Atypická pneumonie
Atypické patogeny jsou nyní zodpovědné za téměř 50 % případů pneumonie.
Pneumonie je hlavní příčinou morbidity a mortality. Ve Spojených státech se každoročně vyskytnou zhruba 4 miliony případů komunitní pneumonie,1-3 což má za následek přibližně 1 milion hospitalizací a náklady na zdravotní péči přesahující 9 miliard dolarů.4 Pneumonie je příčinou úmrtí spojenou s infekcí číslo jedna a je šestou nejčastější příčinou úmrtí ve Spojených státech.1
V posledních letech došlo ke změnám jak v příčinách, tak v léčbě pneumonie. Komunitní pneumonie se stále častěji vyskytuje u starších osob a u osob se souběžnými onemocněními. Mezi tato onemocnění patří chronická obstrukční plicní nemoc, diabetes, selhání ledvin a městnavé srdeční selhání. Pacienti s těmito a dalšími onemocněními mohou být infikováni různými atypickými organismy, které jsou od pacientů s pneumonií izolovány stále častěji.
Terminologie atypické pneumonie může být matoucí. Atypická pneumonie, která byla jako termín poprvé použita v roce 1938,5 původně popisovala typ pneumonie, u níž jsou systémové příznaky výraznější než respirační. V době, kdy se široce používaly penicilin a ampicilin (kdysi téměř univerzálně účinná antibiotika na infekci Streptococcus pneumoniae), značná část případů nereagovala na léčbu a byla označena jako primární atypická pneumonie. Primární označovala pneumonii, která se vyskytla jako nová událost, a atypická skutečnost, že S. pneumoniae nebyl izolován.
Patogeny, které způsobují atypickou pneumonii, jsou samy o sobě považovány za atypické v tom smyslu, že nejsou klasickou bakteriální příčinou akutní komunitní pneumonie. V minulosti bylo až 90 % případů komunitní pneumonie způsobeno S. pneumoniae; v poslední době se však relativní význam tohoto patogenu snížil. V současné době je S. pneumoniae izolován pouze asi ve 25-60 % kultur sputa6-8 a až 40 % případů komunitní pneumonie je způsobeno atypickými patogeny9.
Obvyklými původci atypických pneumonií jsou Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila (dříve Chlamydia) pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Legionella pneumophila a Coxiella burnetii.10,11
Infekce M. pneumoniae
Mycoplasmy jsou nejmenší prokaryotické organismy, které mohou růst v bezbuněčných kultivačních médiích. Tyto volně žijící pleomorfní organismy postrádají buněčné stěny a množí se binárním dělením. Vyskytují se v lidech a jiných zvířatech (včetně hmyzu), rostlinách, půdě a odpadních vodách. M. pneumoniae byl izolován na počátku 60. let 20. století a bylo zjištěno, že vyvolává onemocnění podobné zápalu plic.
Na rozdíl od jiných organismů, které osídlují dýchací cesty, se M. pneumoniae může přichytit na epitel dýchacích cest; jeho hrot se váže na receptory buněčné membrány. Organismus nevstupuje do buněk hostitele ani neproniká pod povrch epitelu, ale jeho přichycení může vést k přímému poškození respiračního epitelu, ke ztrátě řasinek a nakonec ke smrti buněk. Poškození buněk způsobené mykoplazmou může být způsobeno peroxidem vodíku uvolňovaným organismem, protože neexistuje žádný důkaz, že by tento organismus produkoval exotoxin. Zánětlivá reakce charakterizovaná infiltrací lymfocytů a makrofágů způsobuje ztluštění stěn průdušek a alveolů.
Infekce M. pneumoniae se vyskytuje po celém světě. Ačkoli je endemická ve většině oblastí, zvýšený výskyt infekcí se vyskytuje koncem léta a začátkem podzimu v mírném podnebí. Inkubační doba je poměrně dlouhá (2 až 3 týdny) a vrchol výskytu je u jedinců ve věku 5 až 15 let.12 M. pneumoniae představuje 15 až 20 % všech pneumonií pozorovaných u dětí školního věku a mladých dospělých.13 Zdá se, že k přenosu je nutná intenzivní expozice infikovaným osobám; šíření organismu z člověka na člověka je poměrně pomalé a obecně k němu dochází pouze v rámci úzce propojených skupin (např. rodiny a vojenští rekruti), nikoli náhodným kontaktem. Organismus je obvykle zavlečen do domácnosti dítětem školního věku.
