Autoimunitní poruchy štítné žlázy
Abstrakt
Účel recenze. Od ledna 2005 byly publikovány studie v oblasti autoimunitních onemocnění štítné žlázy. Přehled je uspořádán do oblastí etiologie, autoimunitních rysů, autoprotilátek, mechanismu poškození buněk štítné žlázy, reakcí B-buněk a reakcí T-buněk. Rovněž podává přehled o diagnostice a vztahu mezi autoimunitním onemocněním štítné žlázy, nádorovým onemocněním a poruchami ledvin. Nejnovější poznatky. Autoimunitní onemocnění štítné žlázy byla hlášena u lidí žijících v různých částech světa včetně Severní Ameriky, Evropy, Předního Balkánu, Asie, Středního východu, Jižní Ameriky a Afriky, i když uváděné údaje plně neodrážejí počet nakažených osob za rok. Případy nejsou rozpoznány z důvodu nepřesné diagnostiky, a proto jsou považovány za jiná onemocnění. Nejnovější studie však ukázaly, že lidská autoimunitní onemocnění štítné žlázy (AITD) postihují až 5 % celkové populace a vyskytují se především u žen mezi 30 a 50 lety. Shrnutí. Autoimunitní onemocnění štítné žlázy je výsledkem složité interakce mezi genetickými a environmentálními faktory. Celkově tento přehled rozšířil naše znalosti o mechanismech podílejících se na patogenezi AITD a o vztahu mezi autoimunitním onemocněním štítné žlázy, novotvarem a onemocněním ledvin. Otevřel nové směry zkoumání, které v konečném důsledku povedou ke zlepšení klinické praxe.
1. Úvod
Základní onemocnění lidské štítné žlázy jsou struma (difúzní nebo uzlovitá), hypertyreóza, hypotyreóza, autoimunitní tyreoiditida a novotvar . Tyreoiditidy způsobují zánět tkáně štítné žlázy a mohou uvolňovat preformovaný hormon z koloidního prostoru, což způsobuje tyreotoxikózu, která je přechodná a po níž následuje zotavení nebo rozvoj hypotyreózy. U akutní a subakutní tyreoiditidy je často přítomna citlivost štítné žlázy a bolest krku. Na druhé straně tichá tyreoiditida je bez lokálních příznaků .
V USA a Kanadě je extrapolovaná prevalence 5 873 108, resp. 650 157 osob. V Rakousku a Belgii činí prevalence 163 495, resp. 206 965 osob. V Bosně a Makedonii činí prevalence 8 152, resp. 40 801 osob. V Číně a Indii činí prevalence 25 976 952, resp. 21 301 412 osob, zatímco v Egyptě a Íránu 1 522 348, resp. 1 350 064 osob. V Jihoafrické republice je prevalence 888 969 . Roční výskyt Hashimotovy tyreoiditidy se celosvětově odhaduje na 0,3-1,5 případu na 1000 osob, zatímco výskyt Gravesovy choroby se odhaduje přibližně na 5 případů na 10 000 osob .
Mezi lidské AITD obecně patří Gravesova choroba (GD) a Hashimotova tyreoiditida (HT), které jsou nejčastějšími příčinami dysfunkce štítné žlázy a neendemické strumy . Tyto stavy vznikají v důsledku složitých interakcí mezi environmentálními a genetickými faktory a jsou charakterizovány reaktivitou na vlastní tyreoidální antigeny, která se projevuje jako výrazná zánětlivá nebo antireceptorová autoimunitní onemocnění . