Aktualizovaný staging a výsledky léčby u mucinózních novotvarů apendixu nízkého stupně
V této studii neměly LAMN omezené na stěnu apendixu a serózní povrch bez peritoneálního šíření v době diagnózy žádné riziko progrese onemocnění, zatímco ty s peritoneálním onemocněním tvořeným neoplastickým epitelem nízkého stupně měly riziko významné. Zásadní je, že u LAMN s peritoneálním šířením acelulárního mucinu bylo riziko progrese onemocnění mezi oběma skupinami střední, což podporuje nedávné aktualizace ve stagingu těchto novotvarů.
Naše zjištění poskytují další důkaz, že pacienti s LAMN omezenými na apendix nemají riziko progrese onemocnění ani recidivy. To zahrnuje LAMN s rozšířením do muscularis propria (pTis) i ty s neoplastickým epitelem nebo acelulárním mucinem v subserózní měkké tkáni (pT3), bez postižení povrchu serózy. Ve skutečnosti, včetně 82 takových případů v této studii, je nyní v literatuře popsáno více než 300 případů LAMN bez postižení serózy a u žádného nedošlo k recidivě onemocnění . Souhrnně tyto výsledky podporují současná doporučení, že pacienti s takovými nádory by měli být považováni za adekvátně léčené pouze apendektomií, a dále by naznačovaly, že kategorii pT3 v současném stagingu AJCC lze pravděpodobně snížit, ze současné prognostické skupiny IIA (pokud je pM0) blíže k označení pTis(LAMN) a celkovému prognostickému stadiu 0 .
Klinické dilema, které může v této souvislosti vyvstat, se týká prognózy a požadavků na následné sledování nádorů s pozitivními chirurgickými resekčními okraji, ať už v důsledku acelulárního mucinu nebo neoplastického epitelu. Mezi 4 případy pTisM0 a 2 případy pT4aM0 s pozitivními resekčními okraji v této studii nedošlo k recidivě nebo progresi onemocnění, ani jsme nezjistili, že by stav okraje apendektomie celkově statisticky souvisel s progresí onemocnění v naší sérii. Tyto údaje potvrzují výsledky předchozích studií o chirurgických okrajích u LAMN a potvrdily by předchozí doporučení pro konzervativní léčbu v těchto případech . Stanovení stavu okrajů u resekátů LAMN je však ze své podstaty obtížné vzhledem k přítomnosti mucinu a jeho tendenci kontaminovat histologické řezy. Pokud by tedy byly zahrnuty nesprávně označené případy s „pozitivními“ okraji v důsledku extravazace mucinu, byla by zanedbatelná míra recidivy, která byla v této souvislosti hlášena, nadhodnocena. Případy, kdy nádor přiléhá k okraji, by totiž pravděpodobně měly mít výhodu pokračující klinické kontroly .
Zjistili jsme také 16 případů LAMN s acelulárním mucinem zasahujícím na serózní povrch apendixu nebo mezoapendixu, ale bez průkazu intraperitoneálního šíření (pT4aM0). V jednom případě byl mucin přítomen lokálně v periapendikulární oblasti pravého dolního kvadrantu (RLQ), ale byl zařazen do této skupiny (na rozdíl od stadia pM1a), vzhledem k tomu, že kritéria AJCC pro označení pM1a popisují „diseminovaná peritoneální mucinózní ložiska“. Jedná se pravděpodobně o nejméně dobře definovanou a prozkoumanou podkategorii v rámci lézí LAMN, kdy je celkově hlášeno jen málo případů a obecně chybí konkrétní údaje o buněčném složení extraapendikální složky onemocnění. Literární rešerše odhalila ~118 případů LAMN (včetně této studie) s acelulárním mucinem přítomným v seróze apendixu a/nebo okolní periapendikulární oblasti, ale lokalizovaným v nich (tj. bez diseminovaného peritoneálního onemocnění) . Celkově mezi těmito hlášenými případy došlo během sledování k recidivě onemocnění pouze u 3 případů (2,5 %). Mezi 12 pacienty s LAMN pT4aM0 a klinickým sledováním v naší studii nedošlo během průměrné doby ~3,5 roku (medián 3 roky) k recidivě onemocnění u žádného z nich. Více než polovina těchto pacientů (58,3 %) však podstoupila intraoperační HIPEC a jeden pacient s mucinem v RLQ podstoupil také CRS, což jsou zákroky, které mohly ovlivnit jejich příznivý výsledek.
