Účinky ukončení dlouhodobé léčby alendronátem v klinické praxi
ORIGINÁLNÍ ČLÁNEK
Účinky ukončení dlouhodobé léčby alendronátem v klinické praxi
Efeitos da retirada do uso prolongado de alendronato na prática clínica
André Gonçalves da SilvaI; José Gilberto H. VieiraI,II; Ilda Sizue KuniiI; Janaína Martins de LanaI; Marise Lazaretti-CastroI
IBone Metabolism Unit, Discipline of Endocrinology, Universidade Federal de São Paulo, Escola Paulista de Medicina (Unifesp/ EPM), São Paulo, SP, Brazílie
IIFleury Institute, Brazílie
Korespondence
ABSTRACT
CÍL: Posoudit markery kostního obratu (BTM) a hustotu kostního minerálu (BMD) po ukončení léčby alendronátem užívaným po dobu pěti a více let.
Subjekty a metody: 40 pacientům (pt) s postmenopauzální osteoporózou léčených alendronátem (10 mg/d) po dobu nejméně pěti let (skupina 1, G1) byla léčba ukončena. Skupina 2 (G2): 25 pt léčených alendronátem po dobu nejméně jednoho roku. Skupina 3 (G3): 23 osteoporotických pt s naivní léčbou. BMD byla hodnocena u G1 a G2 na začátku a po 12 měsících. Hladiny zesíťovaného C-telopeptidu (CTX) kolagenu typu I a N-terminálního propeptidu prokolagenu typu 1 (P1NP) byly měřeny u všech pt na začátku a u G1 a G2 každé tři měsíce po dobu 12 měsíců. Data byla analyzována pomocí ANOVA na ranky a Mannova-Whitneyho testu.
Výsledky: Průměrné hodnoty BMD u G1 a G2 se během sledování nelišily. U 16 pt (45,7 %) v G1 a jednoho (5,2 %) v G2 však došlo ke ztrátě BMD (P < 0,001). BTM na počátku studie se mezi G1 a G2 nelišil a v obou případech byl nižší než u G3. Po třech měsících bylo zjištěno významné zvýšení hladiny BTM u pt G1, ale ne u G2.
Závěr: Pozorovaný úbytek BMD a vzestup BTM po vysazení alendronátu naznačují, že kostní obrat nebyl nadměrně potlačen a přerušení podávání alendronátu nemusí být bezpečné.
Klíčová slova:
RESUMO
OBJETIVO: Avaliar a evolução dos marcadores de metabolismo ósseo (MMO) e da densidade mineral óssea (DMO) após cinco anos de uso de alendronato em mulheres osteoporóticas na pós-menopausa.
SUJEITOS E MÉTODOS: 40 pacientes (pct) osteoporóticas, na pós-menopausa, em uso de alendronato (10 mg/dia) por pelo menos 5 anos (Grupo 1 – G1) tiveram o uso do bisfosfonato suspenso. O grupo 2 (G2): 25 mulheres na pós-menopausa, em uso de alendronato (10 mg/dia) há pelo menos 1 ano. Grupo 3 (G3): 23 pct osteoporóticas, controles ainda sem tratamento. G1 a G2 se podrobily hodnocení DMO pomocí DXA (bazálně a po 12 měsících sledování). Všechny pct odebíraly základní vzorky CTX a P1NP a G1 a G2 podstupovaly čtvrtletní odběry CTX a P1NP po dobu 1 roku. Výsledky byly analyzovány metodou ANOVA na ranky a Mannovou-Whitneyovou metodou.
Výsledky: Průměrné hodnoty BMD se v průběhu studie u G1 ani G2 nelišily, avšak u 16 pct (45,7 %) v G1 a 1 pct (5,2 %) v G2 došlo ke klinicky významnému snížení BMD (P < 0,001). Základní hladiny CTX a P1NP se mezi G1 a G2 nelišily, obě byly nižší než u G3. U G1 bylo po 3 měsících pozorováno významné zvýšení CTX a P1NP. Hladiny CTX a P1NP v G2 zůstaly po celou dobu sledování stabilní.
