een vierde categorie verwijst naar CMS ten gevolge van glycosylatie defecten. Bovendien kunnen CMS geclassificeerd worden volgens de functie van het gemuteerde eiwit (b.v. enzym, structureel eiwit, poreiwit). Een andere mogelijkheid om CMS in te delen is het type van mutatie zoals puntmutaties (missense of truncating (frameshift, splice site, nonsense)), deleties, duplicaties, indels, of inserties. Naargelang het verloop op lange termijn kan CMS geclassificeerd worden als progressief, fluctuerend of regressief.

Frequentie

Met betrekking tot de frequentie van CMS zijn er slechts beperkte gegevens beschikbaar aangezien de meeste van de huidige kennis verkregen is door rapporten van geïsoleerde gevallen. Volgens een recent overzicht wordt de prevalentie van CMS geschat op 1/10 van die van myasthenia gravis, die 25-125/1000000 bedraagt. In een recente studie over de frequentie van auto-immuun myasthenia en genetische myasthenia bij patiënten jonger dan 18 jaar, werd de prevalentie van CMS in Groot-Brittannië berekend op 9,2/1000000 maar varieert aanzienlijk tussen de regio’s tussen 2,8 en 14,8/1000000 . In de Braziliaanse staat Parana werd de prevalentie van CMS geschat op 0,18/100000 . Waarschijnlijk zijn deze prevalentiecijfers onderschattingen omdat CMS onopgemerkt kan blijven als het verward wordt met een van de vele differentiële diagnoses of als het zich slechts met milde symptomen manifesteert. In verschillende regio’s wereldwijd zijn lokale toenames van bepaalde mutaties vastgesteld. In de Roma populatie van Zuid-Oost Europa is een verhoogde frequentie van de c.1327delG variant in het CHRNE gen gerapporteerd. Evenzo is een verhoogde prevalentie van de variant c.1353duplG in het CHRNE-gen gerapporteerd in Algerije en Tunesië. In Spanje en Portugal komt de CHRNE-variant c.130dupC veel voor. CHRNE-gerelateerde CMS wordt algemeen beschouwd als de meest voorkomende van de CMS. In West- of Centraal-Europa komen de RAPSN-variant c.264C > A en de DOK7-variant c.1124_1172dupTGCC veel voor. Wat de frequentie van de 32 CMS subtypes betreft, zijn mutaties in het CHRNE gen de meest frequente, goed voor 30-50% van de CMS gevallen, een cijfer dat sterk varieert tussen de verschillende etnieën. Mutaties in het CHRNE-gen resulteren in een tekort aan acetylcholine-receptoren of een abnormale kanaalkinetiek. Het tweede meest frequente defect is dat in het RAPSN-gen, dat 15-20% van de CMS-gevallen vertegenwoordigt. De derde en vierde meest frequente CMS subtypes zijn COLQ en DOK7 varianten goed voor 10-15% van de CMS gevallen. Mutaties in het CHAT gen zijn goed voor 4-5% van de CMS gevallen. Mutaties in GFPT1 worden in 2% van de CMS gevallen gevonden. Deze cijfers kunnen echter variëren tussen de onderzochte landen en regio’s. In een studie van 34 CMS families uit Israël waren de genen die het vaakst gemuteerd waren RAPSN (n = 13), COLQ (n = 11), en CHRNE (n = 7) . Alle andere gemuteerde eiwitten kunnen met minder dan 1% van de CMS gevallen bijdragen tot de algemene groep van CMS. Ongeveer 75% van de CMS gevallen zijn te wijten aan mutaties in genen die coderen voor verschillende subeenheden van de acetylcholine receptor (CHRNA1, CHRNB1, CHRND, CHRNE) of eiwitten die belangrijk zijn voor het behoud van de structuur of functie van de NMJ, zoals MUSK, RAPSN of DOK7 . De meest voorkomende causatieve genen zijn CHAT, COLQ, RAPSN, CHRNE, DOK7, en GFPT1.

gemuteerde eiwitten

Tegenwoordig zijn 32 eiwitten gelokaliseerd op het presynaptische, synaptische of postsynaptische deel van de motor endplate/neuromusculaire junctie (NMJ) of eiwitten die abnormale glycosylering ondergaan, betrokken bij de verschillende types van CMS. Acht eiwitten zijn geassocieerd met presynaptisch CMS, vier met synaptisch CMS, vijftien met post-synaptisch CMS, en vijf met glycosylatie defecten. Eiwitten betrokken bij CMS hebben verschillende functies, zoals ionenkanalen (AchR, SNC4A), structurele eiwitten (LAMA5, COL13A1, RAPSN, PLEC, COLQ), signalisatiemoleculen (AGRN, LRP4, MUSK, DOK7), katalytische enzymen (CHAT, GFPT1, DPAGT1, ALG14, ALG2, GMBBP, PREPL, SLC25A1), sensoreiwitten (SYT2), of transporteiwitten (SLC18A3) .

Presynaptisch CMS

De meerderheid van CMS wordt veroorzaakt door defecten in post-synaptische eiwitten, maar sommige van de CMSs worden ook veroorzaakt door defecten van de presynaptische eiwitten . Deze omvatten de eiwitten SLC5A7, CHAT, SLC18A3, SNAP25, VAMP1, SYB1, SYT2, en MUNC13-1 . Presynaptische defecten kunnen verder worden gecategoriseerd als stoornissen die van invloed zijn op het axonale transport, stoornissen die van invloed zijn op de synthese en recycling van acetylcholine, en stoornissen die van invloed zijn op de exocytose van synaptische blaasjes.

Stoornissen die het axonaal transport beïnvloeden

SLC5A7

Onlangs zijn mutaties in de presynaptische, Na-afhankelijke, hoog-affiniteit choline transporter-1 (CHT), gecodeerd door het SLC5A7 gen, geïdentificeerd als een zeldzame oorzaak van CMS. Mutaties in dit gen veroorzaken ook allelische AD vormen van distale motorische neuropathie. Patiënten met SLC5A7-gerelateerd CMS vertonen ernstige spierzwakte, gaande van dodelijke antenatale arthrogryposis en ernstige hypotonie tot een neonatale vorm van CMS met episodische apneu’s. De prognose van apneu’s is gunstiger als patiënten reageren op AchEI . In een andere familie presenteerden patiënten zich met een ernstige neuro-ontwikkelingsachterstand met cerebrale atrofie . Laagfrequente repetitieve zenuwstimulatie (LF-RNS) vertoont meestal een afname, maar soms pas na voorafgaande hoogfrequente RNS (HF-RNS) gedurende 10s met 20 Hz . Alle gerapporteerde patiënten reageerden gunstig op AchEI en één patiënt ook op salbutamol .

Stoornissen die de synthese en recycling van acetylcholine beïnvloeden

Chat

Het CHAT gen codeert voor het choline acetyltransferase, dat de resynthese van acetylcholine bevordert . Klinisch presenteren patiënten zich met ptosis, spierzwakte van de ledematen, gemakkelijke vermoeidheid, en terugkerende episodes van mogelijk fatale apneu. De apneu-episoden beginnen abrupt, maar kunnen worden uitgelokt door fysieke of emotionele stress of acute ziekte. Hersenhypoxie/ischemie tijdens apneu-episoden kan secundair resulteren in een algemene ontwikkelingsachterstand met vertraagde myelinisatie en tekenen van hypoxisch-ischemisch letsel op cerebrale beeldvorming. Apneu kan al bij de geboorte aanwezig zijn of zelden tijdens de kindertijd of vroege volwassenheid beginnen. Infecties of stress kunnen leiden tot een levensbedreigende storing van de neuromusculaire transmissie . Spier-MRI is gewoonlijk normaal . Ultrastructurele onderzoeken van de NMJ kunnen niet-informatief zijn . In-vitro micro-elektrode studies uitgevoerd in gebiopsieerde spieren kunnen een matige vermindering van quantal release aantonen . AchEI kan gunstig zijn voor milde symptomen, maar kan het optreden van apneu-episoden niet voorkomen . Bij sommige patiënten kan permanente beademing nodig zijn. Ondanks de toepassing van AchEI kan blijvende proximale spierzwakte ontstaan, die tot rolstoelafhankelijkheid kan leiden.

SLC18A3

Het SLC18A3-gen codeert voor de vesiculaire acetylcholine-transporter VAchT . VAchT laadt nieuw gesynthetiseerde acetylcholine vanuit het neuronale cytoplasma in synaptische vesikels . SLC18A3 gerelateerde CMS zijn gerapporteerd in slechts drie families . Index gevallen uit de eerste twee families presenteerden zich met ptosis, oftalmoparese, vermoeidheid, zwakte, en apneische crisissen. Interessant is dat de spiermanifestaties bij deze patiënten verslechterden in koud water (paramyotonie) . Een van de patiënten had ook leermoeilijkheden en linker ventrikel systolische disfunctie . De twee patiënten uit familie 3 presenteerden zich met ademhalingsmoeilijkheden sinds de geboorte, waarvoor mechanische beademing nodig was. De indexpatiënten van familie 1 en 3 vertoonden een duidelijke afname op de LF-RNS gevolgd door een lange periode van post-activatie uitputting. Bij één patiënt kon de afnemende respons alleen worden ontmaskerd na isometrische contractie, een goed herkend kenmerk van presynaptische ziekte . AchEI waren slechts matig effectief.