Pouze několik z těchto předchozích studií navíc hodnotilo případy, kdy tato lokalizovaná extraapendikální ložiska obsahovala neoplastické buňky, a společně zjistily, že celkem u 8 z 22 (36,4 %) takových pacientů se během sledování vyvinul mucinózní ascites, včetně dvou, kteří nakonec na onemocnění zemřeli . Řádový rozdíl v rychlosti progrese onemocnění mezi LAMN s lokalizovanými acelulárními vs. buněčnými periapendikulárními mucinovými ložisky by naznačoval, že nepatří společně pod stejné stadium AJCC skupiny IIB. Zatímco tedy nerozlišování mezi acelulárním mucinem a neoplastickým epitelem při stagingu LAMN může být použitelné pro kategorie pTis a pT3, pT4a může vyžadovat úpravu, aby se oddělily případy, které jsou spojeny s dokumentovanou horší prognózou. Jistě by se zdálo, že patří do vyšší úrovně celkového prognostického stadia ve srovnání s nádory pT3M0, které jsou v současné době označovány jako IIA.
Podobně jako u stavu resekčních okrajů může správné označení stadia pT4a v těchto případech ovlivnit řada úvah. V důsledku intraoperační kontaminace nebo nesprávné manipulace při hrubém řezu se může na serózním povrchu apendixu objevit acelulární mucin nebo dokonce neoplastický epitel, což vede k nevhodnému upstagingu nádoru. Vzhledem k tomu, že míra progrese onemocnění u LAMN pT4aM0 není zanedbatelná, zejména v případech způsobených přítomností neoplastického epitelu, je třeba dbát na vyloučení reziduálního onemocnění v okolí peritonea (RLQ). Na mnoha pracovištích, včetně našeho, je chirurgické hodnocení peritonea (všech 4 kvadrantů) při diagnostické laparoskopii v těchto případech rutinní, stejně jako radiologické sledování každých 6 měsíců po dobu 5 let . V souvislosti s tím řada studií zjistila významnou koexistenci divertikulární choroby slepého střeva s přítomností LAMN, což naznačuje, že divertikly mohou vznikat v důsledku zvýšeného intraluminálního tlaku při LAMN nebo mohou existovat již dříve a být sekundárně postiženy samotným slizničním nádorem . Ve skutečnosti, ať už prasklé nebo ne, mohou divertikly apendixu simulovat rysy LAMN a způsobovat chybnou naddiagnostiku .
V naší studii byla hrubá perforace apendixu jedinou proměnnou významně spojenou s vyšším patologickým stadiem LAMN v multivariační analýze. Stejně jako u divertiklů může hrubá perforace poskytovat možnost úniku neoplastického epitelu nebo acelulárního mucinu přes stěnu apendixu, což zvyšuje stadium nádoru. Kromě toho může být perforace sekundární v důsledku akutní apendicitidy, herniace sliznice nebo skutečného rozšíření nádoru . Přestože LAMN nejsou z definice invazivními nádory s destruktivním růstem, jejich tlačný růst nebo disekční mucin může způsobit perforaci apendixu nebo naopak perforace v důsledku luminálního tlaku a/nebo zánětu (apendicitida) může umožnit únik nádoru. Druhý případ lze považovat za situaci, kdy je nádor nesprávně upstagován, zejména proto, že stagingová kritéria AJCC považují nádorové buňky nebo acelulární mucin kontinuální se serózním povrchem v důsledku zánětu za pT4a . Bez ohledu na to, co bylo dřív, nebo na otázky sémantiky by hrubá perforace apendixu téměř jistě vedla k nálezu nádoru mimo apendix a přiřazení vyššího stadia. To však samo o sobě nemusí být nutně známkou agresivity nádoru. Na podporu tohoto tvrzení uvádíme, že v naší studii nebyla hrubá perforace spojena s progresí onemocnění a mezi případy pT4aM0 nedošlo k žádné progresi. Perforace může umožnit únik mucinu a/nebo nádorových buněk na povrch serózy a do okolní periapendikulární oblasti, ale pravděpodobně nevede k peritoneálnímu šíření onemocnění, pokud k tomu nádor nemá biologickou kapacitu.
