Antimikrobiální léčba grampozitivních infekcí

Antimikrobiální léčba grampozitivních infekcí

Úvod

Gram-pozitivní organismy (včetně bakterií rodů Staphylococcus, Streptococcus a Enterococcus) patří mezi nejčastější bakteriální původce klinických infekcí. Je to dáno především jejich spojením s různorodým spektrem patologií, od lehkých infekcí kůže a měkkých tkání (SSTI) až po život ohrožující systémové sepse a meningitidy
. Ačkoli pro léčbu těchto onemocnění již existuje řada antimikrobiálních látek, nové problémy, jako je antimikrobiální rezistence (AMR) a inovace v poskytování zdravotní péče, vyvolaly potřebu antimikrobiálních látek s novým spektrem účinku a farmakokinetickým (PK) profilem.

Ačkoli se v poslední době celosvětová pozornost zaměřuje zejména na problematiku multirezistence (MDR) u gramnegativních bakterií, vážným problémem je také grampozitivní AMR
. Methicilin-rezistentní Staphylococcus aureus (MRSA) je pravděpodobně paradigmatickým příkladem a má velký celosvětový význam jako příčina infekcí získaných v komunitě a infekcí spojených se zdravotní péčí,

. MRSA je patogen, který vzbuzuje obavy kvůli své přirozené rezistenci vůči téměř všem β-laktamovým antimikrobiálním látkám (tj. penicilínům, cefalosporinům a karbapenemům), přičemž současnou výjimku tvoří některé nové cefalosporiny, o nichž bude pojednáno dále v tomto přehledu. Vzhledem k vyšší srovnatelné účinnosti β-laktamů první linie u stafylokokových infekcí, jako jsou flukloxacilin a cefazolin, je to problematické zejména v souvislosti s těžkými infekcemi, u nichž použití látek druhé linie znamená prokázanou ztrátu přínosu pro přežití,
,
,

. Podobně jsou glykopeptid-rezistentní enterokoky (GRE) považovány za nové patogeny, zejména u imunokompromitovaných nebo hospitalizovaných pacientů, a jsou celosvětově spojovány s epidemiemi ve zdravotnických zařízeních,

.

Léčba klinických infekcí musí být rovněž zvažována na pozadí měnících se podmínek poskytování zdravotní péče
. V celosvětovém měřítku se stále častěji zavádějí nové přístupy k poskytování péče na úrovni lůžkových zařízení pacientům v ambulantních zařízeních, včetně ambulantní antimikrobiální léčby (OPAT). Přístup OPAT má prokazatelnou účinnost u řady infekcí, včetně závažných stavů, které byly dříve léčeny výhradně v nemocničním prostředí,

. Nákladová efektivita tohoto přístupu byla prokázána v různých systémech zdravotní péče,
,

. Služba OPAT navíc může zlepšit samostatnost pacientů tím, že usnadňuje dřívější propuštění, a jako taková je spojena s vysokou mírou spokojenosti pacientů
. Za účelem poskytování OPAT se zvýšil zájem o vývoj antimikrobiálních látek s dávkovacími režimy kompatibilními s ambulací. To zahrnuje vývoj nových látek s vhodným PK profilem spolu s inovativními strategiemi podávání stávajících látek v ambulantním prostředí. Cílem tohoto článku je podat přehled důkazů o léčbě grampozitivních infekcí, včetně rezistentních kmenů. Zvažuje se také dopad režimů a strategií podávání kompatibilních s OPAT.

Zdroje a kritéria výběru

Byl proveden cílený přehled literatury v online biomedicínských databázích (PUBMED, EMBASE a Cochrane Library) s přihlédnutím k publikovaným časopiseckým článkům a konferenčním abstraktům relevantním pro jednotlivé tematické okruhy. Pro zařazení byly zvažovány citace dostupné prostřednictvím výše uvedených zdrojů ke dni 26. července 2017 nebo dříve.

Glykopeptidy

Glykopeptidy, vankomycin (VANC) a teikoplanin (TEIC), jsou baktericidní antimikrobiální látky s aktivitou pouze proti grampozitivním bakteriím. Jejich společný mechanismus účinku je podobný mechanismu β-laktamů s tím rozdílem, že jejich působení na syntézu buněčné stěny se uskutečňuje prostřednictvím interakce s D-alanyl-D-alaninovou (DADA) částí peptidoglykanových prekurzorů, čímž inhibují stabilizační krok zesíťování při tvorbě bakteriální buněčné stěny
. Všechny dosud dostupné glykopeptidy mají zanedbatelnou perorální biologickou dostupnost, a proto musí být při léčbě systémových infekcí podávány parenterálně – obvykle intravenózní cestou. TEIC a novější lipofilní glykopeptidy hrají nově roli při podávání OPAT; na ně se zaměříme v tomto oddíle.