Stoornissen die de exocytose van synaptische blaasjes beïnvloeden

SNAP25

SNAP25 codeert een “oplosbaar N-ethyl-maleimide gevoelig fusie (NSF) hechting” (SNARE) eiwit dat essentieel is voor de exocytose van synaptische blaasjes van zenuwuiteinden en van dense-core blaasjes van endocriene cellen . Ca++ – geactiveerde exocytose wordt geïnitieerd wanneer synaptobrevin, gehecht aan synaptische vesikels (v-SNARE), samenkomt met SNAP25B en syntaxine, verankerd in het presynaptische membraan (t-SNAREs) in een α-helicale spiraal, bijeengehouden door hydrofobe interacties . Mutaties in het SNAP25 gen resulteren in remming van synaptische vesicle exocytosis . SNAP25-gerelateerd CMS is slechts gerapporteerd bij één enkele vrouw die zich presenteerde met myasthenie, congenitale contracturen, corticale hyperexciteerbaarheid, cerebellaire ataxie, en ernstige verstandelijke handicap. Bij deze patiënte was de neuromusculaire transmissie gecompromitteerd als gevolg van een verminderde quantal-afgifte.

VAMP1

Het VAMP1-gen codeert voor een presynaptisch eiwit, dat cruciaal is voor de fusie van blaasjes aan het presynaptische membraan. Tot nu toe werd VAMP1-gerelateerd CMS gerapporteerd in een Koeweitse en een Israëlische familie. De twee patiënten uit de Koeweitse familie presenteerden zich kort na de geboorte met hypotonie, spierzwakte, voedingsmoeilijkheden die maagvoeding vereisten, vertraagde motorische ontwikkeling, en oftalmoparese. Eén patiënt had contracturen in de gewrichten. De twee patiënten uit het Israëlische gezin presenteerden zich met ernstige congenitale hypotonie en spierzwakte, moeilijkheden met voeden waarvoor percutane entero-gastrostomie (PEG) implantatie nodig was, en ernstig vertraagde ontwikkelingsmijlpalen . Een van hen had bovendien gewrichtslaxiteit en kyphoscoliose, de andere had kniekrampen en ademhalingsinsufficiëntie. Beide patiënten waren niet in staat om antizwaartekracht houdingen of bewegingen te genereren. Elektrofysiologisch onderzoek toonde ernstig lage samengestelde spier actiepotentialen (CMAPs) en presynaptische stoornissen . Beide Israëlische patiënten hadden baat bij pyridostigmine.

SYB1

SYB1 codeert voor het SNARE-eiwit synaptobrevin, dat essentieel is voor synaptische vesicle exocytosis . Mutaties in SYB1 werden gerapporteerd in één enkele patiënte met CMS. De vrouw werd geboren met duidelijke hypotonie en voedingsmoeilijkheden. Op de leeftijd van 2 jaar, ernstige spierzwakte, verspillen, en milde oftalmoparese ontwikkeld . LF-RNS werd gevolgd door een afnemende respons, en 20 Hz stimulatie gedurende 5 s verhoogde de CMAP-amplitude tot het 9-voudige. Pyridostigmine had een matig gunstig effect . In de loop der jaren verbeterde de spierzwakte enigszins, zodat zij zonder hulp kon zitten, maar onduidelijke spraak en onvermogen om te slikken bleven bestaan. Ze stierf aan ademhalingsmoeilijkheden, versneld door een infectie op de leeftijd van 14 jaar.

SYT2

SYT2 codeert voor het presynaptisch eiwit synaptotagmin dat interageert met SNAP25 en betrokken is bij de calcium-geactiveerde acetylcholine-afgifte. SYT2-gerelateerd CMS werd gerapporteerd in twee families. Klinisch vertoonden de patiënten een duidelijke spierzwakte van de onderste ledematen en areflexie. Motorische neuropathie is een ander fenotypisch kenmerk. Verschillende familieleden presenteerden zich met voetmisvormingen (pes cavus (holle voeten), hammertoes, pes planus, klauwen), hyperlaxiteit, heupdysplasie, hypotonie, diffuse zwakte en verslapping van de ledematen, en milde ptosis. LF-RNS riep een afnemende respons op bij verschillende familieleden. Maximale vrijwillige contractie gedurende 10s (facilitatie) resulteerde in een duidelijke toename van de CMAP . 3,4-DAP was effectiever dan pyridostigmine .

MUNC13-1

MUNC13-1 fungeert als een meester regulator van neurotransmitter afgifte, het bemiddelen van docking-priming van synaptische vesicles en verschillende presynaptische plasticiteit processen . MUNC13-1 slaat een brug tussen de vesikels en de plasmamembranen vanaf de periferie van het membraan-membraan grensvlak. In de inactieve toestand houdt MUNC13-1 syntaxine, een ander SNARE eiwit, in een gevouwen toestand . Wanneer Ca2+ het zenuwuiteinde binnenkomt, ontgrendelt MUNC13-1 syntaxine door MUNC18 te verplaatsen, waardoor syntaxine kan interageren met synaptobrevin en SNAP25B om exocytose van de blaasjes te bewerkstelligen. Mutaties in MUNC13-1 zijn slechts bij één patiënt gemeld. Bij een 2-jarig meisje met gegeneraliseerde hypotonie, voedingsmoeilijkheden, respiratoire insufficiëntie, microcefalie, callosale atrofie, gelaatsdysmorfie, variabele ptosis, quadruparese, scoliose, flexiecontracturen, en paroxysmale EEG activiteit, onthulde whole exome sequencing (WES) de homozygote mutatie c.304C > T in het MUNC13-1 gen. De CMAP was laag in rust, en LF-RNS toonde een daling van 20-40% en HF-RNS een stijging tussen 0,8 en 4 mV . Pyridostigmine en 3,4-DAP waren slechts gedeeltelijk effectief.

Synaptisch CMS

Vier van de 32 subtypes van CMS zijn te wijten aan mutaties in genen die coderen voor synaptische proteïnen. Deze omvatten COLQ, LAMB2, LAMA5, en COL13A1.

COLQ

COLQ codeert voor een multi-domein functioneel eiwit van het NMJ, dat cruciaal is voor het verankeren van AChE aan de basale lamina en de accumulatie van AChE aan het NMJ. COLQ-gerelateerde CMS kunnen niet alleen te wijten zijn aan puntmutaties, deleties of duplicaties, maar ook aan kopienummervariantmutaties (deletie of duplicatie van het volledige gen) . Mutaties in COLQ veroorzaken AchE-deficiëntie. Klinisch vertoont COLQ-gerelateerd CMS een breed spectrum van kenmerken en ernst, van milde spiermanifestaties, zoals loopstoornissen met zelfstandig lopen en milde respiratoire insufficiëntie, tot rolstoelgebondenheid of vroegtijdig overlijden. Meestal zijn de klinische verschijnselen echter ernstig. Vooral de axiale spieren kunnen ernstig aangetast zijn, terwijl de oogspieren meestal gespaard blijven. Verscheidene patiënten met een limb-girdle musculaire dystrofie (LGMD)-achtig fenotype zijn gerapporteerd. Sommige patiënten kunnen op korte of lange termijn recidieven ervaren, die worden uitgelokt door AchEI, infecties, puberteit, of zwangerschap . Soms omvat het fenotype ptosis, oftalmoparese, of diplegie van het gezicht. De pupilreactie kan vertraagd zijn. Sommige patiënten kunnen bij de geboorte of later in het beloop ademhalingsstoornissen vertonen. Sommige patiënten kunnen ernstige scoliose hebben. Bij twee patiënten is een geïsoleerde stembandverlamming gemeld als eerste manifestatie, die niet reageerde op pyridostigmine, in lichte mate op 3,4-DAP, maar gunstig op efedrine. In zeldzame gevallen is microcefalie gemeld. Interessant is dat heterozygote dragers zich kunnen presenteren met congenitale ptosis . Enkelvoudige zenuwstimuli kunnen dubbele reacties oproepen. Spier MRI kan normaal zijn. Spierbiopsie kan milde variatie in vezelgrootte en een duidelijke overheersing van type-I-spiervezels laten zien. Sommige patiënten kunnen dystrofische kenmerken en dystrofinedeficiëntie vertonen. Biochemisch onderzoek kan complex-I-deficiëntie aantonen. Pyridostigmine is ondoeltreffend of zelfs schadelijk. Verscheidene patiënten hebben echter gunstig gereageerd op efedrine en sommige op salbutamol.

LAMB2

Het LAMB2-gen codeert voor het laminine-bèta-2-eiwit, dat een belangrijke rol speelt in de ontwikkeling van de NMJ. Het gen komt ubiquitair tot expressie maar manifesteert zich voornamelijk in de NMJ. LAMB2-gerelateerd CMS is tot nu toe slechts bij één 22-jarige vrouw gerapporteerd. De patiënte presenteerde zich klinisch met episodes van ademnood, vertraagde motorische mijlpalen, en persisterende vernauwde pupillen en nefrotisch syndroom (Pierson syndroom), waardoor niertransplantatie nodig was. Later in het beloop ontwikkelde de patiënt ptosis, oftalmoparese, en scoliose . LF-RNS was decrementeel, die meer uitgesproken werd bij 10 Hz stimulatie . Micro-elektrode opnamen toonden een diepgaande vermindering van de quantal inhoud van de endplate potentialen . AchEI veroorzaakte verslechtering, zodanig dat de patiënt beademingsondersteuning nodig had . Integendeel, de patiënt reageerde gunstig op efedrine.