Mycoplasmové infekce mají obvykle zákeřný začátek, kdy malátnost, myalgie, bolest v krku nebo bolest hlavy zastiňují a předcházejí hrudní příznaky o 1 až 5 dní. Kašel, který začíná kolem třetího dne, je charakteristicky suchý, obtěžující a někdy záchvatovitý a stává se výrazným příznakem. Pacienti obvykle nevypadají vážně nemocní a jen málo z nich je hospitalizováno. Fyzikální příznaky, jako jsou chrůpky, se mohou projevit často až po rentgenovém průkazu pneumonie. Diagnostické testy zahrnují chladové aglutininy, fixaci komplementu, kultivaci a enzymovou imunoanalýzu. Referenčním standardem pro diagnostiku infekce zůstává čtyřnásobné zvýšení M. pneumonia specifických protilátek v séru akutně nemocných a rekonvalescentních pacientů. Rentgenové snímky hrudníku mohou ukázat skvrnité opacity, obvykle jednoho z dolních nebo středních laloků. Asi 20 % pacientů trpí oboustrannou pneumonií, ale pleuritida a pleurální výpotky jsou neobvyklé.14 Průběh onemocnění je variabilní, ale kašel, abnormální příznaky na hrudi a radiografické změny mohou trvat několik týdnů a může dojít k recidivě. U dětí se může objevit dlouhodobý záchvatovitý kašel (simulující černý kašel). Velmi závažné infekce byly hlášeny u dospělých, obvykle u osob s imunodeficitem nebo srpkovitou anémií.15,16
Onemocnění způsobené M. pneumoniae je obvykle omezeno na dýchací cesty. V léčbě mykoplazmové pneumonie jsou obvykle účinné tetracyklin a erytromycin. Odstranění příznaků však není vždy doprovázeno eradikací organismu. Imunita po vyléčení není trvalá a během 5 let dochází k opakovaným atakám.
Infekce C. pneumoniae
Příslušníci rodu Chlamydophila jsou obligátní intracelulární bakteriální patogeny eukaryotických buněk s charakteristickým růstovým cyklem odlišným od ostatních bakteriálních organismů. Infekce jsou iniciovány environmentálně odolnými, metabolicky inertními infekčními strukturami nazývanými elementární tělíska. Tyto organismy jsou malé, s tuhým, sporám podobným tělem, které se přichytí na citlivou hostitelskou buňku a je jí pozřeno. V hostitelské buňce se bakterie zvětšují a stávají se neinfekční formou zvanou retikulární tělísko. Síťovité tělísko se opakovaně dělí binárním dělením, čímž vzniká množství elementárních tělísek, která se uvolňují z hostitelské buňky a infikují okolní buňky.
O tom, jak Chlamydophila vyvolává onemocnění, je známo poměrně málo, ale C. pneumoniae způsobuje zápal plic, zánět hltanu, zánět průdušek, zánět středního ucha a zánět vedlejších nosních dutin a má inkubační dobu přibližně 21 dní. Tento organismus je také podezřelý z toho, že je významnou příčinou akutních exacerbací astmatu. C. pneumoniae se v dětském věku vyskytuje vzácně. Hlavní cesta infekce je prostřednictvím aerosolových kapének. Předpokládá se, že C. pneumoniae je nejčastější příčinou komunitní pneumonie, ale zřídka je identifikován jako infekční agens, protože laboratorní testy pro jeho identifikaci nejsou široce používány. Byl však vyvinut nový mikroimunofluorescenční test pro detekci protilátek specifických pro C. pneumoniae.17
C. pneumoniae je chronický a často zákeřný respirační patogen, proti kterému zřejmě existuje jen malá imunita. Klinická reaktivace stávající infekce a reinfekce jsou pravděpodobně běžné, i když je obtížné je rozlišit. Ze séropidemiologických studií18 vyplývá, že přibližně 60 až 80 % lidí na celém světě se během svého života nakazí C. pneumoniae s incidencí 1 až 2 % ročně. Těžké až smrtelnépneumonie byly pozorovány u ohrožených dospělých a malých dětí. Tyto organismy jsou obvykle citlivé na tetracykliny a erytromyciny.