TEIC je glykopeptid s vysokou vazbou na bílkoviny s terminálním poločasem kolem 150 hodin
. Stejně jako u jiných vysoce proteinově vázaných léčiv je k dosažení rychlého ustáleného plazmatického stavu nutná zátěž: obvykle se doporučuje dvanáctihodinové dávkování po dobu tří až pěti dávek a poté dávkování jednou denně
. Adekvátní dávkování je rozhodující pro účinnost TEIC, zejména u hluboce zakořeněných nebo závažných infekcí. Současné pokyny nyní doporučují dávky 12 mg/kg, protože se ukázalo, že nižší dávky jsou u hluboko uložených nebo komplexních infekcí výrazně horší než srovnávací přípravky a jsou spojeny se selháním
. Vzhledem k tomuto posunu v doporučeních pro dávkování nařídila Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) provedení dodatečných studií sledování bezpečnosti a všem přípravkům obsahujícím TEIC uváděným na trh v evropských zemích přidělila status černého trojúhelníku (â-¼)
. TEIC je obecně dobře snášen s menším počtem reakcí souvisejících s ledvinami nebo infuzí než VANC, i když je třeba uznat, že toto pozorování je z velké části odvozeno z raných údajů a nižších dávkovacích režimů. Zvýšené hladiny TEIC totiž mohou být spojeny s únavou a při dlouhodobém užívání byla popsána reverzibilní neutropenie
. Terapeutických koncentrací lze dosáhnout také při dávkování třikrát týdně; při tomto režimu byly hlášeny úspěšné výsledky u řady infekcí, včetně MRSA osteomyelitidy
. TEIC není účinný u většiny infekcí způsobených GRE, s výjimkou infekcí exprimujících fenotypy citlivé na TEIC, včetně vanB a vanC
. Část koaguláza-negativních stafylokoků je rovněž rezistentní. Pro získání rady ohledně interpretace testů citlivosti in vitro se důrazně doporučuje úzká spolupráce s lékařem specialistou na infekční nemoci nebo mikrobiologii.

Nové lipoglykopeptidy, oritavancin (ORI) a dalbavancin (DAL), jsou v současné době v Evropě licencovány pouze pro léčbu SSTI, zatímco telavancin (TELA) má licenci pro léčbu nemocniční/ventilační pneumonie (HAP/VAP). Ve Spojených státech (USA) se licence Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro přípravek TELA liší v tom, že je rovněž licencován pro léčbu SSTI. Všechny tyto lipoglykopeptidy obsahují k výchozí glykopeptidové struktuře další lipofilní postranní řetězec, o kterém se předpokládá, že přináší další výhody oproti TEIC a VANC ve dvou směrech. Za prvé, tato část úzce interaguje s hydrofobními složkami ve fosfolipidové dvojvrstvě bakteriální plazmatické membrány, čímž ukotvuje molekulu glykopeptidu k membráně – v těsné blízkosti cílových peptidoglykanů
. Předpokládá se, že tento jev vede k vynikající srovnávací baktericidní aktivitě. Za druhé, lipofilní povaha těchto látek zvyšuje buněčnou penetraci; ve spojení s vysokou úrovní vazby na plazmatické bílkoviny se předpokládá, že to vysvětluje výrazně delší biologické poločasy těchto látek, zejména ve srovnání s VANC.

ORI je licencován (Orbactiv®; The Medicines Company, Velká Británie) v rámci Evropy a USA pro akutní bakteriální SSTI u dospělých pacientů z dvojitě zaslepených randomizovaných kontrolovaných studií (RCT) SOLO I a II, které naznačují non-inferioritu jednorázové dávky (1,2 g intravenózní infuze) ORI ve srovnání se sedmi až desetidenním podáváním VANC dvakrát denně pro léčbu SSTI,

. Ačkoli byly vyjádřeny obavy z možného výskytu závažných nežádoucích účinků u citlivých pacientů z důvodu významné systémové expozice po podání jedné dávky, tyto údaje naznačují, že ORI je v této indikaci dobře snášen, přičemž profil nežádoucích účinků je do značné míry neodlišitelný od VANC,

. Jednorázové dávkovací schéma je v léčbě závažných infekcí bezprecedentní a může být velmi přínosné pro pacienty, pro které může být compliance nebo zavedení indovenční kanyly méně vhodné
. ORI je ve své třídě jedinečný také svou aktivitou proti GRE exprimujícím fenotypy vanA i vanB, a proto může být novou možností léčby komplexních infekcí spojených s GRE, včetně endokarditidy
. DAL je licencován (Xydalba®, Correvio UK Ltd) pro podání v jedné intravenózní dávce 1,5 g nebo ve dvou dávkách (1 g a 500 mg) podávaných první a osmý den
; oba režimy se zdají být pro tuto indikaci stejně účinné
. Údaje z dvojitě zaslepených RCT DISCOVER 1 a 2 naznačují, že DAL nebyl horší než nejméně třídenní intravenózní podávání VANC, buď pokračující, nebo následované perorálním linezolidem (LZD) k dokončení 10-14denní léčby akutní bakteriální SSTI. Účinnost byla zachována u pacientů s MRSA,