Jedna z hlavních změn v nejnovějším stagingu novotvarů apendixu podle AJCC se týká definice peritoneálního postižení acelulárním mucinem jako metastatického onemocnění, označovaného jako pM1a, přestože je chápáno jako nejpříznivější prognóza mezi histologickými fenotypy spojenými s PMP . Předchozí studie zaznamenaly u pacientů s těmito nádory smíšené výsledky, přičemž přibližně polovina sérií neuváděla žádnou progresi onemocnění a zbytek popisoval pouze po jednom případu s recidivou z různého počtu případů a po různě dlouhé době sledování . Vezmeme-li výsledky těchto studií dohromady, zdá se, že celková míra recidivy v této skupině je ~4-5 %, ačkoli některé z těchto sérií s menším počtem případů uváděly míru až 10-25 % . V této práci uvádíme, že u 22,2 % případů s acelulárním peritoneálním mucinem při prezentaci došlo k následné progresi onemocnění, a to navzdory skutečnosti, že všechny případy, u nichž došlo k progresi, podstoupily HIPEC a CRS a v jednom případě také adjuvantní systémovou chemoterapii. Důvodů, proč naše případy s acelulárním mucinem v peritoneu (pM1a) měly vyšší míru progrese ve srovnání s průměrem, který je uváděn v literatuře, může být mnoho. Studie mohou obsahovat důležité rozdíly ve studované populaci (naše pracoviště je referenčním centrem pro léčbu LAMN), délce doby sledování (naše studie měla medián 3 roky), způsobu sledování (zahrnuli jsme progresi stanovenou pomocí zobrazovacích vyšetření) a počtu případů v rámci této podskupiny stadií (naše studie měla poměrně velký počet těchto případů: 27).
Statistická analýza (např. Kaplan-Meierova analýza přežití) v rámci stejné studijní populace je nejvhodnější při porovnávání míry recidivy mezi skupinami stadií a my jsme zjistili, že pacienti s LAMN pM1a měli významně vyšší míru progrese ve srovnání s případy pM0 a významně nižší ve srovnání s pacienty pM1b, přičemž tyto rozdíly přetrvávaly, když byla analýza omezena na pacienty, kteří podstoupili úspěšnou cytoredukci. Přítomnost acelulárního peritoneálního mucinu však nebyla spojena se zvýšením mortality specifické pro onemocnění, která byla významně nižší než mortalita pozorovaná u nádorů pM1b. Nedávná velká prospektivní série potvrdila, že peritoneální onemocnění klasifikované jako acelulární mucin podle nedávného konsenzu PSOGI (odpovídající pM1a v systému stagingu AJCC/TNM) má příznivou prognózu a významně vyšší desetileté přežití ve srovnání s PMP nízkého stupně . Ačkoli tedy naše údaje podporují nedávné označení acelulárního peritoneálního mucinu jako pM1a, domníváme se, že nemusí nutně patřit do stejné celkové prognostické skupiny jako pM1b (tj, stádium IVA), vzhledem k výrazně nižšímu riziku progrese onemocnění a úmrtnosti specifické pro toto onemocnění.
Rozlišení mezi buněčným a acelulárním peritoneálním onemocněním může být částečně umělé, protože pravděpodobně i v případech s acelulárními ložisky by musely být v určitém okamžiku přítomny neoplastické buňky, aby mohly produkovat mucin. Na podporu této hypotézy studie, které se zabývaly úvahami o adekvátním odběru vzorků, zjistily, že dodatečné tkáňové bloky mohou pomoci identifikovat neoplastické buňky v ~ 17 % případů, čímž se tyto případy zvýší na pM1b . Důležité je, že ze 6 případů pM1a, které v naší studii recidivovaly, tak 4 (66,7 %) učinily s neoplastickým epitelem nízkého stupně, což vyvolává otázku, zda se po celou dobu nejednalo o tento případ a vhodné stadium. Nicméně významné rozdíly v míře progrese onemocnění a DSS mezi těmito skupinami stadií celkově naznačují, že mezi nimi existují skutečné, biologicky důležité rozdíly. Možná je to otázka počtu a/nebo hustoty neoplastických buněk přítomných v peritoneálních bazénech mucinu, které určují jak dlouhodobé chování onemocnění, tak i rychlost jejich detekce .