LAMA5

Het LAMA5 gen codeert voor het eiwit laminine-A5 dat betrokken is bij het onderhoud en de functie van de extracellulaire matrix . Laminine-A5 is een belangrijke component van de basale membraan en werkt samen met groeifactoren en matrix-afhankelijke receptoren in cel proliferatie en differentiatie . LAMA5-gerelateerde CMS is slechts gemeld bij een enkele patiënt. De vrouw presenteerde zich op 24 jarige leeftijd met spierzwakte, bijziendheid, en gezichtstics . Cerebrale MRI toonde mild volumeverlies en periventriculaire T2-hyperintensiteiten . LF-RNS veroorzaakte een afname van 55% maar een toename van 250% na 10s van maximale contractie . Endplate studies identificeerden diepgaande vermindering van de endplate potentiële quantal inhoud en endplates met normale post-synaptische vouwing die werden gedenervat of geïnnerveerd door kleine zenuwterminals .

COL13A1

Het COL13A1 gen codeert de α-keten van een atypisch niet-fibrillair collageen met een enkel transmembraandomein . COL13A1 is gelokaliseerd in het NMJ, waar het verantwoordelijk is voor de clustering van het AchR tijdens de differentiatie van de myotube . Mutaties in dit gen manifesteren zich klinisch als CMS, dat gemeld werd bij drie patiënten (2 vrouwen, 1 man) uit twee families. Twee van deze patiënten vertoonden congenitale respiratoire insufficiëntie, bulbar zwakte, of gezichtszwakte. Alle drie de patiënten vertoonden voedingsproblemen, ptosis, zwakte van de ledematen, en dysmorfie. Twee patiënten presenteerden zich met stijfheid van de wervelkolom of distale gewrichtslaxiteit, en één patiënt met oftalmoparese en cognitieve stoornissen. Twee patiënten vertoonden een afnemende reactie op RNS en twee een verhoogde jitter . Twee patiënten hadden niet-invasieve positieve druk ventilatie (NIPPV) nodig. Bij twee patiënten was pyridostigmine niet effectief. Salbutamol respectievelijk 3,4-DAP was gunstig.

Post-synaptische stoornissen

Vijftien van de CMS-subtypes zijn het gevolg van mutaties in genen die coderen voor post-synaptische eiwitten. Deze omvatten CHRNA1, CHRNB1, CHRND, CHRNE, CHRNG, DOK7, MUSK, MYO9A, AGRN, LRP4, PREP1, SCN4A, RAPSN, PLEC, en SLC25A1. Dus, post-synaptische CMS’en vertegenwoordigen de overgrote meerderheid van de CMS subtypes. Post-synaptische CMS worden onderverdeeld in primaire AchR deficiëntie, kinetische afwijkingen van de AChR, en defecten binnen de AchR-clustering pathway.

Primaire AchR deficiëntie

CHRNA1

Het CHRNA1 gen codeert voor de α-subeenheid van het nicotinerge, post-synaptische AchR. CHRNA1 mRNA ondergaat alternatieve splicing en twee splice varianten (P3A- en P3A+) worden geproduceerd. Mutaties in CHRNA1 leiden tot een onevenwicht tussen de twee splice-varianten met een toename van P3A+. CHRNA1-mutaties verminderen het aantal AchR op het post-synaptische membraan. Het overervingspatroon is AD als CHRNA1 mutaties een traag kanaal CMS (SCCMS) of AR veroorzaken in geval van primaire AchR-deficiëntie . De eerste CHRNA1-gerelateerde CMS werden gerapporteerd in 2008 (Tabel 1). Patiënten presenteerden zich reeds prenataal met groeiachterstand, verminderde bewegingen, oedeem, contracturen, en postnataal met dysmorfie, spieratrofie, scoliose, contracturen, en pterygia . Wat de frequentie van CHRNA1 mutaties betreft, deze werden slechts gevonden in één van de 18 Braziliaanse families met CMS. CHRNA1-gerelateerd CMS lijkt gunstig te reageren op AchEI. Van antisense oligonucleotiden (AONs) is aangetoond dat zij het evenwicht tussen de twee splice varianten herstellen en daarom wordt verwacht dat zij gunstig zijn voor patiënten met dergelijke mutaties.

CHRNB1

Het CHRNB1 gen codeert voor de β-subeenheid van het nicotinerge, post-synaptische AchR. De eerste mutaties in CHRNB1 die CMS veroorzaken werden gerapporteerd in een Braziliaanse studie in 2008 (Tabel 1). De eerste gepubliceerde patiënt was een 28-jarige man die zich vanaf zijn geboorte manifesteerde met ptosis, oftalmoparese, dysfagie, spierzwakte in de proximale ledematen, scapulaire winging, zwakte van de axiale spieren, wasting, en scoliose. Hij vertoonde een afnemende reactie op RNS, had dubbele ontladingen, en een myopathisch EMG. Het beloop was progressief maar hij had baat bij fluoxetine. De tweede patiënt met een CHRNB1 mutatie was een man van 3 jaar met ptosis, gezichtszwakte, ernstige hypotonie, en ademhalingsinsufficiëntie waarvoor beademing nodig was. De reactie op LF-RNS was afnemend. AchEI was niet effectief en hij werd aan de kinidine gezet maar werd niet meer opgevolgd. In een Spaanse studie van een CMS cohort werd een derde patiënt met een CHRNB1 mutatie geïdentificeerd maar er werden geen klinische details verstrekt.

CHRND

Het CHRND gen codeert voor de δ-subeenheid van het nicotinerge, post-synaptische AchR. De eerste mutatie in CHRND die CMS veroorzaakte werd gerapporteerd bij een Duitse patiënte met vroeg ontstane CMS met voedingsmoeilijkheden, matige, gegeneraliseerde zwakte, en recurrente episodes van respiratoire insufficiëntie veroorzaakt door infecties. De tweede patiënte was een 20-jarige vrouw met matige tot ernstige myasthenische verschijnselen sinds haar geboorte. Ze had een duidelijk afnemende reactie op LF-RNS. Ze reageerde slecht op AchEI maar duidelijk op 3,4-DAP . Een van haar broers en zussen met een soortgelijke presentatie was overleden op de leeftijd van 11 m . Twee andere patiënten werden gemeld in een studie van CMS-patiënten uit Israël, maar er werden geen klinische details verstrekt.

CHRNE

Het CHRNE-gen codeert voor de ε-subeenheid van het AchR. De eerste mutatie in het CHRNE-gen die een CMS veroorzaakt, werd reeds in 2000 gerapporteerd (Tabel 1) . Sindsdien werden verschillende types van mutaties gerapporteerd en er wordt geschat dat tot de helft van de patiënten met CMS een CHRNE mutatie dragen, en dus het gen is dat het vaakst gemuteerd is in CMS. In een studie van 64 CMS patiënten uit Spanje, werden CHRNE mutaties gedetecteerd bij 27% van de patiënten. In een studie van 45 patiënten uit 35 Israëlische CMS families, werden CHRNE mutaties gevonden in 7 verwantschappen . In een studie van 23 families met CMS uit Maghreb landen, werd de stichtermutatie c.1293insG gevonden in 60% van deze patiënten. Het type en de ernst van de klinische manifestaties van CHRNE mutaties kunnen aanzienlijk variëren tussen getroffen families. Sommige patiënten hebben alleen ptosis, terwijl anderen ernstige gegeneraliseerde myasthenie kunnen hebben. De meeste patiënten presenteren zich bij de geboorte met mild progressieve bulbar, respiratoire, of gegeneraliseerde ledemaat zwakte met ptosis of ophthalmoplegie. Een enkele patiënt sterft vroegtijdig aan ademhalingsmoeilijkheden. Sommige patiënten hebben al vanaf hun geboorte myasthenische symptomen en kunnen pas laat of helemaal niet gaan lopen. Enkelvoudige patiënten presenteren zich met een fluctuerend beloop . Patiënten ontwikkelen ernstige scoliose. RNS kan afnemend of normaal zijn . Single-fiber EMG (SF-EMG) kan een verhoogde jitter aantonen . Sommige patiënten kunnen repetitieve CMAP’s vertonen . De meeste patiënten reageren gunstig op AchEI . Bij sommige patiënten kunnen pyridostigmine en 3,4-DAP echter ondoeltreffend zijn of het fenotype verergeren. Albuterol kan zeer effectief zijn bij enkele patiënten. Andere patiënten kunnen veel baat hebben bij salbutamol . Fluoxetine alleen kan ineffectief zijn, maar in combinatie met salbutamol kan een aanzienlijke verbetering worden bereikt.

CHRNG

Het CHRNG-gen codeert voor de foetale γ-subeenheid van het AchR. Mutaties in het CHRNG-gen veroorzaken CMS met multipele pterygie (lethal multiple pterygia syndrome (LMPS) of de Escobar-variant van het multipele pterygie-syndroom (EVMPS)) . In een studie van zeven families met het Escobar-syndroom (weeën, multipele pterygia, ademnood) werden mutaties in het CHRNG-gen ontdekt bij 12 familieleden . De verhouding vrouw – man was 7:5. Sommige patiënten presenteerden zich met verminderde foetale bewegingen, gezichtszwakte, ademhalingsmoeilijkheden, arthrogryposis, korte gestalte, kyfose/scoliose, dysmorfisme, hoog gehemelte, gespleten gehemelte, arachnodactylie, of cryptorchisme. Geen van hen had postnataal myasthenische verschijnselen. CHRNG mutaties kunnen ook verantwoordelijk zijn voor de allelische aandoening foetale akinesie deformatie sequentie (FADS) . In een studie van 46 CMS patiënten uit Spanje, droegen vijf een mutatie in het CHRNG gen. Zij presenteerden zich allen met arthrogryposis en vertraagde motorische mijlpalen, en sommigen van hen met slecht zuigen . Interessant is dat geen van hen medicijnen kreeg die gewoonlijk voor CMS worden gegeven. In een studie van drie Iraanse CHRNG-gerelateerde CMS patiënten, werd geen medicamenteuze behandeling toegepast. Een van de patiënten presenteerde zich met een korte nek, milde axillaire pterygie, ellebogen en knieën, gewrichtscontracturen, gebalde handen met de duimen over de handpalm en klompvoeten (varus). De patiënt had wipvoeten, met bijna geen beweging in de enkels. De gezichtsdysmorfie omvatte een hemangioom op het voorhoofd en de neus, strabisme, een platte neusbrug en neerwaartse mondhoeken.

Kinetische afwijkingen van de AChR

Afhankelijk van de kinetiek van de AChR worden twee functioneel verschillende typen CMS onderscheiden, fast channel CMS (FCCMS) en SCCMS.

FCCMS

FCCMS wordt gekenmerkt door slechts een korte openingstijd van de AchR. FCCNS is het gevolg van functieverliesmutaties in subeenheden van de AchR. Deze mutaties veroorzaken abnormaal korte AChR kanaalopeningen door de kanaalsluitingssnelheid te verhogen of de kanaalopeningssnelheid te verlagen. . Vermindering van de AChR affiniteit voor acetylcholine of veranderde trouwheid van kanaalopeningen kunnen ook kortere kanaalopeningen veroorzaken . De veiligheidsmarge van neuromusculaire transmissie wordt gecompromitteerd door de verminderde waarschijnlijkheid van kanaalopeningen en door het versnelde verval van de synaptische respons. FCCMS presenteert zich meestal in de vroege kinderjaren met een infantiel fenotype. FCCMS reageert op 3,4-DAP in combinatie met pyridostigmine.

SCCMS

SCCMS, daarentegen, wordt gekenmerkt door een verlengde openingstijd van de AchR. SCCMS is meestal het gevolg van ‘gain-of-function’ mutaties in AchR-subeenheidgenen. Bij de meeste patiënten volgt SCCMS een AD overervingspatroon. De meeste primaire AchR-deficiëntiesyndromen daarentegen vererven op basis van de AR-erfelijke eigenschap. Mutaties in een van de vier volwassen subeenheden van de AChR kunnen de ionkanaalfunctie van de AchR veranderen. Het begin van de SCCMS-subtypes ligt meestal na de adolescentie met aanvankelijk milde fenotypes. Slechts in zeldzame gevallen is de ziekte al op jonge leeftijd aanwezig en wordt de ziekte in het eerste decennium ernstig gehandicapt. Bij de meeste patiënten is er een selectieve, ernstige betrokkenheid van de cervicale en pols- en vingerextensoren. Elektrofysiologisch onderzoek van SCCMS toont vaak repetitieve ontladingen aan (een enkele zenuwprikkel roept repetitieve samengestelde spieractiepotentialen op) . Inname van AchEI verslechtert typisch de klinische manifestaties . SCCMS reageert niet op edrophonium.

Defecten binnen de AchR-clustering pathway

DOK7

Het DOK7 (downstream-of-kinase) gen codeert voor het eiwit DOK7, dat betrokken is bij signalering downstream van receptor en non-receptor fosfotyrosine kinases . DOK7 activeert MUSK via dimerisatie. Er zijn verschillende mutaties gerapporteerd in het DOK7-gen. Met name deleties zijn gerapporteerd. Deze kunnen optreden tijdens de DNA replicatie aangezien er breakpoint microhomologie is en een inverted repeat . Wat de frequentie van DOK7-gerelateerd CMS betreft, was het het tweede meest frequente subtype in een Braziliaans cohort. Het klinisch begin wordt gekenmerkt door loopstoornissen ten gevolge van spierzwakte na normale motorische mijlpalen. De proximale ledemaatspieren zijn sterker aangetast dan de distale ledemaatspieren (LGMD-achtig patroon) . Congenitaal DOK7-gerelateerd CMS kan zich uiten in stridor als gevolg van stembandverlamming, waarbij soms intubatie en kunstmatige beademing nodig zijn. Soms hebben patiënten een ptosis, maar zelden een oftalmoparese. Vermoeidheid is vaak afwezig, maar langdurige perioden van zwakte kunnen voorkomen. Voedingsmoeilijkheden kunnen nasogastrale sondevoeding of zelfs PEG implantatie noodzakelijk maken. Spierbiopsie kan lipidose en een defecte vertakking van de terminale axonen aantonen, wat resulteert in een uniek terminaal axon dat en passant post-synaptische kopjes raakt. AchEI zijn meestal niet effectief en kunnen zelfs de klinische manifestaties verergeren . Efedrine (aanvankelijk 25 mg/d en verhoogd tot 75-100 mg/d) lijkt een effectief alternatief te zijn . Salbutamol kan ook effectief zijn in DOK7-gerelateerde CMS . Enkele patiënten hebben baat bij albuterol, dat progressie van spierzwakte kan voorkomen in LGMD-type DOK7-gerelateerd CMS .

Musk

MUSK codeert voor een eiwit dat betrokken is bij endplate maturatie, onderhoud van de endplate functies, goede werking van rapsyn, en werking van de AchR . MUSK vormt een co-receptor voor agrine met LRP4 en induceert AchR clustering . CMS als gevolg van MUSK mutaties is zeldzaam en manifesteert zich als respiratoire insufficiëntie, neonatale ptosis, proximale ledemaat spierzwakte, en zwakke bulbaire, gezichts-, of oogspieren . Een 30-jarige Chinese man met het LGMD-type van MUSK-gerelateerd CMS ontwikkelde een milde atrofie van de beenspieren. LF-RNS was afnemend. Pyridostigmin verslechterde de klinische manifestaties . Een andere mannelijke zuigeling manifesteerde zich met aangeboren ademhalingsmoeilijkheden die mechanische beademing vereisten, axiale zwakte met hoofddaling, gezichtszwakte, proximale zwakte van de ledematen, en oftalmoparese. Salbutamol was effectief, maar 3,4-DAP had slechts een mild effect, en AchEI verergerde het fenotype . Bij een vrouw met congenitale hypotonie en ademhalingsmoeilijkheden waarvoor 8 m mechanische beademing nodig was, kwamen ademhalingsmoeilijkheden en nachtelijke apneu met stembandverlamming terug op de leeftijd van 8 jaar . 3,4-DAP was effectief. Bij twee Turkse broers manifesteerden MUSK mutaties zich als LGMD-type CMS. MUSK-gerelateerd CMS kan zich ook manifesteren als congenitale ptosis en later in het leven met vermoeibaarheid . Bij een andere patiënt met MUSK-gerelateerd CMS en congenitale respiratoire insufficiëntie, was albuterol matig effectief, maar AchEI, 3,4-DAP, en efedrine waren ineffectief.

MYO9A

Het MYO9A gen codeert voor een onconventionele myosine . Mutaties in het MYO9A gen die CMS veroorzaken zijn gemeld bij 3 patiënten uit 2 niet-verwante families . Patiënt-1 presenteerde zich als neonaat met dysfagie waarvoor PEG-voeding nodig was, spierzwakte in de ledematen, episodische apneu, ademstilstand, en ptosis. SF-EMG toonde een verhoogde jitter in de musculus orbicularis oculi. De patiënt reageerde gunstig op een combinatie van pyridostigmine en 3,4-DAP . Patiënt-2 en 3 waren twee Koerdische broers en zussen, beiden met een prenataal begin met verminderde foetale bewegingen. Bij de geboorte presenteerde patiënte-2 zich met bilaterale ptosis en na 2 maanden met gegeneraliseerde hypotonie, dysfagie en kauwproblemen. Ze had vertraagde motorische mijlpalen, symmetrische, multivectoriële nystagmus, linkeroog upgaze deviatie, en ophthalmoplegie. Ademhalingscrises konden worden uitgelokt door 3.4-DAP, fluoxetine, en luchtweginfecties. Patiënt-3 presenteerde zich met bilaterale ptosis binnen de eerste week na de geboorte, ophthalmoplegie, nystagmus, en oculomotorische apraxie, en ontwikkelde gegeneraliseerde hypotonie, afwezigheid van hoofd- en truncale controle, en moeite met slikken en kauwen. Zitten werd bereikt op 12 m, controle over het hoofd op 18 m, en de mogelijkheid om zonder hulp te lopen op 30 m leeftijd. RNS was afnemend. Beide patiënten reageerden positief op pyridostigmine. De niet getroffen ouders waren consanguine en hadden eerder in hun eerste levensjaar vier kinderen verloren, allen met ademhalingsmoeilijkheden, voedingsproblemen en hypotonie.

AGRN

Het AGRN-gen codeert voor een proteoglycaan, dat door de eindzenuw in de synaptische spleet wordt afgescheiden. Op het post-synaptische membraan bindt agrine aan de LRP4 receptor om MUSK te fosforyleren en te activeren. Agrine speelt dus een cruciale rol in de ontwikkeling en het onderhoud van het NMJ. Mutaties in het AGRN gen manifesteren zich fenotypisch als vroeg- of laat-ontstaan CMS. Het infantiele type wordt gekenmerkt door zwakte en verslapping van de onderste ledematen met vetvervanging van myocyten in het achterste compartiment. Het late type wordt gekenmerkt door ptosis, oftalmoparese, en milde gezichts- en bulbarzwakte. In zeldzame gevallen kunnen mutaties in het AGRN-gen geassocieerd zijn met het syndroom van het vallende hoofd. In een studie van 5 patiënten uit 3 families met AGRN mutaties, vertoonden zij allen, naast myasthenie, blijvende distale spierzwakte en spierverspreiding. Beide typen AGRN-gerelateerde CMS reageren gunstig op efedrine. Pyridostigmine en amifampridine waren niet effectief.