. DAL je neaktivní pro vanA GRE, ale zachovává si aktivitu u fenotypů vanB a vanC (nízká rezistence k VANC)
. Indikace pro DAL budou v dohledné budoucnosti pravděpodobně podobné jako pro ORI vzhledem k jejich podobným PK profilům a licenčním indikacím. TELA je licencována (Vibativ®, Clinigen Healthcare Ltd) pro léčbu HAP (včetně VAP), o níž je známo (nebo podezření), že je způsobena MRSA, v denní dávce 10 mg/kg
. Ve studiích ATTAIN 1 a 2 byl přípravek TELA (v případě potřeby ve spojení s vhodným gramnegativním krytem) u pacientů s HAP/VAP non-inferiorní ve srovnání s přípravkem VANC
. Z údajů studie však vyplynuly obavy ohledně nefrotoxicity přípravku TELA; pacienti s poruchou funkce ledvin měli v nepublikované post-hoc analýze zvýšenou nadměrnou mortalitu v rameni s přípravkem TELA oproti přípravku VANC
. To se odráží v evropských a amerických licencích, které vylučují použití u těchto pacientů. Je otázkou, zda to souvisí s vnitřní nadměrnou toxicitou, nebo zda to pouze odráží značné množství údajů, které informují o bezpečnějším předepisování přípravku VANC u těchto pacientů. Vzhledem k dostupnosti levnějších a potenciálně bezpečnějších látek zůstává role přípravku TELA pro jeho licencovanou indikaci nejasná. Další údaje z RCT mohou být užitečné pro určení, zda má tato látka terapeutickou niku, kterou jinak neuspokojují jiné antimikrobiální látky.

Daptomycin

Cyklický lipopeptid Daptomycin (Cubicin®; Merck, Sharp & Dohme Ltd; DAPT) má široké spektrum účinnosti proti grampozitivním bakteriím, včetně GRE a MRSA. Strukturně se DAPT skládá z 13členného hydrofobního polypeptidu s lipofilním postranním řetězcem
. Předpokládá se, že tato struktura propůjčuje DAPT jedinečný mechanismus účinku, který však není zcela objasněn. Předpokládá se, že lipofilní oblast se vkládá do bakteriální buněčné membrány a oligomerizuje do struktur podobných pórům, kterými dochází k významnému odtoku draselných iontů
. Po depolarizaci membrány dochází k okamžitému zastavení syntézy DNA, RNA a proteinů, což vede k rychlé smrti bakteriální buňky. Léčivo je vysoce vázané na bílkoviny a jeho biologický poločas se u pacientů s normální funkcí ledvin pohybuje kolem devíti hodin – což je slučitelné s dávkováním jednou denně. DAPT je v Evropě a USA registrován k léčbě SSTI (v dávce 4 mg/kg jednou denně) a pravostranné infekční endokarditidy (RIE) a/nebo bakteriémie sekundární k S. aureus (v dávce 6 mg/kg jednou denně). Léčba infekcí dýchacích cest je kontraindikována vzhledem k tomu, že DAPT je vázán a inaktivován plicním surfaktantem, což vede k minimálnímu průniku do plicního parenchymu
. Výsledky původní otevřené studie, na jejímž základě byl přípravek DAPT schválen pro indikaci RIE, zahrnovaly nedostatečné údaje od pacientů s levostrannou (tj. aortální nebo mitrální chlopní) infekční endokarditidou (LIE), kteří dostávali DAPT, s tendencí k negativním výsledkům v této podskupině
. Omezené údaje však naznačují, že to může souviset s nedostatečným dávkováním u LIE, protože úspěšných výsledků bylo dosaženo při vyšších dávkách v rozmezí 10-12 mg/kg jednou denně
. To je možná intuitivní vzhledem k tomu, že DAPT vykazuje baktericidní aktivitu závislou na koncentraci, ale je také vysoce vázán na bílkoviny, což vede k nižším hladinám volného, aktivního léčiva při nižších dávkách
. Hlavním nežádoucím účinkem přípravku DAPT je však svalová toxicita závislá na dávce. Bylo hlášeno asymptomatické zvýšení kreatinkinázy (CK), myalgie a vzácněji rabdomyolýza, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin. U pacientů dlouhodobě užívajících DAPT se proto doporučuje pravidelné monitorování CK, nejméně jednou týdně; pacienti by měli být poučeni, aby okamžitě hlásili jakékoli příznaky související se svaly. Je třeba se vyhnout souběžné preskripci s jinými léky spojenými s myopatií (včetně statinů). Rezistence na DAPT byla hlášena u grampozitivních koků, ale v současné době je poměrně vzácná. Nicméně rezistence byla hlášena při dlouhodobé léčbě infekcí s vysokou mikrobiální zátěží, jako jsou hluboko uložené abscesy nebo infekční endokarditida. Mechanismy, které jsou základem rezistence k DAPT, jsou v současné době málo známé, ale u řady grampozitivních organismů, včetně stafylokoků a enterokoků,

byly postulovány nesouvisející mutace, které se do značné míry podílejí na syntéze prekurzorů buněčné stěny. Přestože se jedná o atraktivní možnost léčby komplexní infekce OPAT jednou denně, lékárníci musí dbát na to, aby rizika myopatie byla vyvážena velmi reálným rizikem selhání léčby v případě nedostatečného dávkování DAPT. Pečlivé sledování příslušných klinických parametrů spolu s pečlivým výběrem pacientů bude pravděpodobně rozhodující pro zajištění úspěšných výsledků v těchto případech.

