Úloha dihydropyridinových blokátorů kalciových kanálů v léčbě hypertenze a kardiovaskulárních onemocnění – aktualizace
Nejnovější důkazy podporují hlavní roli blokátorů kalciových kanálů (CCB), a zejména dihydropyridinových (DHP) látek, v léčbě hypertenze a kardiovaskulárních onemocnění (KVO). Přinášíme zde přehled výsledků nejnovějších studií, systematických přehledů a metaanalýz, které vyvracejí výsledky jediné, avšak široce publikované dřívější nepříznivé metaanalýzy.1 V těchto nejnovějších zprávách se CCB ukazují jako účinná a bezpečná antihypertenziva, která výrazně snižují riziko cerebrovaskulárních a kardiovaskulárních příhod a mohou mít také příznivé účinky na ledviny. Protože tedy většina pacientů s hypertenzí potřebuje k dosažení doporučených cílových hodnot krevního tlaku (TK) více než jeden přípravek,2,3 existují pádné argumenty pro časté zařazení CCB do kombinace.
Antihypertenzní účinnost
Mnoho srovnávacích studií prokázalo, že CCB jsou obecně přinejmenším stejně účinné jako jiné třídy antihypertenziv. Nifedipin gastrointestinální terapeutický systém (GITS) například dosáhl ve studii Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT) u hypertoniků s alespoň jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem podobného snížení tlaku jako koamilozid.4 Ve studii Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) v poněkud podobné populaci pacientů snižovaly amlodipin, lisinopril a chlortalidon TK v podobné míře: ačkoli pětileté hodnoty systolického TK byly o 0,8 mmHg vyšší ve skupině s amlodipinem než ve skupině s chlortalidonem (p=0.03), 5letý diastolický TK byl významně nižší (0,8 mmHg, p<0,001).5 Ve studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) (amlodipin, přidávání perindoprilu podle potřeby versus atenolol, přidávání bendroflumethiazidu podle potřeby) byly hodnoty TK nižší po celou dobu studie u pacientů, kteří dostávali režim založený na amlodipinu, než režim založený na atenololu.6
Ve studii VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) se u pacientů s hypertenzí s vysokým kardiovaskulárním rizikem ukázala léčba založená na amlodipinu jako významně účinnější při kontrole TK než léčba založená na blokátoru receptorů pro angiotenzin AII (ARB) valsartanu.7 U režimů založených na amlodipinu bylo dosaženo větší kontroly TK do jednoho měsíce od zahájení léčby7 , a přestože dílčí studie 24hodinového ambulantního monitorování TK (ABPM) ukázala podobné snížení 24hodinového TK po jednom roceÔÇÖ léčby oběma léčebnými režimy, noční TK v posledních hodinách dávkovacího intervalu byl u CCB spíše nižší.8 Přehled 27 randomizovaných studií provedený organizací Blood Pressure Lowering Treatment TrialistsÔÇÖ Collaboration rovněž prokázal srovnatelnou antihypertenzní účinnost CCB ve srovnání s jinými přípravky.9
Pacienti s vysokým příjmem soli reagují na CCB dobře díky jejich diuretickým a natriuretickým vlastnostem, na rozdíl od pacientů užívajících inhibitory ACE nebo ARB. Nifedipin v dávce 90 mg (jako přípravek GITS s prodlouženým uvolňováním) byl ve zkřížené studii u skupiny 10 mírných hypertoniků léčených po dobu osmi týdnů stejně účinný jako 50 mg hydrochlorothiazidu.10 Většina pacientů ve studii VALUE pravděpodobně neomezovala příjem soli, což může vysvětlovat účinnost léčby na bázi amlodipinu oproti valsartanu v této studii.