Infekce C. psittaci
Ptačí kmeny C. psittaci způsobují u lidí psitakózu (dříve nazývanou ornitóza), syndrom podobný chřipce. Tento organismus je mezi ptačími druhy všudypřítomný. Infikovaní ptáci mohou být zcela bez příznaků nebo mohou být těžce nemocní. Infikovaní ptáci mají často průjem a vylučují organismus v hojném množství. Mohou mít také infekce dýchacích cest a zánět spojivek. Asymptomatičtí vylučovatelé mohou přesto zajistit dostatečnou kontaminaci prostředí, která může způsobit přenos na člověka. C. psittaci může zůstat životaschopná v prachu a podestýlce klecí po celé měsíce.
Infekce člověka se obvykle vyskytují buď v respirační, nebo tyfové formě. Inkubační doba respiračního onemocnění je asi 10 dní a onemocnění se pohybuje od syndromu podobného chřipce s celkovou malátností, horečkou, anorexií, bolestí v krku, bolestí hlavy a světloplachostí až po těžké onemocnění charakterizované deliriem a pneumonií. Onemocnění může připomínat bronchopneumonii, ale bronchioly a větší průdušky jsou postiženy druhotně a sputum je řídké. Organismus se přenáší krví do celého těla a může dojít k dalším komplikacím, jako je meningoencefalitida, artritida, perikarditida a/nebo myokarditida. Byla také popsána hepatomegalie, splenomegalie a vyrážka připomínající střevní horečku.19,20
Tyfová forma onemocnění zahrnuje celkový toxický horečnatý stav bez postižení dýchacích cest. Přenos z člověka na člověka je neobvyklý, ale vyskytl se. Tuto infekci lze obvykle léčit pomocí režimu tetracyklinu nebo erytromycinu.
Infekce L. pneumophila
Legionelly jsou gramnegativní tyčinky, jejichž přirozeným prostředím je voda. Existuje více než 40 geneticky definovaných druhů; nejvíce infekční je však L. pneumophila séroskupiny 1.
Infekce L. pneumophila vzniká vdechováním aerosolů vody kontaminované tímto organismem. Zdraví lidé jsou vůči infekci poměrně odolní, ale kuřáci a lidé s oslabenou obranyschopností hostitele v důsledku chronických onemocnění jsou náchylnější. Onemocnění se nejčastěji vyskytuje u osob starších 40 let, s maximem výskytu u osob ve věku 60 až 70 let.21,22
Inkubační doba tohoto organismu je 2 až 10 dní. Během této doby se vdechnuté organismy usazují v alveolech a v jejich blízkosti a proteiny buněčného povrchu ulpívají na makrofázích, čímž se zvyšuje fagocytóza. Bakterie nejsou fagocyty usmrceny, ale množí se v nich a po smrti makrofágů se uvolňují a infikují další tkáně. Výsledkem je nekróza alveolárních buněk a zánětlivá reakce, která způsobuje mnohočetné malé abscesy, pneumonii a pleuritidu. Často je přítomna bakteriémie. Onemocnění, nazývané legionářská nemoc, je charakterizováno vysokou horečkou, respirační tísní, zmateností, halucinacemi a příležitostně i ložiskovými neurologickými příznaky. Závažnost onemocnění se může pohybovat od rychle progredujícího smrtelného zápalu plic až po relativně mírné pneumonické onemocnění. K fatálnímu respiračnímu selhání dochází asi u 15 % hospitalizovaných případů.23
Standardní léčbou legionelové pneumonie je intravenózní podání vysokých dávek erytromycinu. Azitromycin vykazuje in vitro lepší antimikrobiální aktivitu než erytromycin a dobře proniká do buněk a plicní tkáně.24 Na základě účinnosti pozorované v klinických studiích se stává lékem volby.25 V závažných případech může být léčba podpořena rifampinem.26 Stejně jako mnoho jiných patogenů produkuje L. pneumophila enzym b-laktamázu, díky které je rezistentní vůči mnoha penicilínům a cefalosporinům.