Oxazolidinony

Oxazolidinony (OXA) jsou nejnovější třídou antimikrobiálních látek, které byly povoleny pro humánní použití. OXA mají širokospektrou bakteriostatickou aktivitu, převážně proti grampozitivním bakteriím včetně MRSA a vankomycin-rezistentním enterokokům (VRE). Předpokládá se, že OXA ruší syntézu bakteriálních proteinů tím, že inhibují tvorbu „iniciačního komplexu“ – složené struktury 30S a 50S podjednotek ribozomální ribonukleové kyseliny (rRNA), transferové RNA (tRNA) a messengerové RNA (mRNA). OXA se vážou na část 23S podjednotky 50S rRNA, čímž inhibují translaci mRNA v nejranější fázi
. To je na rozdíl od jiných látek s aktivitou inhibitorů syntézy proteinů (jako jsou makrolidy a linkosamid, klindamycin), které zabraňují prodlužování vznikajícího peptidového řetězce
. Dosud byla identifikována řada hlavních mechanismů rezistence vůči OXA, z nichž nejčastější je specifický pro danou třídu zahrnující mutaci G2576T/U podjednotky 23S rRNA
. Druhý mechanismus rezistence zahrnuje plazmidem kódovaný gen cfr, enzym s metyltransferázovou aktivitou 23S rRNA, který propůjčuje panrezistentní fenotyp zahrnující chloramfenikol, klindamycin a LZD
. Podobně byla v celé Číně pozorována panrezistence k OXA zprostředkovaná přenosovým transportním genem optrA, a to jak u humánních, tak u veterinárních vzorků, včetně zvířat určených k produkci potravin
. Vzhledem k náchylnosti k přenosu plazmidů mezi kmeny jsou cfr a optrA pravděpodobně nejzávažnějšími dosud pozorovanými mechanismy rezistence vůči OXA. Nicméně rezistence na OXA zůstává u stafylokoků i enterokoků relativně vzácná a jejich jedinečný způsob účinku si zachovává aktivitu i v přítomnosti mutací propůjčujících rezistenci k jiným inhibitorům syntézy proteinů.

LZD byl prvním OXA, který v roce 2000 získal evropskou licenci na přípravek pro empirické použití u těžkých pneumonií a komplikovaných SSTI, kde jsou alternativní přípravky nevhodné. Nicméně existují značné zkušenosti podporující použití LZD u infekcí kostí a kloubů, endokarditid a bakteriémií, a to i přes určité obavy týkající se použití bakteriostatické látky v těchto případech,

. U infekcí spojených s GRE je totiž LZD obvykle lékem první volby bez ohledu na místo infekce nebo její závažnost. Na rozdíl od evropské licence se tato indikace od počátku odráží v označení FDA
. Podobně je v označení FDA uznán význam LZD i pro léčbu infekcí způsobených MDR Streptococcus pneumoniae (pneumokoky) a Streptococcus agalactiae (streptokoky skupiny B). Nedávno evropské a americké regulační orgány schválily tedizolid (Sivextro®, Merck Sharp & Dohme, UK; TZD), OXA druhé generace, k léčbě akutních infekcí kůže a kožních struktur (SSSI) u dospělých pacientů. Podkladem pro rozhodnutí o udělení licence byly údaje z dvojitě zaslepených RCT fáze III ESTABLISH-1 a ESTABLISH-2, které prokázaly non-inferioritu TZD oproti LZD při léčbě SSSI,

. Důležité je, že metodika výše uvedených studií určila, že šestidenní kúra TZD podávaná jednou denně je pro tuto indikaci ekvivalentní desetidenní kúře LZD podávané dvakrát denně – což pravděpodobně odráží přibližně dvojnásobný biologický poločas LZD
. TZD je stejně jako LZD k dispozici v intravenózní i perorální formě a má téměř úplnou enterální biologickou dostupnost. TZD může být také účinný proti organismům rezistentním vůči LZD, včetně těch, které jsou nositeli genu cfr
. Celkově lze TZD použít ke krátkodobé ambulantní léčbě SSSI, zejména u pacientů, u nichž může být problematická compliance nebo použití intravenózní léčby. Nákladové dopady TZD jsou však značné, zejména proto, že LZD je nyní v mnoha částech světa, včetně Spojeného království, dostupný jako generický přípravek. LZD se proto nyní ve Spojeném království hojně používá v rámci OPAT k ambulantní léčbě infekcí, včetně SSTI, u kterých by byla normálně indikována intravenózní léčba. K zodpovězení otázky superiority této skupiny antimikrobiálních látek jsou zapotřebí další údaje a použití TZD bude pravděpodobně platné pouze pro jednotlivé stavy.