ZÁVĚR: Nezdá se, že by v klinické praxi docházelo k nadměrnému potlačení kostního metabolismu. Dočasné pozastavení podávání alendronátu po delším užívání nemusí být bezpečné.
Deskriptory:
ÚVOD
Postmenopauzální osteoporóza (PMO) je chronické, progresivní onemocnění, při kterém kostní resorpce převyšuje tvorbu, což vede k čistému poklesu kostní hmoty a poruše mikroarchitektury. Široké klinické spektrum osteoporózy sahá od asymptomatického úbytku kostní hmoty až po invalidizující zlomeniny, které celosvětově zvyšují zátěž veřejné zdravotní péče (1). Bisfosfonáty jsou nejčastěji předepisovanými léky pro léčbu osteoporózy, přičemž četné klinické studie dokumentují snížení výskytu zlomenin obratlů, nepáteře a kyčle u starších žen se středním až vysokým rizikem (2). Tyto léky jsou analogy anorganického pyrofosfátu a mají jedinečný mechanismus účinku, kdy pevně přilnou k povrchu kosti, zejména tam, kde je resorpce kosti intenzivnější. Poté se pomalu uvolňují při resorpci kosti osteoklasty, blokují signály, které organizují rozrušenou hranici, a inhibují resorpci kosti těmito buňkami (3). Alendronát sodný je jedním z nejúčinnějších perorálních bisfosfonátů. Bylo prokázáno, že tento lék zvyšuje hustotu kostní hmoty a snižuje riziko zlomenin při dlouhodobém kontinuálním užívání; publikované údaje prokázaly trvalý terapeutický účinek na hustotu a remodelaci kosti až po dobu deseti let užívání (4).
Farmakokinetické studie ukazují, že bisfosfonáty přetrvávají v kostní matrix po mnoho let a inkorporované molekuly bisfosfonátu zůstávají neaktivní, dokud nedojde k resorpci kosti, která je obsahuje. Poločas alendronátu je podobný poločasu kostního minerálu, přibližně deset let (5). Účinky alendronátu a dalších bisfosfonátů na skelet tedy mohou přetrvávat dlouhou dobu po ukončení léčby. To vedlo některé lékaře k návrhu „lékové dovolené“ neboli dočasného přerušení léčby, během níž by pacienti byli stále chráněni před zvýšeným kostním obratem a zlomeninami (6). Údaje o vývoji kostního obratu krátce po přerušení léčby však chybí. Některé studie prokázaly zvýšení markerů kostního obratu přibližně jeden rok po ukončení léčby (4,5), ale vztah mezi tímto pozorováním a možným zvýšením počtu zlomenin je nejasný. Nedávná randomizovaná kontrolovaná studie na 1099 ženách, které dostávaly alendronát v průměru pět let, totiž zjistila podobné riziko zlomenin po dobu následujících pěti let u pacientek, které byly náhodně převedeny na placebo, oproti pokračující léčbě (5). Ani další studie s dlouhodobým užíváním alendronátu (4) a risedronátu (7) neprokázaly vyšší riziko závažných nežádoucích účinků.
I přes tyto údaje vyvolávají antiresorpční vlastnosti a dlouhý poločas bisfosfonátů od prvních studií s alendronátem (8) teoretické obavy z možného nadměrného potlačení kostního obratu. Odvina a kol. (9) popsali devět případů trvalých spontánních zlomenin, které se netýkaly páteře, při dlouhodobé léčbě alendronátem, přičemž u šesti z nich se během léčby projevilo buď opožděné, nebo chybějící hojení zlomenin, a to od tří měsíců do dvou let. Obavy související s vyšším rizikem nezhojení lézí v čelisti u pacientů, kteří dostávají vysoké dávky intravenózní terapie bisfosfonáty (10), nabízejí další důvod, proč by alespoň dočasné přerušení užívání léku mohlo být po letech užívání žádoucí.
Cílem studie bylo posoudit vliv 12měsíčního přerušení podávání alendronátu na markery kostního obratu (BTM) a hustotu kostního minerálu (BMD) u postmenopauzálních pacientek s osteoporózou dlouhodobě (nejméně 5 let) léčených alendronátem na jednotce kostního metabolismu.
METODY
Subjekty
Od dubna 2006 do června 2007 bylo 42 po sobě jdoucích postmenopauzálních žen (věk 71,0 ± 6,7 let) na kontinuální terapii alendronátem po dobu nejméně pěti let (10 mg/den, pravidelně poskytované brazilskou vládou) v naší praxi vyzváno k účasti ve studii, a to během jejich kontrolních návštěv na jednotce kostního metabolismu. Čtyřicet z těchto pacientů souhlasilo s účastí a vytvořilo skupinu 1 (G1). Všichni z nich byli na začátku léčby podrobeni přerušení léčby alendronátem a absolvovali kontrolní návštěvy po dobu jednoho roku. Ženy s nízkým příjmem vápníku dostávaly suplementaci v dávce dostatečné k dosažení 1000 mg/den. Všechny pacientky dostávaly v tomto období cholekalciferol (1000 IU/den). Současně bylo přijato 25 po sobě jdoucích pacientek s osteoporózou, párovaných podle věku (70,6 ± 6,9 let), které pravidelně užívaly alendronát nejméně jeden rok a ne déle než čtyři roky, a tvořily skupinu 2 (G2). Tyto pacientky pokračovaly v užívání bisfosfonátu během sledovaného období a dodržovaly stejný protokol jako G1, pokud jde o suplementaci vápníkem a cholekalciferolem. Skupinu 3 (G3; kontroly) tvořilo 23 věkově spárovaných (70,0 ± 6,8 let), nedávno diagnostikovaných a neléčených postmenopauzálních pacientek s osteoporózou. Všichni pacienti poskytli písemný informovaný souhlas a protokol byl schválen etickou komisí instituce.
Design
Pro sledování kostního obratu u pacientek, které stále užívají alendronát (G2), a u pacientek, které alendronát vysadily (G1), byly na začátku a každé tři měsíce po dobu jednoho roku odebírány vzorky krve nalačno k měření markeru kostní resorpce kolagenu typu I zesíťovaného C-telopeptidu (CTX) a markeru kostní formace prokolagenu typu 1 N-terminálního propeptidu (P1NP). Všechny vzorky byly odebrány brzy ráno a ihned analyzovány nebo uloženy při -20 °C až do analýzy. Abychom mohli sledovat změny ve stavu vitaminu D, které by mohly ovlivnit výsledky, měřili jsme také hladiny 25-hydroxy-vitaminu D (25OHD) u pacientů s G1 na začátku a po 12 měsících. Parathormon (PTH) a ionizovaný vápník byly stanoveny u pacientů G1 a G2 na začátku a po šesti a 12 měsících. Pro zajištění referenčních hodnot pro neléčené osteoporotické pacienty podobného věku byly u pacientů G3 odebrány základní vzorky pro CTX a P1NP.
BMD bederní páteře a proximálního femuru byla měřena pomocí duální energetické rentgenové absorpciometrie (DXA; DPX-L, Lunar, USA) u 35 pacientů G1 a 19 pacientů G2 na začátku a na konci sledovaného období. Variační koeficient (CV %) měření DXA in vivo byl 1,0 % pro bederní páteř a 1,5 % pro proximální femur.
Laboratorní hodnocení
BTM i BMD byly měřeny pomocí komerčních souprav (Chemoluminescence, analyzátory Elecsys; Roche Diagnostic, Indianapolis, IN, USA). U CTX byl intra-assay CV% 4,6 % a inter-assay CV% 4,7 %. U P1NP byl intra-assay CV% 1,7 % a inter-assay CV% 2,7 %. Hodnocení 25-hydroxy-vitaminu D (25OHD) bylo provedeno pomocí komerční soupravy (Nichols Institute Diagnostics, CA, USA) založené na chemoluminiscenci (intra-assay CV% bylo 16,5 %; inter-assay CV% bylo 9,7 %). Referenční hodnoty byly získány z literatury. Intaktní PTH byl analyzován pomocí vlastního imunofluorometrického testu s referenční hodnotou 10 až 70 pg/ml (11). Ionizovaný vápník byl hodnocen pomocí automatického analyzátoru elektrolytů (AVL 984-S, Minnesota, USA), s normálními hodnotami 1,20 až 1,40 mM.
Statistická analýza
Všichni účastníci ze skupin 1 a 2 byli zahrnuti do analýzy. Porovnávali jsme průměrnou procentuální změnu oproti výchozí hodnotě BMD bederní páteře a proximálního femuru zvlášť pro každou skupinu pomocí párových t testů. Za klinicky významné (podle doporučení ISCD pro naše zařízení) byly považovány pouze úbytky BMD nejméně 2,8 % v bederní páteři a 4,2 % ve femuru (12). Na základě těchto kritérií jsme porovnali incidenci úbytku kostní hmoty mezi výchozím stavem a po jednom roce sledování pomocí chí-kvadrát testu. Všechny hodnoty jsou prezentovány jako průměr ± směrodatná odchylka (SD). Výchozí a konečné hladiny 25OHD v G1 byly porovnány pomocí párového t testu. Variabilita markerů kostního obratu, hladin PTH a vápníku v rámci skupiny během období sledování byla analyzována pomocí ANOVA na řadách; výsledky byly v případě potřeby transformovány do logaritmických hodnot. K porovnání kumulativní variability BMD v G1 a G2 s variabilitou CTX a P1NP a stavem vitaminu D, PTH a vápníku byl použit Spearmanův korelační koeficient pořadí. Všechny analýzy byly provedeny v softwaru SPSS 16.0 (SPSS Inc., USA) a softwaru StatView 5.0 (SAS institute Inc., USA).
VÝSLEDKY
Základní charakteristiky pacientů, kteří užívali nebo dříve užívali alendronát, jsou zobrazeny v tabulce 1. Přestože hladiny BMD byly u pacientů G1 vyšší ve srovnání s G2 na začátku a po jednom roce sledování, nezaznamenali jsme žádný statisticky významný rozdíl mezi průměrnými hladinami BMD na začátku, ani po jednom roce sledování v žádné ze skupin. Během sledování však 45,7 % pacientů G1 klinicky ztratilo BMD v oblasti bederní páteře, krčku stehenní kosti nebo obou. Mezi pacienty, kteří lék stále užívali (G2), jsme zaznamenali ztrátu BMD pouze u jednoho (5,2 %, tabulka 2). Pouze jeden pacient G1 hlásil v průběhu studie zlomeninu zápěstí po vysokoenergetickém úrazu. U pacientů G2 nebyla v tomto období hlášena žádná zlomenina.
Hodnoty markerů kostního obratu u pacientů G1, G2 a G3 během sledování jsou zobrazeny na obrázcích 1 (CTX) a 2 (P1NP). V průběhu studie vykazovali pacienti G1 po třech měsících sledování významné zvýšení hladin CTX ve srovnání s výchozími hodnotami. V porovnání s tříměsíčními hladinami jsme nepozorovali žádné další statisticky významné zvýšení hladin CTX po 6, 9 nebo 12 měsících sledování; i po jednom roce byly hodnoty CTX stále významně nižší než kontrolní hladiny (G3). Marker kostní formace P1NP vykazoval podobné zvýšení u pacientů G1 po třech měsících sledování. Kontinuální zvýšení hladin P1NP jsme pozorovali po 6, 9 a 12 měsících, přičemž po devíti měsících byly hladiny P1NP stejné jako u pacientů G3. U pacientů G2 byly hladiny CTX a P1NP stabilní a podobné výchozím hodnotám po celou dobu sledování a byly také nižší než u neléčených kontrol.
Střední hladiny PTH u pacientů G1 a G2 zůstaly během sledování blízké výchozím hodnotám (tabulka 3). Podobný průběh, bez statisticky významného rozdílu oproti výchozí hodnotě, byl pozorován u hladin ionizovaného vápníku u pacientů G1 a G2 (tabulka 3). Podobně hladiny 25OHD (ng/ml) u pacientů G1 zůstaly po jednom roce sledování stabilní (28,1 ± 12,1 a 27,3 ± 8,4; P = nesignifikantní).