Na rozdíl od většiny forem bakteriální pneumonie lze legionelové pneumonii předcházet eradikací druhů Legionella v různých zdrojích vody, které dávají vzniknout aerosolu. Metody kontroly nebo eradikace tohoto organismu ze zdrojů vody zahrnují teplo (nad 60 °C) a dezinfekci pomocí chloru nebo jiných biocidů, včetně oxidu chloričitého a ionizace mědí a stříbrem.
Infekce C. burnetii
Q horečka je onemocnění způsobené rickettsií C. burnetii, která se množí u ovcí a skotu, kde nevyvolává žádné příznaky. K nákaze člověka dochází v důsledku kontaktu nejen s těmito zvířaty, ale také s jinými infikovanými lidmi, vzduchem a prachem, volně žijícími rezervoárovými hostiteli a dalšími zdroji. Q znamená query a onemocnění se tak jmenuje proto, že v polovině 30. let 20. století, kdy bylo onemocnění poprvé popsáno, nebyl etiologický agens znám.
C. burnetii je obligátní intracelulární parazit. Jedná se o pleomorfní gramnegativní bakterii, která se obvykle rozmnožuje ve fagolyzozomu makrofágů. Pozorování růstu tohoto organismu naznačují, že má vývojový cyklus a že k dosažení významné úrovně makromolekulární syntézy potřebuje kyselé podmínky.27 Na rozdíl od jiných ricketsií vytváří C. burnetii malou, hustou, vysoce odolnou formu spór, jejichž stabilita v prostředí je důležitá pro přenos.28
Ačkoli je C. burnetii celosvětově všudypřítomná, infekce způsobené tímto organismem často nejsou hlášeny nebo jsou chybně diagnostikovány. C. burnetii může být ve skutečnosti nejinfekčnější ze všech bakterií. Lidské infekce obvykle následují po vdechnutí nebo přímém kontaktu s organismem v mléce, moči, výkalech nebo porodních produktech infikovaných zvířat. Tento organismus může přežívat na vlně 7 až 10 měsíců, v mléce až 40 měsíců a ve výkalech klíšťat nejméně rok.29-31 Většina jedinců se nakazí v rámci pracovního rizika.
Q-fever pneumonie obvykle následuje po vdechnutí aerosolů obsahujících C. burnetii. Vstup do plic vede k infekci alveolárních makrofágů. Většina infekcí probíhá subklinicky.32,33 Inkubační doba akutní formy onemocnění je obvykle asi 2 týdny, ale může být i delší. Kromě nespecifického horečnatého onemocnění se u pacienta může objevit silná bolest hlavy, respirační příznaky a atypická pneumonie. Rikettsie se také může rozšířit do jater a způsobit hepatitidu. Spektrum projevů infekce způsobené C. burnetii se stále rozšiřuje. Mezi nověji popsané nálezy patří akalkulózní cholecystitida, rhabdomyolýza, dlouhodobé přetrvávání Coxielly, únavový syndrom po Q horečce a hemolyticko-uremický syndrom.34
Po přibližně 2 týdnech většina infekcí vyvolaných C. burnetii ustoupí bez antibiotické léčby, ale onemocnění se může stát chronickým. Q-horečka pneumonie obvykle reaguje na léčbu doxycyklinem, chinolony nebo makrolidy. Podávání těchto antibiotik může zkrátit trvání horečky u akutní infekce a doporučuje se v případech chronické infekce. Alkalizace kyselého fagolyzozomu chlorochinem nebo hydroxychlorochinem byla navržena k dosažení lepšího usmrcení bakterií, zejména v případech endokarditidy Q-horečky.35,36 C. burnetii může být u některých pacientů vyléčena po měsících nebo dokonce letech nepřetržité léčby. Kompletní genom C. burnetii byla nedávno sekvenována,31 což může nakonec vést ke snazší diagnostice a novým způsobům léčby.