Vzhledem k jejich inhibičnímu účinku na syntézu proteinů jsou OXA zvláště užitečné pro tlumení infekcí a parainfekčních jevů způsobených polypeptidovými exotoxiny. Panton-Valentinův leukocidin (PVL) je vysoce virulentní exotoxin produkovaný některými kmeny S. aureus citlivými na meticilin (MSSA) a MRSA, který je spojován s těžkými SSTI, nekrotizující pneumonií a fulminantní systémovou sepsí,

. LZD patří mezi léky volby u těžkých PVL pozitivních infekcí MRSA, obvykle v kombinaci s další účinnou látkou (tj. glykopeptidem a/nebo rifampicinem), protože zjevná i indukovatelná rezistence na klindamycin je v této situaci poměrně častá
. Podobně může LZD hrát důležitou roli při léčbě infekcí způsobených toxigenními kmeny Streptococcus pyogenes (streptokok skupiny A; GAS), které jsou zodpovědné za spálu, nekrotizující fasciitidu a systémovou sepsi
.

Přes jasné výhody, které nabízejí oproti jiným látkám, může být profil vedlejších účinků OXA problematický. Mezi nejzávažnější z nich patří myelosuprese a neurologická toxicita, včetně závažných a někdy ireverzibilních, optických a periferních neuropatií až u 0,1 % pacientů,

. Předpokládá se, že tyto nežádoucí účinky souvisejí s inhibičním účinkem na syntézu mitochondriálních bílkovin způsobem do značné míry podobným některým nukleosidovým analogům, jako je zidovudin (AZT) a stavudin (d4T), používaným při léčbě infekce HIV
. Vliv OXA na funkci kostní dřeně a nervů se zdá být kumulativní, ačkoli byly pozorovány závažné nežádoucí účinky po minimální expozici. Důrazně se proto nedoporučuje dlouhodobé užívání LZD delší než čtyři týdny bez odborného dohledu
. Většina mezinárodních pokynů nařizuje týdenní monitorování celého krevního obrazu u všech pacientů užívajících LZD a pečlivé poradenství pacientům ohledně příznaků a známek neurologické dysfunkce. Údaje ze studií naznačují, že TZD může nabízet příznivější profil nežádoucích účinků ve srovnání s LZD, ale vzhledem k šestidennímu omezení léčby není jasná platnost takových zjištění v kontextu dlouhodobé léčby,

. Další problematickou otázkou jsou interakce mezi OXA, některými potravinami a léky. LZD i TZD mají aktivitu reverzibilního inhibitoru monoaminooxidázy (rMAOI), a proto jsou obecně kontraindikovány pro současné užívání se sympatomimetiky nebo serotoninergními látkami z důvodu rizika hypertenzní krize, resp. serotoninového (5-hydroxytryptaminového) syndromu
. Stejně tak je vhodné se během léčby vyhnout nadměrné konzumaci potravin a nápojů s vysokým obsahem tyraminu (včetně zralých sýrů, uzenin, sójových výrobků a vařeného piva), aby se snížilo riziko hypertenze
. Farmaceuti budou pravděpodobně hrát klíčovou roli v poradenském procesu, aby si pacienti užívající tyto léky byli plně vědomi těchto důležitých interakcí.

Nové cefalosporiny

Ceftarolin (Zinforo®, AstraZeneca UK Ltd; CTA) a ceftobiprol (Zevtera®, Basiliea Pharmaceutica International, UK; CBA) jsou cefalosporiny páté generace, které mají mezi β-laktamy jedinečné spektrum baktericidní aktivity. CTA a CBA se s vysokou afinitou vážou na penicilin-vázající proteiny (PBPs) 2A, 2X a 5 – transpeptidázy propůjčující β-laktamovou rezistenci u MRSA, penicilin-rezistentních pneumokoků a Enterococcus faecium,
,

. CTA je registrován v Evropě a USA pro léčbu komplikovaných SSTI a komunitní pneumonie (CAP) u dospělých. Údaje z dvojitě zaslepených RCT CANVAS 1 a 2 naznačují non-inferioritu CTA oproti VANC (plus aztreonam) při léčbě komplikovaných SSSI v modifikované analýze záměru léčby (mITT),

. Shoda účinnosti byla prokázána mezi mITT a klinicky hodnotitelnou populací; to je uklidňující zjištění. A to i přes přítomnost MRSA v přibližně třetině pacientských kultur. Vzhledem k relativně nízké účinnosti srovnávacího ramene (tj. VANC) při léčbě komplikované stafylokokové infekce však takové výsledky asi nejsou překvapivé. Nicméně CTA může hrát roli při léčbě MRSA pozitivních SSTI, pro které jsou VANC a další přípravky nevhodné nebo neúčinné. Pro indikaci CAP bylo v obou dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných RCT FOCUS 1 a 2 zjištěno, že CTA není při léčbě CAP v nepřítomnosti atypických patogenů horší než intravenózní ceftriaxon (CRO) 1 g jednou denně,