Nezjistili jsme žádnou významnou korelaci mezi změnami BMD a hladinami CTX, P1NP, PTH, vápníku nebo 25OHD během studie. Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl mezi skupinou s klinicky významným úbytkem BMD a skupinou bez klinicky významného úbytku BMD a výchozími hladinami CTX a P1NP a nebyl zjištěn ani rozdíl mezi hladinami CTX nebo P1NP během sledovaného období a prevalencí úbytku BMD.
DISKUSE
Bisfosfonáty zvyšují BMD tím, že zpomalují kostní obrat a umožňují postup sekundární mineralizace, což následně vede ke zvýšení obsahu kostního minerálu (11). Inhibicí činnosti osteoklastů (a tedy kostní resorpce) působí bisfosfonáty, jako je alendronát, snižující hladinu BTM a zvyšující BMD. Přestože změny BMD a BTM nemohou zcela vysvětlit pozorované snížení rizika zlomenin při léčbě alendronátem (13,14), jedná se o nejdůležitější prediktory rizika zlomenin v klinické praxi a nejsnáze měřitelné náhradní ukazatele účinnosti léčby osteoporózy. Vzhledem k možnosti reziduálního účinku alendronátu po ukončení léčby, jakož i k možnosti nabídky „lékových prázdnin“, by pravidelná měření BMD a BTM po ukončení dlouhodobé léčby alendronátem mohla být užitečným nástrojem při sledování přetrvávání antiresorpčního účinku.
V naší studii byly vyšší hodnoty BMD pozorovány u pacientů G1 ve srovnání s G2, což pravděpodobně odráží delší dobu léčby v první skupině. Přestože průměrná hodnota BMD byla na konci studie u G1 a G2 podobná výchozí hodnotě, došlo ke klinicky významnému poklesu BMD u 45,7 % pacientů v prvním roce léčby, ale pouze u 5,2 % pacientů při kontinuální léčbě. Markery kostní resorpce u pacientů G1 se během sledovaného období zvýšily, ale i po jednom roce zůstaly nižší než u kontrolní skupiny, což naznačuje částečné odeznění účinku. Naproti tomu markery tvorby kosti se vrátily na kontrolní hodnoty, a vykázaly tak úplné vymizení účinku. Tento poslední výsledek je obtížnější interpretovat. Naše údaje se shodují s jinými studiemi, které naznačují, že po ukončení léčby alendronátem (~10 mg/d) dochází k přetrvávající inhibici kostní resorpce snad po dobu několika let (15) (16). Reakce na přerušení léčby alendronátem je jasně odlišná od rychlého nárůstu kostního obratu při ukončení léčby estrogeny (15). Podobná odezva byla pozorována i po vysazení risedronátu (13).
Po jednom roce sledování se hladiny 25OHD u pacientů s G1 významně nelišily od výchozí hodnoty. Vzhledem k tomu, že ve vyšších zeměpisných šířkách dochází k významným sezónním změnám hladin 25OHD, které úzce souvisejí se sezónní úrovní ultrafialového (UV)-B záření (17), mohly by být významné změny hladin 25OHD při ročním měření přehlédnuty. Naše skupina studovala vliv UV záření na produkci 25OHD u starší populace stejného města jako v této studii (18) a zjistila sezónní kolísání hladin 25OHD, které při rozdělení na roční období silně korelovalo s hladinami PTH. Sekundární hyperparatyreóza, určená vysokými sérovými koncentracemi PTH a normální kalcemií, se vyskytovala u 35,7 % pacientů v létě a u 70 % v zimě.
Přes tyto údaje jsme u pacientů G1 a G2 během sledování nezaznamenali žádné významné rozdíly v sérových hladinách vápníku nebo PTH. Všichni pacienti G1 a G2 během sledovaného období trvale užívali vitamin D (1 000 IU/den) a vápník (pokud byl denní příjem nižší než 1 000 mg/den). Denní suplementace 800-1000 IU/den vitaminu D dokázala v jiných studiích zvýšit hladinu 25OHD a zabránit tak nedostatku vitaminu D a sekundární hyperparatyreóze (19). Tyto údaje spolu s pozorovanou stabilitou BTM u pacientů G2 v průběhu sledování minimalizují možnost významného kolísání kostního obratu u našich pacientů nebo sezónnost našich výsledků.