Zásady léčby
Mezi faktory léčby atypické pneumonie patří počáteční posouzení závažnosti pneumonie, které určuje místo léčby (doma, v nemocnici nebo na jednotce intenzivní péče); vhodná podpůrná péče (tekutiny a okysličování); vyšetřování a léčba komorbidních stavů (chronická obstrukční plicní nemoc nebo ischemická choroba srdeční); rozhodnutí o konci života (stav resuscitace a zahájení a ukončení ventilační podpory) a propuštění.
Jedním z prvních kroků při léčbě pacientů se zápalem plic je rozhodnutí, zda je třeba je hospitalizovat. Jakmile je pneumonie naznačena na základě rentgenového nálezu na hrudníku, může být problém určit, kteří pacienti mohou být léčeni ambulantně a kteří by měli být hospitalizováni.
Léčba atypické pneumonie se obvykle zahajuje empiricky, protože v mnoha případech ještě nebyly identifikovány specifické patogeny. Proti atypickým patogenům je účinných několik tříd antibiotik, ale b-laktamová antibiotika jsou obecně neúčinná, protože C. pneumoniae a Legionella species jsou intracelulární organismy a M. pneumoniae nemá buněčnou stěnu.
Tradiční volbou pro léčbu atypické pneumonie je erytromycin a (v některých případech) tetracyklin. Erytromycin a tetracyklin jsou účinné proti M. pneumoniae a bylo prokázáno, že zkracují dobu trvání příznaků u infekce C. pneumoniae.37,38 Novější makrolidy, jako jsou azitromycin a klaritromycin, mají dobrou účinnost proti M. pneumoniae, C. pneumoniae a druhům Legionella a obecně jsou lépe snášeny než erytromycin.39-43 Doxycyklin je rovněž účinný44 a obvykle je spojen s menším počtem gastrointestinálních nežádoucích účinků. Fluorochinolony rovněž prokázaly vynikající aktivitu proti M. pneumoniae, C. pneumoniae a Legionella species.45-48 Konkrétní empirická doporučení vycházejí z toho, zda je pacient hospitalizován nebo léčen ambulantně.
Závěr
Atypické patogeny jsou nyní zodpovědné za téměř 50 % případů pneumonie, takže je sporné, zda termín atypický již skutečně platí. Vzhledem k prevalenci atypických patogenů a morbiditě, se kterou jsou spojeny, doporučuje Americká společnost pro infekční nemoci49 empirický léčebný přístup, který zahrnuje látky s dobrou aktivitou proti typickým i atypickým patogenům.
Phyllis C. Braun, PhD, je profesorkou na katedře biologie Fairfieldské univerzity, Fairfield, Conn. John D. Zoidis, MD, je autorem příspěvků pro RT.
1. Marrie TJ. Komunitní pneumonie: epidemiologie, etiologie, léčba. Infect Dis Clin North Am. 1998;12:723-740.
2. Finch RG, Woodhead MA. Praktické úvahy a pokyny pro léčbu komunitní pneumonie. Léky. 1998;55:31-45.
3. Mundy LM, Auwaerter PG, Oldach D, et al. Community-acquired pneumonia: impact of immune status. Am J Respir Crit Care Med. 1995;152:1309-1315.
4. Bernstein JM. Léčba komunitní pneumonieterapeutické možnosti. Chest. 1999;115:9-13.
5. Reimann HA. Akutní infekce dýchacích cest s atypickou pneumonií: chorobná jednotka pravděpodobně způsobená filtrovatelným virem. JAMA. 1938;111:2377-2384.
6. Alves DW, Kennedy MT. Community-acquired pneumonia in casualty: etiology, clinical features, diagnosis, and management (aneb pohled na novinky“ v pneumonii od roku 2002). Curr Opin Pulm Med. 2004;10:166-170.
7. Lagerstrom F, Bader M, Foldevi M, Fredlund H, Nordin-Olsson I, Holmberg H. Microbiological etiology in clinically diagnosed community-acquired pneumonia in primary care in Orebro, Sweden. Clin Microbiol Infect. 2003;9:645-652.
8. Restrepo MI, Jorgensen JH, Mortensen EM, Anzueto A. Severe community-acquired pneumonia: current outcomes, epidemiology, etiology, and therapy. Curr Opin Infect Dis. 2001;14:703-709.
9. Pinar A, Bozdemir N, Kocagoz T, Alacam R. Rapid detection of bacterial atypical pneumonia agents by multiplex PCR. Cent Eur J Public Health. 2004;12:3-5.
10. Thibodeau KP, Viera AJ. Atypické patogeny a výzvy u komunitní pneumonie. Am Fam Physician. 2004;69:1699-1706.
11. Smyth A. Pneumonie způsobené virovými a atypickými organismy a jejich následky. Br Med Bull. 2002;61:247-262.
12. Biscardi S, Lorrot M, Marc E, et al. Mycoplasma pneumoniae a astma u dětí. Clin Infect Dis. 2004;38:1341-1346.
13. OHandley JG, Gray LD. The incidence of Mycoplasma pneumoniae pneumoniae. J Am Board Fam Pract. 1997;10:425-429.
14. Waites KB. Nové koncepty infekcí vyvolaných Mycoplasma pneumoniae u dětí. Pediatr Pulmonol. 2003;36:267-278.
15. Neumayr L, Lennette E, Kelly D, et al. Mycoplasma disease and acute chest syndrome in sickle cell disease [Onemocnění mykoplazmaty a akutní hrudní syndrom u srpkovité anémie]. Pediatrics. 2003;112:87-95.
16. Park DR, Sherbin VL, Goodman MS, et al. The etiology of community-acquired pneumonia at an urban public hospital: influence of human immunodeficiency virus infection and initial severity of illness. J Infect Dis. 2001;184:268-277.
17. Fernandez F, Gutierrez J, Mendoza J, Linares J, Soto MJ. Nový mikroimunofluorescenční test pro detekci specifických protilátek proti Chlamydia pneumoniae. J Basic Microbiol. 2004;44:275-279.
18. Siritantikorn S, Maranetra KN, Wongsurakiat P, et al. Prevalence a výskyt protilátek proti Chlamydia pneumoniae u zdravých starších osob a pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí. J Med Assoc Thai. 2004;87:377-381.
19. Ito I, Ishida T, Mishima M, et al. Familiární případy psitakózy: možný přenos z osoby na osobu. Intern Med. 2002;41:580-583.
20. Williams J, Tallis G, Dalton C, et al. Community outbreak of psittacosis in a rural Australian town. Lancet. 1998;351:1697-1699.
21. Tkatch LS, Kusne S, Irish WD, Krystofiak S, Wing E. Epidemiology of Legionella pneumonia and factors associated with Legionella-related mortality at a tertiary care center. Clin Infect Dis. 1998;27:1479-1486.
22. Doebbeling BN, Wenzel RP. Epidemiologie infekcí vyvolaných bakterií Legionella pneumophila. Semin Respir Infect. 1987;2:206-221.
23. Karim A, Ahmed S, Rossoff LJ. Legionářská nemoc spojená s akutní encefalitidou a arytmií. Crit Care Med. 2002;30:1028-1029.
24. Jonas D, Engels I, Daschner FD, Frank U. Účinek azithromycinu na intracelulární Legionella pneumophila v buněčné linii Mono Mac 6 v sérových koncentracích dosažitelných in vivo. J Antimicrob Chemother. 2000;46:385-390.
25. Plouffe JF, Breiman RF, Fields BS, et al. Azithromycin v léčbě legionelové pneumonie vyžadující hospitalizaci. Clin Infect Dis. 2003;37:1475-1480.
26. Baltch AL, Smith RP, Franke MA, Michelsen PB. Antibakteriální účinky levofloxacinu, erytromycinu a rifampicinu v systému lidských monocytů proti Legionella pneumophila. Antimicrob Agents Chemother. 1998;42:3153-3156.
27. Paretsky D. Biologie Coxiella burnetii a patobiochemie Q horečky a její endotoxikózy. Ann N Y Acad Sci. 1990;590:416-421.
28. Donahue JP, Thompson HA. Syntéza proteinů v bezbuněčných extraktech Coxiella burnetti. J Gen Microbiol. 1980;121:293-302.
29. Okimoto N, Asaoka N, Osaki K, et al. Clinical features of Q horečka pneumonie. Respirologie. 2004;9:278-282.
30. Wortmann G. Plicní projevy jiných agens: brucella, Q horečka, tularémie a pravé neštovice. Respir Care Clin N Am. 2004;10:99-109.