. Navíc v hrubé analýze populace mITTE byla míra vyléčení u případů pozitivních na pneumokoky výrazně vyšší v rameni s CTA (88,9 % oproti 66,7 %). Ačkoli jde o malé počty, které vylučují jednoznačné závěry, je to pravděpodobně způsobeno vyšší účinností CTA u kmenů rezistentních na penicilin. Závěr o jakémkoli celkovém přínosu však může být obtížné zobecnit na oblasti s nižší mírou pneumokokové rezistence, jako je Spojené království, a nemusí ospravedlnit dodatečné náklady oproti standardní léčbě první linie. Kromě toho je třeba poznamenat, že v obou studiích byla ve srovnávacím rameni použita relativně nízká dávka CRO (1 g jednou denně). Pneumokoky se zvýšenými minimálními inhibičními koncentracemi penicilinu (MIC) mohou být úspěšně léčeny zvýšenou expozicí β-laktamům, a proto není jasné, zda by CTA u takových pacientů přinesla podobný přínos jako vyšší dávky CRO, což je pravděpodobně v souladu se standardní klinickou praxí
. Navzdory těmto výhradám může být CTA užitečným záchranným prostředkem u nejobtížněji léčitelných infekcí, přičemž první údaje naznačují potenciální adjuvantní přínos u rekurentní bakteriémie MRSA a MDR enterokokových infekcí,

.

CBA má celoevropskou licenci pro empirickou léčbu CAP a HAP s výjimkou VAP
. Licence byla podpořena údaji ze dvou dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných RCT, které naznačily non-inferioritu CBA oproti CRO±LZD (pro CAP) a ceftazidimu (CFZ) ± LZD (pro HAP) u klinicky hodnotitelné a mITTE populace,

. U studie CAP byl výskyt MRSA a MDR pneumokoků nízký, což naznačuje, že volitelný adjuvantní LZD ve srovnávacím rameni byl ve většině případů zbytečný. Proto tam, kde je místní epidemiologie taková, že MRSA nebo pneumokoky rezistentní vůči penicilinu jsou neobvyklými příčinami CAP, není CBA horší než CRO, ale tam, kde je výskyt vyšší, se teprve ukáže, zda CBA nabízí klinický přínos pro vyléčení oproti CRO. To je v přímém rozporu se studií HAP, v níž se MRSA vyskytovala přibližně u 10 % studované populace. U těchto pacientů přinesla CBA oproti srovnávacímu rameni další přínos, pokud jde o subjektivní klinické zlepšení do čtvrtého dne léčby (94,7 % oproti 52,6 %; rozdíl: 42,1 %; 95% CI: 17,5-66,7). Je možné, že toto pozorování souvisí s baktericidními vlastnostmi CBA na MRSA – vysoce virulentní patogen – ve srovnání s bakteriostatickým LZD
. Při návštěvě s testem vyléčení (TOC) však nebyl zjištěn žádný rozdíl v míře vyléčení u pacientů infikovaných MRSA. Klinický význam zdůrazněného zjištění je tedy nejasný. CBA proto může být přínosem pro pacienty s pneumonií spojenou s MRSA; kombinace s LZD by mohla být vhodnou záchrannou možností pro pacienty s těžkou infekcí spojenou s PVL-MRSA. Je důležité uvést, že evropské a americké licence pro CBA výslovně vylučují jeho použití pro indikaci VAP. To souvisí s pozorováním z analýzy podskupin výše uvedené studie, ve které CBA nesplnil primární cílový ukazatel účinnosti pro tuto indikaci (37,7 % oproti 55,9 %; rozdíl: -18,2 %; 95% CI: 36,4;0). Důvody jsou nejasné, ale mohou souviset s nedostatečnou antipseudomonádovou aktivitou CBA, protože Pseudomonas byl izolován v respiračním sekretu přibližně v pětině případů VAP.

Profily vedlejších účinků CTA a CBA jsou relativně nevýrazné, což je fenomén dané třídy, a pacienti je obecně dobře snášejí. Kliničtí farmaceuti a předepisující lékaři však musí mít na paměti souvislost mezi cefalosporiny a infekcí Clostridium difficile, která platí stejně pro CBA a CTA jako pro ostatní léky této skupiny.

Elastomerní pumpy: použití flukloxacilinu v ambulantních zařízeních

Flukloxacilin je úzkospektrý derivát penicilinu druhé generace s lepší srovnávací účinností při léčbě infekcí způsobených MSSA a streptokoky citlivými na penicilin ve srovnání s většinou ostatních antimikrobiálních látek,

. U osob s normální glomerulární filtrací (GFR) se biologický poločas flukloxacilinu pohybuje kolem 1,6 hodiny, což vyžaduje šestihodinový dávkovací režim (intermitentní intravenózní infuzí) k zajištění dostatečné systémové expozice
. Podávání β-laktamů, včetně flukloxacilinu, kontinuální intravenózní infuzí je známo již přibližně 20 let. Původně se tak mělo využít zavedeného vztahu mezi systémovou expozicí plochy pod křivkou (AUC) a baktericidní aktivitou β-laktamových antimikrobiálních látek,