LRP4

Het LRP4-gen codeert voor een eiwit dat functioneert als een receptor voor agrine. LRP4 vormt een complex met MUSK en medieert de activering van MUSK door agrine . Geactiveerd MUSK stimuleert samen met DOK7 rapsyn om AchR te concentreren en te verankeren op de postsynaptische membraan en interageert met andere eiwitten die betrokken zijn bij de assemblage en het onderhoud van de NMJ . LRP4 is dus essentieel voor pre- en postsynaptische specialisatie van het NMJ. De eerste mutatie in het LRP4-gen dat CMS veroorzaakt, werd gemeld in 2014 (tabel 1) . Een pasgeboren vrouw presenteerde zich met ademhalingsstilstand en voedingsmoeilijkheden, en vereiste voeding en beademingsondersteuning tot de leeftijd van 6 m . Motorische mijlpalen waren vertraagd en ze ontwikkelde gemakkelijk vermoeidheid met tijdelijke rolstoelafhankelijkheid . Op de leeftijd van 9 en 14 jaar presenteerde zij zich met ptosis, oftalmoparese, en zwakte van de ledematen . RNS riep een afnemende reactie op, die verbeterde na toepassing van edrophonium. AchEI verslechterde de klinische manifestaties . Een tweede verwantschap met LRP4-mutaties werd gemeld in 2015 . De twee zussen, 34 en 20 jaar oud, presenteerden zich met vertraagde motorische mijlpalen, lichte kauw- en slikproblemen, en ontwikkelden later zwakte van de ledematen . Albuterol was zeer effectief .

PREPL

PREPL codeert voor een ubiquitair voorkomend propyl-endopeptidase, met de hoogste niveaus in de hersenen, nieren en spieren . PREPL werkt als een effector van het clathrin-geassocieerde adaptor proteïne-1 (AP-1) door binding aan zijn m1A-subeenheid om AP-1 los te maken van doelmembranen. Aangezien het transport van de vesiculaire acetylcholine transporter tussen het synaptische vesikelmembraan en het cytosol afhankelijk is van AP-1, zou afwezigheid van PREPL de verminderde vulling van synaptische vesikels met acetylcholine kunnen verklaren. Mutaties in het PREPL gen veroorzaken geïsoleerde PREPL deficiëntie . Tot nu toe is slechts één patiënt met geïsoleerde PREPL-deficiëntie gerapporteerd. De vrouw presenteerde zich met congenitale hypotonie, voedingsmoeilijkheden, ptosis, en proximale spierzwakte. Later ontwikkelde ze een waggelende gang en gebruikte een rollator. LF-RNS veroorzaakte geen vermindering. De patiënte reageerde gunstig op edrophonium en pyridostigmine.

SCN4A

SCN4A codeert voor een post-synaptisch natriumkanaal dat verantwoordelijk is voor de generatie van membraan-actiepotentialen. Fenotypisch manifesteren mutaties in dit gen zich in de kindertijd met globale hypotonie, verminderd zuigen, dysfagie, vertraagde houdings- en motorische ontwikkeling en later in het leven met episodische, fluctuerende spierzwakte zoals bij periodieke verlamming, bilaterale aangezichtspalsie, ptosis en oftalmoparese. Episoden van periodieke zwakte kunnen niet worden uitgelokt door inspanning, rust, kaliumbelasting of voedsel, zoals bij periodieke verlamming. Bij oudere patiënten kan SCN4A-gerelateerde CMS zich uitsluitend manifesteren als gemakkelijke vermoeidheid. Bij een 20-jarige normokalemische vrouw, manifesteerde SCN4A-gerelateerde CMS zich als plotselinge aanvallen van ademhalings- en bulbaire verlamming vanaf de geboorte, die 3-30 minuten duurden en één tot drie keer per maand terugkwamen, vertraagde motorische ontwikkeling, gemakkelijke vermoeidheid, ptosis, oftalmoparese, en later als persisterende gezichts-, truncale, of ledemaat zwakte. Sommige patiënten vertonen dysmorfie, zoals een hoog gehemelte, adductiedeformiteit van de knieën of de enkels, en een verhoogde lumbale lordose. Sommige patiënten zijn geestelijk gehandicapt met cerebrale atrofie op MRI. Het RNS kan normaal zijn, maar een hogere stimulusfrequentie kan een afnemende respons teweegbrengen. AchEI zijn slechts marginaal effectief . Acetazolamide samen met kalium was niet effectief .

RAPSN

RAPSN codeert voor rapsyn, een post-synaptisch membraaneiwit dat de nicotinische AchR aan de motorische eindplaat verankert en ook bindt aan β-dystroglycan . Rapsyn is essentieel voor de clustering van de AchR op de postsynaptische membraan en vereist voor de fosforylering van CHRNB1 . RAPSN mutaties zijn een veel voorkomende oorzaak van post-synaptische CMS . De meest voorkomende van de RAPSN mutatie is N88G, maar hetero-allelic mutaties andere dan N88K kan ook voorkomen . Soms worden mutaties in RAPSN alleen pathogeen indien mutaties in het AK9 gen gelijktijdig aanwezig zijn. Klinisch presenteren patiënten zich met fluctuerende ptosis, soms bulbar symptomen, nekspier en milde proximale limb spierzwakte . Infecties kunnen een verergering van de klinische verschijnselen veroorzaken. In enkele patiënten kan prominente hyperlordose optreden. Gewoonlijk is de respons op AchEI gunstig, maar kan worden verbeterd door toevoeging van 3,4 DAP . Fluoxetine kan de afnemende respons bij alleenstaande patiënten verergeren . Bij sommige patiënten kan algehele anesthesie de spierzwakte verergeren . Het beloop is stabiel met intermitterende verslechteringen.

PLEC1

PLEC1 codeert voor plectine, dat intermediaire filamenten aan hun doelen in verschillende weefsels koppelt. Het gen komt alom tot expressie maar manifesteert zich vooral in de huid, het maagdarmkanaal en het NMJ. De eerste patiënt met CMS ten gevolge van een PLEC1 mutatie had vroeg ontstane spierdystrofie en laat ontstane manifestaties van een myasthenisch syndroom (Tabel 1) . RNS riep een prominente afnemende respons op. AchEI (pyridostigmine) resulteerde in een duidelijke verbetering van de musculaire manifestaties . Een tweede patiënt met epidermiolysis bullosa en CMS droeg niet alleen een PLEC1 mutatie maar ook een homozygote CHRNE mutatie waarom het moeilijk was te beslissen in welke mate de PLEC1 mutatie bijdroeg tot het CMS fenotype . Een derde, Afro-Amerikaanse patiënt met epidermiolysis bullosa (EDB) ontwikkelde myasthenische symptomen op de leeftijd van 39 jaar. RNS induceerde een afnemende respons al op de leeftijd van 15 jaar. Histologisch, NMJs toonde vernietiging van de junctionele plooien en remodellering . De patiënt stierf bewegingsloos op de leeftijd van 42j.

SLC25A1

SLC25A1 codeert voor de mitochondriale citraatdrager over de binnenste mitochondriale membraan en wordt verondersteld een sleutelrol te spelen in de vetzuur en sterol biosynthese, in de integriteit van het chromosoom, en in de autofagie regulatie . Missense mutaties in het SLC25A1 gen resulteren in een abnormale carrier functie, hydroxyl-glutaarzuururie, en CMS. Tot nu toe werd CMS ten gevolge van SLC25A1 mutaties gerapporteerd bij 3 Engelse broers en zussen. Twee van hen presenteerden zich met gemakkelijke vermoeidheid en permanente zwakte sinds de vroege kinderjaren. Eén van hen had een matige intellectuele handicap. Een ander ontwikkelde obsessieve convulsieve neigingen en had pes cavus. De derde patiënt had een ernstiger fenotype met slechte zuigen, hypotonie, apneu’s, optische atrofie, psychomotorische vertraging, bulbar dysfunctie, epilepsie, agenese van het corpus callosum, gehoorverlies, en verhoogde urine organische zuren . RNS was normaal, maar SF-EMG toonde een verhoogde jitter . Slechts één van de drie patiënten reageerde gunstig op 3,4-DAP . Pyridostigmine was in één geval niet effectief.

Glycosyleringsstoornissen

CMS kan niet alleen te wijten zijn aan mutaties in genen die betrokken zijn bij de structuur en functie van de motorische eindplaat, maar ook in genen die betrokken zijn bij de glycosylering van eiwitten, lipiden, of aglykonen. In het bijzonder is de glycosylatie van AchR verstoord in CMS door een defecte glycosylatie. Glycosylatie is essentieel voor de goede werking van het NMJ en vindt plaats in het endoplasmatisch reticulum (ER). Momenteel zijn er mutaties in vijf genen bekend die betrokken zijn bij proteïne glycosylatie en mogelijk geassocieerd zijn met CMS. Deze genen zijn ALG2, ALG14, DPAGT1, GFPT1, en GMPPB. Hoewel ze alomtegenwoordig tot expressie komen, manifesteren ze zich voornamelijk in de NMJ. Vanwege de klinische en histologische bevindingen werd de term “limb-girdle myasthenic syndrome with tubular aggregates” bedacht.

GFPT1

GFPT1 codeert voor het glutamine-fructose-6-fosfaat transaminase-1, dat een belangrijk snelheidsbeperkend enzym is dat de flux van glucose naar de hexosamine biosynthese route regelt, die bouwstenen levert voor de glycosylering van eiwitten en lipiden. GFPT1 komt alom tot expressie, maar het is niet duidelijk waarom mutaties in dit gen symptomen veroorzaken die beperkt blijven tot het NMJ. Mutaties in GFPT1 kunnen leiden tot onwettige binding van micro-RNA’s met als gevolg verminderde eiwitexpressie . Patiënten manifesteren zich klinisch met vroeg optredende LGMD-achtige zwakte, gemakkelijke vermoeidheid en minimale cranio-bulbar symptomen . Spier MRI kan T1-hyperintensiteiten aantonen . Het onderhoud van NMJs is dramatisch aangetast met verlies van post-synaptische junctionele plooien en bewijs van denervatie-reïnnervatie processen die de drie belangrijkste NMJ componenten beïnvloeden. Er kan een milde reductie zijn van de axon terminal grootte en post-synaptische plooi vereenvoudiging. De meeste patiënten reageren gunstig op AchEI . Bij sommige patiënten kan het gunstige effect dramatisch zijn.