Vliv na cévní mozkovou příhodu
Od doby, kdy studie Syst-Eur prokázala dramatické snížení výskytu cévní mozkové příhody o 42 % oproti placebu,11 byly CCB označeny za účinná antihypertenziva u pacientů s cerebrovaskulárním onemocněním. Ve srovnání s placebem snižují CCB relativní riziko cévní mozkové příhody o 38-39 %.9,12 Toto snížení je podstatně větší než 19 % dosažených u betablokátorů, což je o polovinu méně, než se očekávalo na základě předchozích hypertenzních studií.13 Kromě toho, ačkoli se výskyt cévní mozkové příhody v kontrolní skupině v jednotlivých studiích značně lišil, ve většině z nich byl pozorován trend ke snížení při léčbě CCB, i když pouze v jedné z nich, ve studii NORDIL (Nordic diltiazem), s diltiazemem oproti diuretiku/beta-blokátoru, dosáhl významnosti.14 Všechny studované přípravky DHP však konzistentně snižovaly riziko cévní mozkové příhody. V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii A Coronary disease Trial investigating Outcome with Nifedipine GITS (ACTION), v níž byl nifedipin GITS srovnáván s placebem, bylo pozorováno významné snížení výskytu jakékoli cévní mozkové příhody o 28 % a tranzitorní ischemické ataky (TIA) o 27 %, a to jak v celkové populaci, tak v podskupině hypertoniků.15 U pacientů s hypertenzí navíc nifedipin GITS významně snížil o 33 % oproti placebu výskyt invalidizující cévní mozkové příhody (viz tabulka 1).16 Naproti tomu verapamil byl jak ve studii CONVINCE (Controlled ONset Verapamil INvestigation of Cardiovascular Endpoints)17 , tak ve studii VHAS (Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study)18 spojen se zvýšeným výskytem cévní mozkové příhody ve srovnání s aktivním komparátorem (atenolol/hydrochlorothiazid, resp. chlortalidon). Je však třeba poznamenat, že studie CONVINCE i VHAS neměly dostatečnou kapacitu a že výsledky studie INternational VErapamil SR-Trandolapril Study (INVEST)19 (viz níže) prokázaly snížení rizika cévní mozkové příhody při léčbě založené na verapamilu oproti léčbě založené na beta-blokátorech.
Metaanalýza řady studií včetně těch, v nichž byly CCB srovnávány s konvenční léčbou (diuretiky nebo beta-blokátory)20,21 rovněž prokázala, že CCB poskytují lepší ochranu před fatálními a nefatálními cévními mozkovými příhodami než starší přípravky. Dřívější zpráva20 brala v úvahu devět studií s CCB, u nichž byl po sloučení poměr šancí (OR) pro cévní mozkovou příhodu 0,92 (95% interval spolehlivosti (CI): 0,84-1,01, p=0,07). Po vyloučení jediné studie (CONVINCE) z devíti, která používala CCB jiné než DHP, byl OR pro cévní mozkovou příhodu 0,9 a dosáhl významnosti (95% CI: 0,82-0,98, p=0,02). V pozdější publikaci21 byly přidány studie Systolic Hypertension in the Elderly Long-term Lacipidine (SHELL) a INVEST. SHELL ukázala, že lacidipin a chlortalidon jsou podobně účinné22 , zatímco ve studii INVEST bylo snížení výskytu cévní mozkové příhody ve prospěch strategie založené na CCB oproti strategii založené na beta-blokátorech.19 Není proto překvapivé, že Staessen a jeho kolegové v roce 2005 zjistili ještě větší ochranný účinek CCB a zvýšili přínos oproti starším přípravkům ze 7,6 % na 8 % (p=0,03).21 Ani tato nedávná analýza však nezahrnula studii ASCOT, ve které léčba založená na CCB významně snížila o 25 % podíl pacientů s první fatální nebo nefatální cévní mozkovou příhodou.6
Přehled The Blood Pressure Lowering Treatment TrialistsÔÇÖ Collaboration odhalil, že CCB jsou v prevenci cévní mozkové příhody nejen lepší než diuretika/beta-blokátory, ale také přinejmenším stejně účinné jako inhibitory ACE.9,12 Přehledy TrialistsÔÇÖ 2003 a 2005 navíc nezahrnovaly ani ASCOT, ani INVEST, ani VALUE. VALUE (amlodipin versus valsartan) ukázal trend ke snížení podílu pacientů s první fatální nebo nefatální cévní mozkovou příhodou při léčbě založené na CCB o 15 % (poměr rizik (HR) 1,15 (0,98-1,35), p=0,08).7
Publikace Staessena21 i Blood Pressure Lowering Treatment TrialistsÔÇÖ Collaboration9 z roku 2005 tedy možná podcenily vyšší ochranný účinek CCB proti cévním mozkovým příhodám ve srovnání nejen s betablokátory/diuretiky, ale i ARB.
Vliv na kardiovaskulární příhody
Metaanalýza Staessena a kolegů z roku 2003 nezjistila žádné významné rozdíly ve sdružených OR mezi skupinami léčenými CCB a skupinami léčenými konvenční léčbou, pokud jde o úmrtnost, kardiovaskulární úmrtí, všechny kardiovaskulární příhody a infarkt myokardu.20 Tato metaanalýza však nezahrnovala ani již zmíněné studie VALUE7 a ASCOT,6 ani ACTION15 a CAMELOT.23 Aktualizace z roku 200521 potvrdila, že v těchto novějších studiích bylo užívání DHP CCB spojeno se snížením rizika infarktu myokardu (IM) ve srovnání s placebem (jako v CAMELOT) nebo ARB (jako ve VALUE).