Protože vápník a vitamin D mohou potlačovat BTM a maximalizovat odpověď na bisfosfonáty (11), mohla by být tato suplementace zodpovědná za přetrvávající potlačení kostního obratu pozorované po vysazení bisfosfonátu u pacientů G1. V systematickém přehledu literatury Bischoff-Ferrari a kol. (20) prokázali, že ve srovnání se samotným vápníkem nebo placebem snižuje suplementace vitaminem D (700 až 800 IU/den) relativní riziko (RR) zlomeniny kyčle o 26 % (95% interval spolehlivosti – CI, 0,61 0,88) a riziko jakékoli neobratlové zlomeniny o 23 % (95% CI, 0,68 0,87). Bez ohledu na dávku vitaminu D byl však pokles BMD po vysazení alendronátu v jiných studiích nižší než po vysazení estrogenu (15), raloxifenu (21) nebo intermitentního parathormonu (22). Stejně tak postupné zvyšování BTM pozorované v naší studii po vysazení alendronátu kontrastuje s prudkými a okamžitými přírůstky obvykle pozorovanými po vysazení estrogenu, raloxifenu nebo parathormonu (5), což naznačuje reziduální účinek alendronátu.
Jak bylo uvedeno výše, naše studie úspěšně prokázala, že dlouhodobá expozice alendronátu vede k přetrvávání sníženého kostního obratu po jeho vysazení, a to i při ročním sledování. Snížení kostního obratu bylo spojeno se snížením rizika zlomenin, a to nezávisle na vlivu na BMD (5). Potenciální mechanismy zahrnují snížení hloubky a velikosti nových resorpčních míst a zpomalení remodelačního cyklu, což by zvýšilo účinnost sekundární mineralizace kostní matrix a potenciálně stabilizovalo trabekulární mikroarchitekturu (23). Naopak kontroverzní jsou údaje o vlivu dlouhodobého snížení kostního obratu na zdraví kosti: některé experimentální údaje naznačují, že snížený obrat může snižovat pevnost kosti tím, že umožňuje hromadění mikrotrhlin, a tím zvyšuje křehkost kosti (24). Jiné studie však naznačují, že taková akumulace může být prospěšná (25). Důkazy z většiny dosavadních studií ukazují na snížené riziko zlomenin obratlů po dlouhodobém užívání alendronátu s nízkou související morbiditou; nezdá se tedy, že by nepřetržité užívání alendronátu po delší dobu mělo škodlivý vliv na pevnost kostí.
Přestavba kostí není při obvyklých dávkách alendronátu zcela potlačena. Další potlačení kostního obratu lze pozorovat, pokud se k léčbě přidá léčba estrogeny (15). Klinické stavy s nízkou kostní remodelací, jako je hypoparatyreóza, nebyly spojeny s nežádoucími defekty skeletu (26). Studie uvádějící 7leté zkušenosti s risedronátem (7) a 10leté zkušenosti s alendronátem (4) tyto údaje potvrzují a naznačují, že dlouhodobá léčba těmito přípravky může být zcela bezpečná, s nízkým rizikem nežádoucích účinků spojených s obvyklými dávkami.
Jestliže je dlouhodobá léčba osteoporózy alendronátem skutečně bezpečná, vzhledem k absenci jasných důkazů o nadměrné supresi u našich pacientů je po ukončení dlouhodobé kontinuální léčby alendronátem možná nejdůležitější otázkou ohledně dlouhodobé antiresorpční léčby osteoporózy to, zda je skutečně nutné nebo bezpečné nabízet lékové prázdniny pacientům, kteří tyto léky užívali po mnoho let. Někteří autoři naznačují, že s ohledem na riziko zlomeniny kyčle by mohla být přiměřeně bezpečná alespoň roční dovolená (6), a jiní uvádějí, že přerušení léčby nezvýšilo po pěti letech riziko neobratlových zlomenin nebo rentgenologicky zjištěných zlomenin obratlů (5). Klinicky významný pokles BMD pozorovaný u 45,7 % našich pacientek po vysazení alendronátu však vyvolává určité obavy, a to i bez souvisejícího nárůstu počtu zlomenin během tohoto období. U pacientů s rizikovými faktory pro osteoporotické zlomeniny, včetně nízké hmotnosti, křehkosti, kouření a osobní a známé anamnézy zlomenin, může být vhodné vyhnout se vysazení léku a setrvat v užívání bisfosfonátů po delší dobu.