GMPPB

GMPPB codeert voor het katalytische enzym GMPPB, dat mannose-1-fosfaat en GTP omzet in GDP-mannose. GDP-mannose dient als suikerdonor. De hoeveelheid eiwit kan nauwelijks verminderd zijn . GMPPB mutaties manifesteren zich als mild, laattijdig CMS. Zoals bij andere glycosylatiedefecten worden de oog- en gelaatsspieren grotendeels gespaard en zijn de ledematen overwegend aangedaan. Spierzwakte kan fluctueren en gepaard gaan met myalgieën en kuithypertrofie. Creatinekinase (CK) is vaak verhoogd. Het RNS kan afnemend zijn, SF-EMG wijst op een transmissiestoornis, en EMG kan myogeen zijn. Spierzwakte bij patiënten met GMPPB mutaties is niet-proportioneel prominent in vergelijking met slechts milde afwijkingen op EMG of spier MRI . Integendeel, spierbiopsie toont duidelijke dystrofische kenmerken . In een review van vijf patiënten met GMPPB-mutaties vertoonden vier van hen dystrofische kenmerken met verminderde labelling voor alpha-dystroglycan . Spier MRI kan vettige degeneratie van de paraspinale, dij adductor, en kuitspieren tonen of oedeem in de soleus spier of selectieve betrokkenheid van de kuiten in enkele gevallen . Het begin van de klinische manifestaties kan >70 jaar oud zijn. Patiënten reageren meestal gunstig op AchRI alleen of in combinatie met 3,4-DAP en/of salbutamol.

ALG2

ALG2 codeert voor het α-1,3-mannosyltransferase dat de eerste stappen in de asparagine-gekoppelde glycosyleringsroute katalyseert. ALG2 mutaties resulteren in een sterk verminderde expressie van ALG2 in de spieren. Fenotypisch manifesteren ALG2-mutaties zich met proximale spierzwakte, hypotonie, vertraagde motorische mijlpalen en contracturen vanaf het infantiele begin. Sommige patiënten kunnen nooit ambulant worden, anderen kunnen bulbaire symptomen ontwikkelen. De ernst en progressie van het LGMD-achtige patroon van spierafwijkingen kan sterk variëren, zelfs binnen één familie. RNS kan afnemend zijn. Spierbiopsie kan een overheersing van type-I-spiervezels of een verhoogde variatie in vezelgrootte aantonen. Spierbiopsie kan myopathische kenmerken vertonen, gerafelde rode vezels, en een sub-sarcolemmale accumulatie van abnormaal gestructureerde mitochondriën.

ALG14

ALG14 codeert een eiwit waarvan wordt aangenomen dat het een multi-glycosyl-transferase complex vormt met ALG13 en DPAGT1 om de eerste van twee geëngageerde stappen van asparagine-gekoppelde eiwitglycosylatie te katalyseren. Klinisch kunnen een snel progressieve, vroeg ontstane en een goedaardige laat ontstane vorm met variabele klinische presentatie worden afgebakend. De eerste twee gerapporteerde patiënten met ALG14-mutaties hadden spierzwakte op volwassen leeftijd. Patiënten met een vroeg ontstane ziekte kunnen een iets ander fenotype vertonen dan patiënten met een laat ontstane ziekte. In een recente studie van 5 vroeg ontstane patiënten, presenteerden zij zich allen met ernstige musculaire hypotonie, progressieve cerebrale atrofie, en therapie-refractaire epilepsie. Drie patiënten hadden aangeboren contracturen. Bij 2 patiënten was het RNS afnemend. Behandeling met AchEI leidde slechts tot tijdelijke verbetering. Alle patiënten overleden tijdens hun eerste levensjaar.

DPAGT1

DPAGT1 codeert voor een essentieel ER-resident enzym dat de eerste gecommitteerde stap van N-gekoppelde eiwitglycosylatie katalyseert. DPAGT1 is nodig voor efficiënte glycosylering van AchR subeenheden en voor efficiënte export van AchR’s naar het celoppervlak. Dienovereenkomstig wordt het aantal AchR’s verminderd . Klinisch presenteren patiënten zich met LGMD-achtige zwakte en minimale cranio-bulbar symptomen. Geïsoleerde PREPL-deficiëntie kan samengaan met groeihormoondeficiëntie en cystinureum . Sommige patiënten vertonen een verstandelijke handicap en autistische trekken. Enkelvoudige patiënten kunnen een beperkte oculaire abductie en lange vinger flexor contracties vertonen . LF-RNS roept een typische afname op . Spier MRI kan T1-hyperintensiteiten onthullen . Spierbiopsie in het gevorderde stadium toont tubulaire aggregaten, hypoplastische eindplaten, vezeltype dysproportie, en degeneratie van spiervezelorganellen resulterend in autofagocytose . AchEI en 3,4-DAP zijn meestal effectief. Neostigmine verminderde de afname maar pyridostigmine had geen effect . 3,4DAP verbeterde de kracht van de patiënt.

Phenotypische heterogeniteit en allelische varianten

Er zijn verschillende eiwitten waarin dezelfde mutaties samen kunnen gaan met fenotypische heterogeniteit (allelische varianten) . Zo kunnen GMPPB-mutaties LGMD of congenitale spierdystrofie imiteren in gevallen waarin dystrofische kenmerken meer op de voorgrond treden dan CMS-kenmerken . Bij deze patiënten kan het NMJ morfologisch normaal zijn. Mutaties in GMPPB manifesteren zich niet alleen als CMS maar ook als dystroglycanopathie . PLEC mutaties kunnen niet alleen CMS veroorzaken maar ook LGMD2Q, pylorische atresie, of epidermiolysis bullosa. Mutaties in SLC25A7 veroorzaken niet alleen CMS maar ook AD vormen van distale motor neuropathie. Mutaties in DPAGT1 veroorzaken ook congenitaal glycosylatie-I defect en LGMD . Bovendien is er intra- en inter-familiale fenotypische heterogeniteit ondanks hetzelfde genotype en een mogelijk gender effect . Het is ook belangrijk te vermelden dat primaire myopathieën gepaard kunnen gaan met secundaire transmissieziekte, die geen CMS vertegenwoordigt, zoals bij patiënten met congenitale myopathie ten gevolge van TPM2 mutaties , of patiënten die mutaties dragen in KLHL40, BIN1, DNM2, MTM1, TPM3, of RYR1. Belangrijk is dat secundaire transmissieziekte vaak gunstig reageert op AchEI.

Diagnose

De diagnose van CMS berust op een grondige work-up door middel van de voorgeschiedenis, klinisch onderzoek, bloedonderzoek, elektrofysiologisch onderzoek, longfunctietesten, polysomnografie, de tensilon test, eventueel spierbiopsie, en de bevestiging van een heterocygote of biallelische pathogene variant in één van de 32 CMS genen. CMS moet in het algemeen worden vermoed als 1. er sprake is van gemakkelijke vermoeidheid of permanente zwakte, meestal in de oculaire, gelaats-, bulbar-, axiale, respiratoire, of ledemaatspieren met begin vanaf de geboorte tot de kinderleeftijd; 2. de familieanamnese positief is voor klinische manifestaties van CMS; 3. de voorgeschiedenis en het klinisch onderzoek myasthenia gravis suggereren, maar waar AchR-, MUSK-, en LRP4-antistoftesten negatief zijn; 4. LF-RNS een afname van de spieractiviteit oproept. LF-RNS een afname van > 10% oproept of als SF-EMG verhoogde jitter of blokkades vertoont; 5. klinische manifestaties reageren op AchEI; 6. er geen verbetering optreedt bij immunosuppressieve therapie; 7. de familieanamnese een AD/AR-overgedragen ziekte suggereert; 8. er afwezigheid is van een belangrijke pathologie bij spierbiopsie; en als 9. er sprake is van een specifiek syndroom (bijv. Escobar-syndroom, Pierson-syndroom (oogziekte en nefropathie)) . Door fenotype en leeftijd bij aanvang te mengen, kunnen drie fenotypen worden onderscheiden, namelijk het infantiele type, het kindertype en het LGMD-type.

Geschiedenis

In geval de geschiedenis kan worden opgenomen, kunnen patiënten melding maken van gemakkelijke vermoeidheid, fluctuerende of permanente zwakte van oculaire, bulbar, gezicht, axiale, of ledematen spieren, dubbel zicht, ptosis, dysartrie, dysfagie, hypoacusis, head drop, of respiratoire insufficiëntie. Patiënten kunnen ook dysmorfie herkennen, ze kunnen neuropathische pijn, toevallen, pterygia, contracturen, hyperlaxiteit van gewrichten, abnormale spraak, cognitieve stoornissen, respiratoire insufficiëntie, of skelet misvormingen melden.

Klinisch onderzoek

Het neurologisch onderzoek kan normaal of abnormaal zijn.