Ve studii VALUE se ukázalo, že režim založený na amlodipinu je významně účinnější než režim založený na valsartanu, pokud jde o snížení výskytu fatálního a nefatálního infarktu myokardu (viz obrázek 1).7 Tento přínos pravděpodobně souvisí s lepším antihypertenzním účinkem strategie založené na amlodipinu, zejména během několika prvních měsíců léčby. Kromě toho při stejné úrovni kontroly krevního tlaku nebyl mezi léčebnými postupy významný rozdíl v primárním složeném cílovém ukazateli srdeční morbidity a mortality ani v mortalitě ze všech příčin, ačkoli výskyt hospitalizací pro srdeční selhání i nově vzniklého diabetu byl významně nižší ve skupině užívající valsartan.24 Výsledky tedy nepotvrdily primární hypotézu VALUEÔÇÖ, tj. že při stejné úrovni kontroly krevního tlaku bude valsartan účinnější než amlodipin při snižování srdeční morbidity a mortality. Obě léčebné strategie byly dobře snášeny; otoky a hypokalémie byly významně častější ve skupině s amlodipinem a závratě, bolesti hlavy a průjem byly častěji hlášeny ve skupině s valsartanem. U strategie založené na ARB se také častěji vyskytovala angina pectoris.
Studie ACTION přidělila pacientům s léčenou stabilní anginou pectoris nifedipin GITS (60 mg jednou denně) nebo placebo.15 Sledování bylo kompletní v 97,3 %. Mezi skupinami nebyly zjištěny žádné významné rozdíly ve frekvenci primárního koncového bodu účinnosti (kombinace úmrtí, akutního infarktu myokardu, refrakterní anginy pectoris, nového zjevného srdečního selhání, oslabující cévní mozkové příhody a periferní revaskularizace. Kromě toho nebyl mezi skupinami žádný rozdíl v primárním bezpečnostním koncovém bodě (úmrtí, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda), což podtrhuje bezpečnost nifedipinu GITS. Ve skupině ACTION došlo také k 11% snížení kombinované četnosti úmrtí, závažných kardiovaskulárních příhod, revaskularizací a koronárních angiografií (předem definovaný sekundární koncový bod; p=0,001) (viz obrázek 3) a k významnému 29% snížení četnosti nových případů zjevného srdečního selhání (p=0,02). Studie ACTION tedy ukazuje, že u pacientů se symptomatickou anginou pectoris a stabilní CAD je nifedipin GITS bezpečný a snižuje potřebu koronárních intervencí a výskyt srdečního selhání.
Studie CAMELOT23 porovnávala účinky amlodipinu nebo enalaprilu oproti placebu na kardiovaskulární příhody u pacientů s angiograficky dokumentovanou CAD a normálním tlakem. Obě aktivní léčby snižovaly TK ve stejné míře. Nicméně doba do vzniku závažné kardiovaskulární příhody byla u amlodipinu významně delší než u enalaprilu nebo placeba a ve srovnání s placebem amlodipin snížil počet nežádoucích kardiovaskulárních příhod o 31 %, počet koronárních revaskularizací o 27 % a počet hospitalizací pro anginu pectoris o 42 %.
Ačkoli novější metaanalýza Staessena et al.21 by se zdálo, že nifedipin GITS nemá stejný protektivní účinek jako amlodipin proti infarktu myokardu, je třeba zdůraznit, že ve studii VALUE bylo 7 pacientů léčeno na cílový tlak, zatímco pacienti ve studii CAMELOT byli normotenzní;23 studie ACTION měla za cíl vyřešit, zda nifedipin GITS příznivě ovlivňuje dlouhodobý klinický výsledek pacientů se stabilní anginou pectoris, a cílová hladina tlaku nebyla definována.15 To by vysvětlovalo zjevnou převahu amlodipinu nad nifedipinem GITS, pokud by, jak poznamenali Staessen et al.20,21 , samotné snížení TK stačilo k vysvětlení všech pozorovaných kardiovaskulárních přínosů antihypertenziv.
Aktualizace Staessenovy skupinyÔÇÖ z roku 200521 nezahrnovala studii ASCOT,6 pravděpodobně proto, že byla publikována příliš pozdě na to, aby mohla být vzata v úvahu. Primárním cílem části této multicentrické prospektivní studie zaměřené na snižování krevního tlaku (BPLA) bylo porovnat vliv standardního antihypertenzního režimu (betablokátor (atenolol) přidávající podle potřeby diuretikum (bendroflumethiazid)) s modernějším režimem (CCB (amlodipin), přidávající podle potřeby inhibitor ACE (perindopril)) na nefatální infarkt myokardu a fatální ischemickou chorobu srdeční.6 Vhodní pacienti měli hypertenzi a nejméně tři další kardiovaskulární rizikové faktory. Studie byla předčasně ukončena po 5,5 letechÔÇÖ mediánu sledování, protože ve srovnání s režimem založeným na atenololu vedl CCB/ACE inhibitor k menšímu počtu nefatálních infarktů a fatálních CAD (10 %, nevýznamné); nižší úmrtnosti ze všech příčin (15 %, pÔëñ0,005) (viz obrázek 2); menšímu počtu koronárních příhod (15 %, pÔëñ0,005), všech kardiovaskulárních příhod a zákroků (15 %, pÔëñ0.001), kardiovaskulární mortality (24 %, pÔëñ0,005) a nově vzniklého diabetu (30 %, pÔëñ0,001); a již zmíněné snížení počtu fatálních a nefatálních cévních mozkových příhod (25 %, pÔëñ0,001).6 Tato zjištění ukazují, že léčba založená na amlodipinu přináší výhodu oproti léčbě založené na atenololu ve všech hlavních kardiovaskulárních koncových ukazatelích, mortalitě ze všech příčin a nově vzniklém diabetu. ASCOT je skutečně jedinou intervenční studií hypertenze, ve které byl prokázán významný rozdíl v celkové mortalitě mezi aktivními léčebnými postupy, v tomto případě ve prospěch režimu založeného na CCB.