Podle očekávání jsme pozorovali rostoucí využití léčby s vyšším stadiem LAMN. Protože se však nejednalo o nezávislý vztah, pokusili jsme se do analýzy parametrů ovlivňujících vývoj onemocnění zahrnout měřítko odpovědi na léčbu, a to hodnocením úspěšnosti cytoredukce pomocí CCS. Úspěšná CRS byla ve vícerozměrné analýze významně spojena s nižší mírou progrese onemocnění: 52,3 % pacientů s CCS 0-1 se během klinického sledování vyhnulo progresi onemocnění. Kromě toho byla progrese onemocnění významně spojena se skupinou stadií AJCC/TNM i u pacientů s vysoce kompletními postupy CRS, což naznačuje, že stadium LAMN zůstává nejdůležitějším prediktorem výsledků pacientů. Dva pacienti s onemocněním omezeným na apendix (1 pTis a 1 pT3) podstoupili HIPEC, ale u obou byla prokázána hrubá perforace apendixu. Kromě toho 7 (58,3 %) pacientů s periapendikulárním acelulárním mucinem (pT4aM0) obdrželo HIPEC, včetně tří případů s hrubou perforací a jednoho s pozitivním resekčním okrajem. Nedostatek zavedených směrnic týkajících se doporučení pro léčbu v tomto prostředí a nejasnosti ohledně terminologie, klasifikace a prognózy pravděpodobně přispívají k nadužívání léčby, která se neobejde bez nežádoucích vedlejších účinků. Soustředěné úsilí patologů o dosažení a prosazení konsenzu v nomenklatuře, klasifikaci a stagingu by značně přispělo k dosažení jednotnějších přístupů k léčbě .
Zajímavé je, že 4,7 % pacientů v naší studii mělo současně diagnostikovanou IBD. To je sice téměř čtyřikrát více než prevalence IBD v celkové populaci USA, ale naše zdravotnické centrum je významným referenčním centrem pro diagnostiku, léčbu a sledování pacientů s IBD, což by vysvětlovalo zvýšenou míru výskytu v této kohortě pacientů. Většina těchto pacientů (7 z 9, 77,8 %) měla LAMN ve stadiu pTisM0, což dále naznačuje, že zvýšené sledování těchto pacientů, včetně takových modalit, jako je kolonoskopie a CT vyšetření, mohlo vést ke zvýšené detekci náhodných LAMN v časném stadiu. Kromě toho byli tito pacienti rovnoměrně rozděleni mezi podtypy IBD (pět ulcerózní kolitidy a čtyři Crohnovy choroby), což svědčí proti tomu, že by zánět sliznice tlustého střeva byl predisponujícím nebo přispívajícím faktorem během patogeneze LAMN. Kromě toho, přestože současná diagnóza IBD významně korelovala s absencí recidivy onemocnění v univariantní analýze, tato asociace zmizela po zahrnutí skupiny stadií během multivariační analýzy. A konečně, rozsáhlá studie případů a kontrol nezjistila rozdíly v celkové prevalenci mucinózních cystadenomů slepého střeva mezi pacienty s IBD a kontrolami bez IBD .
V této retrospektivní studii existují určitá omezení, jako je možnost výběrového a referral bias, vzhledem k tomu, že naše zdravotnické centrum léčí velkou populaci pacientů s těmito novotvary. Tento efekt jsme se snažili omezit stanovením přísně definovaných a komplexních kritérií pro zařazení a vyloučení a přezkoumáním všech po sobě jdoucích případů identifikovaných v rámci našeho vyhledávání. Zkreslení výběru vzorků způsobené rozdíly v zacházení s hrubými patologickými vzorky nebo vyšetřením peritoneálního onemocnění během operace mohlo ovlivnit míru detekce neoplastického epitelu v našich případech. Nicméně vzhledem k tomu, že se jedná o sérii z jediné instituce, omezený počet chirurgů operujících tyto pacienty a jednotný postup hrubého vyšetření zavedený pro zpracování těchto případů by měl tento vliv minimalizovat. Naše studie měla významné sledování, zejména u pacientů bez progrese onemocnění (průměrně 48,7 měsíce), čímž minimalizovala zkreslení přenosu a umožnila nám interpretovat výsledky s určitou jistotou.
Závěrem uvádíme, že progrese onemocnění u LAMN významně souvisí s prognostickými skupinami stadia podle AJCC/TNM, zejména pokud se týkají rozsahu a typu peritoneálního onemocnění v době diagnózy. U pacientů s LAMN bez peritoneálního postižení (pM0) nedošlo během sledování k progresi onemocnění, zatímco pacienti s peritoneálními ložisky obsahujícími neoplastické buňky (pM1b) vykazovali významně horší výsledky a pacienti pouze s intraperitoneálním acelulárním mucinem (pM1a) měli střední riziko progrese onemocnění. Ačkoli tedy naše údaje podporují nedávné změny ve stagingové klasifikaci AJCC/TNM, další modifikace specifické pro LAMN, jako je snížení stupně pT3, rozlišení buněčného a acelulárního mucinu v kategorii pT4a a oddělení pM1a od pM1b v rámci prognostické skupiny stadií IVA, by mohly být opodstatněné, zejména pokud se potvrdí v budoucích studiích.