31. Marrie TJ. Q fever pneumonia. Curr Opin Infect Dis. 2004;17:137-142.
32. Calza L, Attard L, Manfredi R, Chiodo F. Doxycyklin a chlorochin jako léčba chronické endokarditidy způsobené Q horečkou. J Infect. 2002;45:127-129.
33. Raoult D, Houpikian P, Tissot-Dupont H, et al. Treatment of Q fever endocarditis: comparison of 2 regimens containing doxycycline and ofloxacin or hydroxychloroquine. Arch Intern Med. 1999;159:167-173.
34. Lang G, Waltner-Toews D, Menzies P. The seroprevalence of coxiellosis (Q fever) in Ontario sheep flocks. Can J Vet Res. 1991;55:139-142.
35. Ongor H, Cetinkaya B, Karahan M, Acik MN, Bulut H, Muz A. Detection of Coxiella burnetii by immunomagnetic separation-PCR in the milk of sheep in Turkey. Vet Rec. 2004;154:570-572.
36. Lee JH, Park HS, Jang WJ, et al. Identification of the Coxiella sp. detected from Haemaphysalis longicornis ticks in Korea. Microbiol Immunol. 2004;48:125-130.
37. Marston BJ, Plouffe JF, File TM Jr, et al. Incidence komunitní pneumonie vyžadující hospitalizaci. Výsledky populační studie aktivního sledování v Ohiu. Arch Intern Med. 1997;157:1709-1718.
38. Kauppinen M, Saikku P. Pneumonie způsobená Chlamydia pneumoniae: prevalence, klinické rysy, diagnostika a léčba. Clin Infect Dis. 1995;21:S244-S252.
39. Cassell GH, Drnec J, Waites KB, et al. Účinnost klarithromycinu proti Mycoplasma pneumoniae. J Antimicrob Chemother. 1991;27(suppl):47-59.
40. Fernandes PB, Bailer R, Swanson R, et al. In vitro and in vivo evaluation of A-56268 (TE-031), a new macrolide. Antimicrob Agents Chemother. 1986;30:865-873.
41. Kuo CC, Jackson LA, Lee A, Grayston JT. In vitro aktivity azithromycinu, clarithromycinu a dalších antibiotik proti Chlamydia pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother. 1996;40:2669-2670.
42. Retsema J, Girard A, Schelkly W, et al. Spektrum a způsob účinku azithromycinu (CP-62,993), nového 15členného makrolidu se zlepšenou účinností proti gramnegativním organismům. Antimicrob Agents Chemother. 1987;31:1939-1947.
43. Vergis EN, Indorf A, File TM Jr, et al. Azithromycin vs cefuroxim plus erytromycin pro empirickou léčbu komunitní pneumonie u hospitalizovaných pacientů: prospektivní, randomizovaná, multicentrická studie. Arch Intern Med. 2000;160:1294-1300.
44. Gupta SK, Sarosi GA. Úloha atypických patogenů u komunitní pneumonie. Med Clin North Am. 2001;85:1349-1365.
45. File TM Jr, Segreti J, Dunbar L, et al. Multicentrická randomizovaná studie srovnávající účinnost a bezpečnost intravenózního a/nebo perorálního levofloxacinu oproti ceftriaxonu a/nebo cefuroximu axetilu v léčbě dospělých s komunitní pneumonií. Antimicrob Agents Chemother. 1997;41:1965-1972.
46. Hammerschlag MR, Hyman CL, Roblin PM. In vitro aktivity pěti chinolonů proti Chlamydia pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother. 1992;36:682-683.
47. Meyer RD. Úloha chinolonů v léčbě legionelózy. J Antimicrob Chemother. 1991;28:623-625.
48. File TM Jr. Fluorochinolony a infekce dýchacích cest: fungují? Infekční nemoci v klinické praxi. 1997;6:S59-S66.
49. Bartlett JG, Dowell SF, Mandell LA, File TM Jr, Musher DM, Fine MJ. Praktické pokyny pro léčbu komunitní pneumonie u dospělých. Clin Infect Dis. 2000;31:347-382.