. V poslední době se k usnadnění OPAT podávání antimikrobiálních látek, včetně flukloxacilinu, používají elastomerové infuzní pumpy. Tato přenosná zařízení nosí pacient, obvykle ve vaku kolem pasu, a jsou navržena tak, aby infuzi podávala automaticky po připojení k vhodné intravenózní kanyle. Publikované údaje o výsledcích tohoto přístupu se zdají být velmi příznivé
. Neexistují však žádné údaje z RCT srovnávající intravenózní infuze flukloxacilinu se zavedenějšími terapiemi, včetně intravenózní CRO. V zásadě lze tímto způsobem podávat jakoukoli antimikrobiální látku za předpokladu, že pro danou látku existují spolehlivé údaje o bezpečnosti a stabilitě. Je však zřejmé, že současná důkazní základna pro stabilitu antimikrobiálních látek v přenosných zařízeních neodpovídá předepsaným národním směrnicím; přinejmenším ve Spojeném království
. Jedinečná znalostní základna a soubor dovedností klinických farmaceutů – včetně odborných znalostí v oblasti bezpečného dodávání a obstarávání léčiv – tak pravděpodobně zůstanou i v budoucnu ústředním prvkem řídicí struktury vysoce kvalitní služby OPAT.

Horizontální skenování v grampozitivní antimikrobiální terapii: od nových sloučenin k renesančním léčivům

Rostoucí problém globální AMR vedl ke zvýšenému zájmu o používání a vývoj antimikrobiálních látek s novými vlastnostmi v oblasti rezistence. Solithromycin (SOL) je nové antimikrobikum ze třídy fluoroketolidů; derivát stávajících makrolidů včetně erytromycinu
. Společně se svými strukturními homology má SOL bakteriostatickou aktivitu inhibicí ribozomální podjednotky 50S
. To mu propůjčuje poměrně široké spektrum účinnosti proti mnoha grampozitivním bakteriím (včetně MSSA a pneumokoků)
. Zdá se, že rezistence je neobvyklá, se zachovanou aktivitou proti MDR kmenům pneumokoků, včetně těch s vysokou úrovní makrolidové rezistence
. Údaje ze dvou dvojitě zaslepených RCT skutečně potvrdily non-inferioritu perorálního a intravenózního SOL (oproti moxifloxacinu) v léčbě CAP, včetně případů způsobených pneumokoky rezistentními na makrolidy,

. SOL má však vysokou strukturální podobnost s telithromycinem, ketolidem, který byl v roce 2007 stažen FDA kvůli významným obavám o jaterní a neurologickou bezpečnost,

. Podobné obavy se objevily i v případě SOL a FDA nedávno odmítl tento lék schválit do doby, než budou k dispozici další údaje, což pravděpodobně v dohledné budoucnosti zabrání širokému používání této látky
.

V současné době se vyvíjí řada fluorochinolonů (FQ) nové generace, které mají klíčovou aktivitu proti grampozitivním organismům. FQ mají silnou baktericidní aktivitu prostřednictvím interakcí s bakteriální DNA gyrázou a topoizomerázou IV, které jsou nezbytné pro replikaci DNA
. Delafloxacin má široké spektrum účinnosti proti důležitým grampozitivním patogenům, včetně MRSA a GRE. Údaje ze studií fáze II naznačují, že delafloxacin je bezpečný a účinný v léčbě SSTI ve srovnání s VANC, tigecyklinem (TIGE) a LZD,

. Experimentální údaje rovněž naznačují možnou roli u infekcí dolních cest dýchacích (RTI),

. Podobně nemonoxacin a zabofloxacin jsou příbuzné FQ s údaji podporujícími jejich použití u infekčních exacerbací chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) a CAP,

. Lokální ozenoxacin má silnou in vitro aktivitu proti MRSA a MSSA, včetně kmenů rezistentních vůči ciprofloxacinu, a zdá se být účinný při empirické léčbě povrchových kožních infekcí, jako je impetigo nebo infikovaný ekzém
. Ozenoxacin tak může v budoucnu hrát roli i v protokolech dekolonizace MRSA, kde rezistence nebo alergie vylučuje použití mupirocinu (Bactroban®, GlaxoSmithKline UK) nebo nosního krému s chlorhexidinem/neomycinem (Naseptin®, Alliance Pharmaceuticals). Vývoj nových FQ je však třeba brát v kontextu obav z toxicity. Vzhledem k potenciálně závažnému profilu vedlejších účinků stávajících FQ (včetně ruptury šlach, srdeční dysrytmie a odchlípení sítnice) budou nové látky této třídy pravděpodobně podrobeny intenzivní kontrole před a po udělení licence. Ke splnění požadavků amerických a evropských regulačních orgánů bude zapotřebí dalších údajů, ale tyto látky mohou hrát roli v léčbě MDR infekcí, kde jsou stávající látky nevhodné.