Musculaire kenmerken

Musculaire afwijkingen omvatten ptosis, oftalmoparese, gezichtszwakte, bulbar zwakte (dysarthrie, dysfagie), axiale zwakte (hoofd laten vallen, camptocormie), dyspneu, zwakte van ledematen, hypotonie, of verminderde peesreflexen. In zeldzame gevallen kunnen patiënten spieratrofie vertonen, vooral van de spieren van de ledematen. Atrofie van de skeletspieren wordt vooral gerapporteerd in MUSK-gerelateerde CMS.

Niet-spierverschijnselen

Faciale dysmorfie

Er zijn een aantal dysmorfe kenmerken die voorkomen in specifieke CMS subtypes. Deze omvatten lang gezicht (SYB1) , hypertelorisme (SYB1) , smalle kaak (RAPSN), zadelneus (SYB1) , en hoog opgetrokken gehemelte (SCN4A) . Bij een Saoedische vrouw met een COLQ-mutatie werd microcefalie gemeld (tabel 3). Microcefalie werd ook gemeld in MUNC13-1-gerelateerd CMS.

Skeletafwijkingen

Hyperlordose of hyperkyfose werden gemeld bij patiënten die SCN4A , RAPSN , of SYB1 mutaties vertoonden. Scoliose kan voorkomen in CHRNE-gerelateerd CMS maar ook in COLQ-gerelateerd CMS. Voetmisvormingen omvatten pes cavus (holle voet), pes planus, of hammertoes (SYT2-gerelateerd CMS , SLC25A1). Klompvoeten zijn gevonden in RAPSN-gerelateerd CMS , en COLQ-gerelateerd CMS . In SCN4A-gerelateerde CMS werden adductie misvormingen van de knieën en enkels gerapporteerd. Cubitus valgus werd gerapporteerd in PLEC1-gerelateerde CMS . Hyperlaxiteit van gewrichten en heupdysplasie kunnen voorkomen in SYT2-gerelateerde CMS . Gewrichtslaxiteit en kyphoscoliosis werden gerapporteerd in associatie met VAMP1 en COL13A1 varianten.

Cognitieve stoornis/neurodevelopmentele vertraging

Cognitieve disfunctie is slechts zelden een manifestatie van een CMS fenotype. Milde tot ernstige cognitieve stoornissen zijn gerapporteerd bij patiënten met mutaties in het SLC5A7 gen, DPAGT1 gen, SNAP25 gen, COL13A1 gen, MYO9A gen, MUNC13-1 gen, en in SCN4A-gerelateerd CMS. In een studie van 6 families, had de helft van de proband met een SLC25A7 mutatie milde cognitieve stoornissen . Recent is aangetoond dat mutaties in het SLC18A3 gen zich manifesteren als neurologische ontwikkelingsachterstand met cerebrale atrofie. Mutaties in dit gen kunnen ook in verband worden gebracht met infantiele letaliteit. Milde cerebrale atrofie werd gerapporteerd in SCN4A-gerelateerde CMS en in ALG14-gerelateerde CMS.

Neuropathie

Mutaties in CMS genen, zoals in SYT2, manifesteren zich niet alleen in de skeletspieren maar ook in de perifere zenuwen als polyneuropathie . Ook SLC5A7 mutaties kunnen zich manifesteren met distale neuropathie.

Epilepsie

Er zijn een aantal patiënten gediagnosticeerd met CMS die ook epilepsie hadden. Epilepsie werd gerapporteerd bij patiënten met CMS ten gevolge van SLC25A1 mutaties, ten gevolge van MUNC13-1 mutaties, of ten gevolge van ALG14 mutaties.

Anderen

Cutane blaren van de dermis of de mucosa kunnen worden gevonden in PLEC1-gerelateerd CMS. Agenese van het corpus callosum en gehoorverlies zijn gemeld in MUNC13-1-gerelateerde en SLC25A1-gerelateerde CMS . Twee patiënten met COLQ-gerelateerd CMS manifesteerden zich met stembandverlamming . Enkelvoudige patiënten met AchR-gerelateerd CMS kunnen pterygia ontwikkelen. Bij SLC18A3-gerelateerde CMS werd systolische dysfunctie gerapporteerd. Bij een vrouw met een LAMA5-variant werden myopie en faciale tics beschreven.

Bloedtesten

CK kunnen normaal of licht verhoogd zijn (maximaal 10 maal de bovengrens), met uitzondering van GMPPB-gerelateerd CMS. Antilichamen tegen AchR, MUSK, of RLP4 zijn meestal afwezig, wat één van de diagnostische criteria is voor CMS.

Electrofysiologische evaluatie

Het belangrijkste elektrofysiologische onderzoek om de diagnose CMS te ondersteunen zijn LF-RNS en HF-RNS. LF-RNS vertoont meestal een afname en slechts zelden een toename. Als de RNS normaal is in twee ledemaatspieren, moet een RNS van de gezichtsspieren worden geprobeerd. HF-RNS laat meestal een toename zien en slechts zelden een afname. Bij patiënten met SCN4A varianten kan LF-RNS normaal zijn maar een afnemende respons vertonen bij hogere stimulusfrequenties. Pre-synaptisch CMS kan niet alleen worden gedetecteerd bij een sterke afname van het LF-RNS, maar ook door een langdurige periode van post-activatie uitputting (verminderde neuromusculaire transmissie op het RNS na voorafgaande intense spiercontractie) . Bij patiënten met RAPSN-gerelateerde CMS, werd HF-RNS gevolgd door een afname in plaats van de verwachte toename . Indien het RNS normaal is, moeten voorafgaand aan de test spiercontracties of oefeningen worden uitgevoerd. In plaats van vrijwillige spiercontracties, kan 10 Hz stimulatie gedurende 5-10 minuten voorafgaand aan LF-RNS helpen om een abnormale afname of toename te ontmaskeren. Bij patiënten met SYT1-mutaties kunnen de CMAP-amplituden aanvankelijk laag zijn, maar na geforceerde inspanning duidelijk toenemen, zoals bij het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom. Indien het RNS nog steeds normaal is, maar er nog steeds een vermoeden is van een CMS, is een enkel vezel EMG geïndiceerd, dat een verhoogde jitter of een verhoogd aantal blokkeringen kan vertonen ondanks een normaal RNS. Een andere test om een NMJ defect te ontmaskeren is het toedienen van een enkele stimulus, die gevolgd kan worden door een spontane tweede stimulus (dubbele respons). Het fenomeen van de dubbele respons kan typisch worden waargenomen bij COLQ-gerelateerde CMS en bij SCCMS. Bij sommige patiënten kan het naald-EMG myopathisch zijn. In tegenstelling tot patiënten met periodieke verlamming kan myotonie afwezig zijn op EMG in SCN4A-gerelateerd CMS.

Longfunctie, polysomnografie

Essentiële onderzoeken om de ademhalingsfuncties te beoordelen en patiënten met nachtelijke hypoventilatie te identificeren zijn longfunctietesten, arteriële bloedgasanalyse, en polysomnografie. Polysomnografie is belangrijk om slaapstoornissen als gevolg van nachtelijke apneu/hypopneu op te sporen, zoals onlangs gemeld in COLQ- en RAPSN-gerelateerde CMS. Symptomen die wijzen op nachtelijke hypoventilatie zijn hoofdpijn overdag, onrustige slaap, verminderde concentratie, snurken, recidiverende luchtweginfecties, of gewichtsverlies. Longfunctietesten zijn alleen toepasbaar op meewerkende patiënten. Niet-meewerkende patiënten kunnen alleen onderzocht worden met bloedgasanalyses en polysomnografie.

Tensilon test

Hoewel het testen met edrophonium vaak wordt voorgesteld, zijn er nauwelijks rapporten over de details bij patiënten met CMS. Over het algemeen moet de test alleen worden uitgevoerd op een intermediate care unit (ICU) . In het begin moet 2 mg worden toegediend, gevolgd door nog eens 2-5 mg bij patiënten > 30 kg . De dosering kan lager zijn bij pasgeborenen en zuigelingen. Het sterkste effect zal worden bereikt na 30s. Vóór de test is het belangrijk een eindpunt te bepalen, zoals ptosis, oftalmoparese, of zwakte van de ledematenspieren. Als alternatief voor edrophonium kan pyridostigmine oraal worden toegediend. Sommige patiënten met CHRNE-mutaties kunnen een opvallende reactie op de ice pack test vertonen.

Spierbiopsie

Spierbiopsie is in de meerderheid van de gevallen normaal. Bij glycosyleringsstoornissen ten gevolge van mutaties in het GFPT1-gen kunnen echter tubulaire aggregaten met synaptopathie en dramatisch verlies van post-synaptische functionele plooien en bewijzen van denervatie/herinervatieprocessen worden gevonden die de drie belangrijkste NMJ-componenten beïnvloeden. Bij patiënten met MUSK-mutaties is een verhoogde variabiliteit in vezelgrootte gerapporteerd. Patiënten met COLQ- of GMPPB-gerelateerd CMS kunnen dystrofische kenmerken vertonen op spierbiopsie . Patiënten met COLQ- en ALG2-gerelateerd CMS kunnen type-I-vezel predominantie vertonen.