Kardiovaskulární výhody DHP CCB lze přinejmenším částečně přičíst zlepšení endoteliální funkce, jak prokázala studie Evaluation of Nifedipine and Cerivastatin On Recovery of coronary Endothelial function (ENCORE).25 V této studii u 343 pacientů, kteří podstoupili perkutánní koronární intervenci, zlepšila šestiměsíční léčba nifedipinemÔÇÖ funkci koronárního endotelu v nejvíce zúženém segmentu. Účinek byl zvláště výrazný u pacientů užívajících současně inhibitory ACE.
Vliv na ledviny
V ALLHAT byla míra poklesu funkce ledvin (měřená sklonem reciproké hodnoty sérového kreatininu v čase) významně nižší ve skupině užívající amlodipin než ve skupině užívající chlortalidon (p<0,001), ačkoli výskyt konečného stadia onemocnění ledvin byl podobný.5 ASCOT prokázala při léčbě založené na amlodipinu významné snížení nově vzniklého poškození ledvin, které se projevilo po 2 letech; rozdíl mezi léčebnými skupinami se po zbytek studie dále zvyšoval.6 Tento přetrvávající a v průběhu času se zvyšující přínos naznačuje roli ochranných mechanismů, které přímo nesouvisejí se snížením TK. Navíc existují důkazy, že dihydropyridinové CCB mají příznivé účinky na endoteliální funkci a fibrózu v ledvinách, které se pravděpodobně rozšiřují na tubuly, mikrocirkulaci a mezangiální podocyty.25
CCB v kombinované terapii
CCB jsou vysoce účinné antihypertenzní látky. Při použití CCB v monoterapii, jak ukázaly studie VALUE7 i INSIGHT4, však CCB nestačí k dosažení cílového tlaku u 50-70 % pacientů, a proto je nutná kombinovaná léčba.
Přidání thiazidového diuretika k probíhající léčbě DHP na bázi CCB se ukázalo jako účinné a bezpečné ve studiích VALUE7 i ALLHAT.5 Velká menšina pacientů ve studii VALUE byla rovněž úspěšně léčena amlodipinem v kombinaci s beta-blokádou.6 Kromě toho výsledky studie NICE Combi (Nifedipine and Candesartan Combination)27 podporují použití kombinace CCB/ARB. Ve studii NICE Combi bylo prokázáno, že kombinovaná léčba nízkými dávkami nifedipinu s řízeným uvolňováním a kandesartanu zajišťuje lepší kontrolu TK a ochranu ledvin než monoterapie kandesartanem vzestupnou dávkou. CCB byly rovněž použity jako přídatná léčba ve většině přelomových studií ARB u diabetické nefropatie.28 Kombinace CCB a inhibitorů ACE využívají silných stránek obou látek a zároveň snižují výskyt nežádoucích účinků specifických pro danou třídu, zejména otoků, a jsou podporovány údaji ze studií INVEST,19 ASCOT6 a ENCORE I.25 Ačkoli tedy mnoho lékařů v současné době volí nejprve inhibitor ACE nebo ARB a poté přidá diuretikum nebo CCB (nebo naopak), existuje stejně dobrý argument pro zahájení léčby kombinací CCB/INhibitor ACE nebo CCB/ARB.
Závěr
Řada nedávných studií a metaanalýz konzistentně prokázala, že CCB jsou účinná a bezpečná antihypertenziva, která snižují kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. DHP CCB významně snižují riziko cévní mozkové příhody a u pacientů s anginou pectoris snižují riziko srdečního selhání a nutnosti koronarografie. Tato zjištění proto rozptylují dřívější obavy z používání těchto látek jako léků první volby při léčbě hypertenze. Účinnost a bezpečnost DHP CCB skutečně svědčí pro jejich zařazení do jakékoli kombinované léčby používané k léčbě pacientů s hypertenzí. Ôûá