Naše studie má omezení. Krátká doba sledování neumožnila vyhodnotit riziko zlomenin po vysazení alendronátu. Velká část hodnoty naší studie spočívá v jejím designu: zahrnutím všech pacientů v naší praxi, kteří splňovali kritéria pro zařazení, naše studie simulovala to, co se děje v „reálném životě“ (v běžné praxi), mimo limity randomizovaných, klinických studií. Design studie nám umožnil odpovědět na otázky, se kterými se běžně setkáváme v každodenní klinické praxi, např. zda by měla být pacientkám s osteoporózou po dlouhodobé léčbě bisfosfonáty skutečně nabídnuta „léková dovolená“, a také na bezpečnost tohoto rozhodnutí.
Závěrem lze říci, že tato zjištění podporují trvalé užívání alendronátu po dobu nejméně pěti let bez klinických známek suprese kostního obratu u postmenopauzálních pacientek, což potvrzuje bezpečnost dlouhodobého užívání tohoto léku. U pacientek stále užívajících alendronát nebyly zjištěny statisticky významné změny v markerech kostního obratu ani v hladinách BMD, nicméně zvýšené procento pacientek, u nichž došlo ke klinicky významnému úbytku kostní hmoty po vysazení alendronátu, vyvolává obavy o bezpečnost i dočasného přerušení antiresorpční léčby osteoporózy, zejména u pacientek s vyšším rizikem zlomenin.
Potvrzení a zveřejnění střetu zájmů: Marise Lazaretti-Castro je konzultantkou společností Sanofi-Aventis a Novartis a účastní se jako hlavní zkoušející klinických výzkumných studií podporovaných společnostmi Merck, Sharp & Dohme, Eli Lilly a Pfizer. Soupravy CTX a P1NP laskavě poskytla společnost Roche Diagnósticos. Neexistují žádné další potenciální střety zájmů.
1. Cummings SR, Black DM, Thompson DE, Applegate WB, Barrett-Connor E, Musliner TA, et al. Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results from the Fracture Intervention Trial. JAMA. 1998;280(24):2077-82.
2. Bilezikian JP. Účinnost bisfosfonátů při snižování rizika zlomenin u postmenopauzální osteoporózy. Am J Med. 2009;122(2 Suppl):S14-21.
3. Strewler GJ. Desetinná čárka – léčba osteoporózy po 10 letech. N Engl J Med. 2004;350(12):1172-4.
4. Bone HG, Hosking D, Devogelaer JP, Tucci JR, Emkey RD, Tonino RP, et al. Ten years‘ experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women. N Engl J Med. 2004;350(12):1189-99.
5. Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, Cauley JA, Levis S, Quandt SA, et al. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): a randomized trial. JAMA. 2006;296(24):2927-38.
6. Curtis JR, Westfall AO, Cheng H, Delzell E, Saag KG. Riziko zlomeniny kyčle po vysazení bisfosfonátu: důsledky pro lékové prázdniny. Osteoporos Int. 2008;19(11):1613-20.
7. Mellstrom DD, Sörensen OH, Goemaere S, Roux C, Johnson TD, Chines AA. Sedm let léčby risedronátem u žen s postmenopauzální osteoporózou. Calcif Tissue Int. 2004;75(6):462-8.
8. Chesnut CH 3rd, McClung MR, Ensrud KE, Bell NH, Genant HK, Harris ST, et al. Alendronátová léčba postmenopauzální osteoporotické ženy: vliv více dávek na kostní hmotu a remodelaci kosti. Am J Med. 1995;99(2):144-52.
9. Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS, Maalouf N, Gottschalk FA, Pak CY. Silně potlačený kostní obrat: potenciální komplikace léčby alendronátem. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(3):1294-301.
10. Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR. Narativní přehled: bisfosfonáty a osteonekróza čelistí. Ann Intern Med. 2006;144(10):753-61.
11. Deane A, Constancio L, Fogelman I, Hampson G. The impact of vitamin D status on changes in bone mineral density during treatment with bisphosphonates and after discontinuation following long-term use in post-menopausal osteoporosis. BMC Musculoskelet Disord. 2007;8:3.
12. Lewiecki EM, Gordon CM, Baim S, Leonard MB, Bishop NJ, Bianchi ML, et al. International Society for Clinical Densitometry 2007 Adult and Pediatric Official Positions. Bone. 2008;43(6):1115-21.
13. Watts NB, Chines A, Olszynski WP, McKeever CD, McClung MR, Zhou X, et al. Fracture risk remains reduced one year after discontinuation of risedronate. Osteoporos Int. 2008;19(3):365-72.
14. Cummings SR, Karpf DB, Harris F, Genant HK, Ensrud K, LaCroix AZ, et al. Zlepšení kostní denzity páteře a snížení rizika zlomenin obratlů během léčby antiresorpčními léky. Am J Med. 2002;112(4):281-9.
15. Greenspan SL, Emkey RD, Bone HG, Weiss SR, Bell NH, Downs RW, et al. Significant differential effects of alendronate, estrogen, or combination therapy on the rate of bone loss after discontinuation of treatment of postmenopausal osteoporosis. Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie. Ann Intern Med. 2002;137(11):875-83.
16. Ravn P, Weiss SR, Rodriguez-Portales JA, McClung MR, Wasnich RD, Gilchrist NL, et al. Alendronát u žen v časné postmenopauze: vliv na kostní hmotu během dlouhodobé léčby a po jejím vysazení. Alendronate Osteoporosis Prevention Study Group. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(4):1492-7.
17. Lucas JA, Bolland MJ, Grey AB, Ames RW, Mason BH, Horne AM, et al. Determinants of vitamin D status in older women living in a subtropical climate. Osteoporos Int. 2005;16(12):1641-8.
18. Saraiva GL, Cendoroglo MS, Ramos LR, Araújo LM, Vieira JG, Kunii I, et al. Influence of ultraviolet radiation on the production of 25 hydroxyvitamin D in the elderly population in the city of Sao Paulo (23 degrees 34’S), Brazil. Osteoporos Int. 2005;16(12):1649-54.
19. Dawson-Hughes B, Bischoff-Ferrari HA. Therapy of osteoporosis with calcium and vitamin D. J Bone Miner Res. 2007;22 Suppl 2:V59-63.
20. Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Wong JB, Giovannucci E, Dietrich T, Dawson-Hughes B. Fracture prevention with vitamin D supplementation: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA. 2005;293(18):2257-64.
21. Neele SJ, Evertz R, De Valk-De Roo G, Roos JC, Netelenbos JC. Vliv ročního přerušení léčby raloxifenem nebo estrogeny na hustotu kostního minerálu po 5 letech léčby u zdravých postmenopauzálních žen. Bone. 2002;30(4):599-603.
22. Black DM, Bilezikian JP, Ensrud KE, Greenspan SL, Palermo L, Hue T, et al. Jeden rok alendronátu po jednom roce léčby osteoporózy parathormonem (1-84). N Engl J Med. 2005;353(6):555-65.
23. Rosen CJ. Klinická praxe. Postmenopauzální osteoporóza. N Engl J Med. 2005;353(6):595-603.
24. Burr DB. Cílená a necílená remodelace. Bone. 2002;30(1):2-4.
25. Roschger P, Rinnerthaler S, Yates J, Rodan GA, Fratzl P, Klaushofer K. Alendronát zvyšuje stupeň a rovnoměrnost mineralizace v anulární kosti a snižuje porozitu v kortikální kosti osteoporotických žen. Bone. 2001;29(2):185-91.
26. Shukla ST, Gillespy 3rd, Thomas WC Jr, Vliv hypoparatyreózy na stárnutí kostry. J Am Geriatr Soc. 1990;38(8):884-8.