Genetische testen

De belangrijkste onderzoeken voor het diagnosticeren van CMS zijn genetische testen. Verschillende benaderingen voor genetische testen kunnen worden toegepast, waaronder single gen testen, multiple gen panel testen, of uitgebreide genetische testen (WES, whole genome sequencing (WGS)) . Een test op één gen is aangewezen als één gen verantwoordelijk is voor een groot deel van het fenotype of als het fenotype en de afstamming een mutatie in een bepaald gen het meest waarschijnlijk maken. Sequencing van het gen van interesse wordt eerst uitgevoerd, gevolgd door gen-gerichte deletie / duplicatie analyse. Bepaalde fenotypische kenmerken (apneu, non-respons op AchEI, dubbele respons, toename op RNS, dysmorfie, voetmisvormingen, neuropathie, epilepsie, contracturen, AD/AR-trek, of de etnische oorsprong (Maghreb, Roma, Spanje/Portugal, Centraal/West-Europa) kunnen de clinicus leiden om een bepaald CMS-subtype te vermoeden. Bijvoorbeeld, AD transmissie is indicatief voor SYT1-, SLC5A7-, SNAP25-, en SCCMS subtypes, meestal aanwezig na de adolescentie met milde fenotypes. Slechts zeldzame gevallen presenteren zich al op jonge leeftijd en worden ernstig gehandicapt in het eerste decennium. FCCMS daarentegen presenteert zich meestal in de vroege kinderjaren met een infantiel fenotype.

Omwille van de fenotypische heterogeniteit zijn multi-genenpanels in opkomst als eerstelijns diagnostisch hulpmiddel. Als seriële single-gen testen of multi-gen panels de diagnose niet kunnen stellen, moet WES worden overwogen.

Differentiële diagnoses

Differentiële diagnoses die moeten worden uitgesloten alvorens CMS bij volwassenen te diagnosticeren zijn myasthenia gravis, motor neuron ziekte, inclusief de ziekte van Kennedy, limb girdle spierdystrofie, facio-scapulo-humeral spierdystrofie, mitochondriale aandoeningen, en erfelijke neuropathieën (tabel 4). Myasthenia gravis begint meestal op volwassen leeftijd, maar wanneer patiënten met myasthenia jong en seronegatief zijn, kan differentiatie van CMS een uitdaging zijn. Differentiële diagnoses die moeten uitgesloten worden vooraleer CMS te diagnosticeren bij zuigelingen of kinderen zijn voorbijgaande neonatale myasthenia gravis, spinale musculaire atrofie, congenitale musculaire dystrofie, congenitale myotone dystrofie-1, vroegtijdige mitochondriale aandoening, congenitale myopathie, hersenstam letsels, Moebius syndroom, en botulisme (Tabel 4). De klinische fenotypes van CMS vertonen een aanzienlijke overlapping met mitochondriale aandoeningen, wat het stellen van de juiste diagnose bemoeilijkt.

Therapie

Therapie van CMS is niet gestandaardiseerd door het lage aantal patiënten en dus het gebrek aan voldoende aangedreven behandelingsstudies. Bovendien maakt de genotypische en fenotypische heterogeniteit het moeilijk om de voor behandelingsstudies vereiste homogene groepen te rekruteren. Wegens de zeldzaamheid van CMS zullen therapieonderzoeken alleen aan de eisen voor een adequaat opgezet behandelingsonderzoek voldoen wanneer een internationale, multicentrische opzet wordt toegepast. In het algemeen kan een behandeling worden ingedeeld als symptomatisch of causaal, invasief of niet-invasief, of als beproefd of experimenteel. Aangezien er geen causale behandeling voor CMS beschikbaar is, kunnen aan deze patiënten alleen symptomatische maatregelen worden aangeboden. Bij de niet-invasieve symptomatische maatregelen kan een onderscheid worden gemaakt tussen medicamenteuze en niet-medicamenteuze behandeling. Nadeel van de meeste rapporten is dat doseringen van toegepaste middelen, type combinaties, en duur van de medicamenteuze behandeling vaak niet of onvoldoende worden gerapporteerd. Ook zijn er nauwelijks rapporten beschikbaar over bijwerkingen van de verschillende toegepaste middelen.

Niet-invasieve symptomatische behandeling

Geneesmiddelen

Er zijn verschillende middelen beschikbaar, die worden toegepast bij CMS-patiënten, maar omdat sommige van deze middelen ernstige bijwerkingen kunnen vertonen, moeten deze middelen met voorzichtigheid worden toegepast totdat er duidelijk bewijs is dat een bepaalde patiënt baat heeft bij dergelijke middelen. Alleen in geval van nood bij een vermoeden van CMS kunnen geneesmiddelen worden uitgeprobeerd zonder voorafgaande genetische bevestiging van de diagnose.

AchE-remmers

AchEI zijn de geneesmiddelen die het vaakst aan CMS-patiënten worden gegeven (tabel 5), maar zijn mogelijk niet bij elk van hen effectief (tabel 5) . AchEI kan zelfs de klinische manifestaties verslechteren in bepaalde subtypes van CMS, zoals in COLQ-, LAMB2-, DOK7-, MUSK-, of LRP4-gerelateerd CMS. In geval van een infectie kan profylactische toepassing van AchEI worden aanbevolen. Profylactische AchEI in combinatie met antibiotica kan het optreden van episodische apneu en respiratoire insufficiëntie voorkomen.

4-Diaminopyridine

Het meest toegepaste alternatieve medicijn voor AchEI of het meest toegepaste medicijn dat in combinatie met AchEI wordt gegeven is 3,4-DAP. 3,4-DAP verhoogt de hoeveelheid acetylcholine die in de synaptische spleet vrijkomt. Bovendien verlengt het de presynaptische actiepotentiaal. 3,4-DAP is niet alleen werkzaam in de presynaptische maar ook in de postsynaptische CMS . 3,4-DAP kan slechts een licht gunstig effect hebben in COLQ- of LAMB2-gerelateerde CMS (tabel 5). 3,4-DAP kan ondoeltreffend zijn in CHRNE- of MUSK-gerelateerde CMS (tabel 5).

Salbutamol

Salbutamol is een β2-mimeticum, waarvan gunstige effecten zijn gemeld bij SLC5A7-, COLQ-, CHRNE-, DOK7-, MUSK-, COL13A1-, en GMPPB-gerelateerde CMS (tabel 5).

Albuterol

Albuterol is een bronchodilatator en een alternatief voor efedrine en heeft een gunstige rol bij CHRNE- en MUSK-gerelateerde CMS (Tabel 5).

Efedrine

Efedrine is een alkaloïde uit de groep van de fenyl-ethyl-amines, afkomstig van de plant efedra. Het wordt in de geneeskunde gebruikt als sympathomimetisch middel, bij astma, als decongestivum, en in de oogheelkunde als supplement van atropine. Efedrine wordt gewoonlijk goed verdragen. Het is effectief gebleken bij COLQ-, LAMB2-, DOK7-, en AGRN-gerelateerde CMS (tabel 5). Bij een patiënt met COLQ-gerelateerd CMS met stembandverlamming, hypotonie, ptosis, oftalmoparese en diplegie van het aangezicht, was efedrine zeer effectief. Efedrine was niet effectief in MUSK-gerelateerd CMS.

Fluoxetine

Rapporten over het effect van fluoxetine bij CMS zijn tegenstrijdig. Terwijl een gunstig effect werd gerapporteerd in CHRNB1 en CHRNE-gerelateerde CMS (Tabel 5), verslechterde fluoxetine de klinische manifestaties in MYO9A- en RAPSN-gerelateerde CMS. Fluoxetine is gunstig gemeld voor spierzwakte bij patiënten met SCCMS.

Anderen/experimenteel

Er zijn slechts enkele rapporten beschikbaar over het effect van acetazolamide, kinidine, en atracurium. Recentelijk is zonisamide gunstig gebleken bij experimenteel CMS, toegeschreven aan zijn zenuw-sprouting activiteit.

Niet-medicamenteuze behandeling

Niet-invasieve, nietmedicamenteuze behandeling berust op fysiotherapie, logopedie, en ergotherapie. Om de mobiliteit te bevorderen kunnen orthesen, rollators of rolstoelen worden gebruikt. In het algemeen moeten patiënten met CMS inspannende lichaamsbeweging of infecties vermijden, die de symptomen van een overdrachtsziekte kunnen verergeren. NIPPV gedurende de nacht of de gehele dag kan onvoldoende zelfbeademing ondersteunen. Bij dieren is aangetoond dat antisense oligonucleotiden (AON’s) gunstig zijn bij CHRNA1-gerelateerd CMS .

Invasieve maatregelen

In geval van dysfagie, failure-to-thrive, of een voedingsstoornis, kan implantatie van een PEG noodzakelijk zijn. In geval van respiratoire insufficiëntie zonder de mogelijkheid van een NIPPV kunnen intubatie en mechanische beademing geïndiceerd zijn. Ernstige, symptomatische scoliose kan een chirurgische correctie van de wervelkolom noodzakelijk maken. Voetmisvormingen kunnen chirurgische correcties vereisen.

Volwassenheid en CMS

Volwassenheid blijkt de klinische manifestaties van CMS te verergeren. In een studie van 17 zwangerschappen van vrouwen uit 8 families met CMS bleek dat zwangerschap de klinische manifestaties van CMS verergerde. In de meeste gevallen herstelden de getroffen vrouwen binnen zes maanden postnataal naar de status quo ante. De uitkomst van neonaten geboren uit vrouwen met CMS is redelijk, behalve bij vrouwen met SCCMS . Om een goede uitkomst vanaf de zwangerschap te garanderen, is nauwlettend neurologisch toezicht noodzakelijk.

Prognose en uitkomst

Prospectieve uitkomststudies zijn niet beschikbaar, maar in verschillende observationele studies, case studies, en case reports, is de uitkomst vermeld. In een studie van 79 CMS-patiënten hadden degenen met een DOK7-mutatie de slechtste uitkomst. Van de 8 patiënten die rolstoelgebonden en beademd waren, droegen er 6 een DOK7 variant. Aangezien de klinische presentatie zeer variabel is, kunnen ook het resultaat en de prognose aanzienlijk verschillen tussen de verschillende CMS-types. De uitkomst wordt verder beïnvloed door acute verslechteringen als gevolg van infecties, koorts, of psychosociale stress.