V souladu s koncepcí cyklování a míchání antimikrobiálních látek si kliničtí farmaceuti musí být vědomi hodnoty, kterou mohou mít starší antimikrobiální látky v léčbě MDR infekcí a jako součásti režimů kompatibilních s OPAT: ty jsou diskutovány v této části. Kromě toho se pravděpodobně zvýší používání perorálních antimikrobik s vysokou biologickou dostupností vzhledem k předběžným údajům z OVIVA – multicentrické RCT porovnávající účinnost perorálních versus intravenózních antimikrobik u dospělých s infekcemi kostí, kloubů nebo ortopedických kovů
. První údaje z této studie naznačují non-inferioritu perorálních látek v tomto prostředí. Je však velmi důležité si uvědomit heterogenitu populace studie OVIVA, která zahrnuje různorodé spektrum demografických, typologických a mikrobiologických charakteristik infekce. Proto bude pro pochopení optimálního postupu na úrovni jednotlivých pacientů zásadní analýza podskupin a v současné době nelze vyvozovat jednoznačné závěry. Je obzvláště důležité poznamenat, že testování citlivosti je v tomto prostředí nezbytné pro vedení perorální léčby. Zejména stafylokoky jsou variabilně citlivé na perorální látky s vysokou mírou heterogenity mezi izoláty
. Klindamycin, doxycyklin a trimetoprim-sulfametoxazol (ko-trimoxazol) mají dobrou účinnost proti citlivým kmenům stafylokoků, včetně MRSA a koaguláza-negativních stafylokoků. Tyto látky jsou vysoce biologicky dostupné perorálně a při dlouhodobém užívání dobře pronikají do kůže a muskuloskeletálních tkání (MSK)
. Podobně perorální kyselina fusidová (fusidát sodný) a rifampicin mohou být užitečné pro přídatnou léčbu hluboko uložených stafylokokových infekcí v MSK, včetně MRSA. Žádná z těchto látek by nikdy neměla být používána jako monoterapie; i při léčbě snadno vzniká rezistence,

. Rifampicin může být také užitečný k prevenci tvorby biofilmu u pacientů s infikovanými protézami nebo k prevenci kolonizace u bakteriemických pacientů s indwellingovými zařízeními (např. permanentními kardiostimulátory nebo srdečními chlopněmi),

. Pravidelné sledování jaterních funkčních testů je nezbytné, protože hepatitida vyvolaná léky je poměrně častá a může být život ohrožující. Fosfomycin (FOS), látka poprvé syntetizovaná v roce 1969, byl dříve ve Spojeném království dostupný pouze jako nelicencovaný perorální přípravek k léčbě nekomplikovaných infekcí močových cest (UTI)
. V éře zvyšující se AMR byla nedávno udělena evropská licence IV FOS pro léčbu široké škály hlubokých infekcí včetně bakteriémie, osteomyelitidy a meningitidy. Skutečně se objevují údaje o jeho úspěšném použití u nejrůznějších závažných infekcí,

. FOS inhibuje bakteriální enzym UDP-N -acetylglukosamin-3-enolpyruvyltransferázu (MurA), který se podílí na syntéze peptidoglykanových složek buněčné stěny u grampozitivních i gramnegativních organismů
. V souladu s tím má FOS širokospektrou baktericidní aktivitu, včetně určité aktivity proti Pseudomonas aeruginosa. Tento jedinečný způsob účinku činí z FOS potenciální možnost léčby infekcí způsobených MDR grampozitivními organismy, včetně MRSA a VRE. Obecně se má za to, že FOS má nízkou bariéru pro vznik rezistence, přičemž mutantní kmeny se snadno vyvíjejí in vitro

; v menší míře k tomu může docházet in vivo i při terapeutickém podávání,

. To lze do jisté míry obejít použitím FOS v kombinaci s jinými látkami, například DAPT
. Vzhledem k vysoké predispozici k rezistenci a jedinečné aktivitě proti vysoce rezistentním organismům by měl být FOS vyhrazen jako lék poslední instance, pokud jsou jiné látky kontraindikovány z důvodu rezistence nebo alergie. Perorální přípravek (fosfomycin trometamol) je sice nyní registrován i v rámci EU, ale mimo indikaci nekomplikované UTI nemá prokázanou účinnost, a proto by neměl být používán u komplexních infekcí nebo jako perorální step-down přípravek po intravenózní léčbě. TIGE, semisyntetický analog tetracyklinu, má účinnost proti MRSA a VRE a v současné době je držitelem licence EU pro léčbu komplikovaných SSTI a nitrobřišních infekcí. TIGE je bakteriostatický, a proto je méně vhodný pro léčbu bakteriémie, kde je žádoucí rychlé usmrcení bakterií. TIGE, který se obvykle podává jako 100 mg intravenózní nasycovací dávka, po níž následuje 50 mg dvakrát denně, může být užitečnou léčebnou možností pro léčbu OPAT u pacientů s organismy způsobenými MDR organismy nebo tam, kde alergie na β-laktamy vylučuje použití přípravků první volby. Nové údaje naznačují, že režim podávání jednou denně (v dávce 100 mg) se zdá být proveditelný a dobře snášený a může být výhodný pro podávání OPAT
.

Paradigma klinické infekční praxe, jehož je léčba infekcí způsobených grampozitivními organismy jen jednou ze součástí, se v éře rostoucího používání OPAT může změnit spolu s hlavním problémem AMR. Farmaceuti budou pravděpodobně hrát významnou roli při bezpečném a účinném používání a poskytování antiinfekčních léčiv prostřednictvím multidisciplinárního týmového přístupu. Dohromady bude velmi důležité, aby kliničtí farmaceuti udržovali a řídili povědomí o zásadách antimikrobiálního hospodaření a o důležitosti zapojení týmu specialistů na infekce do péče o komplexní pacienty.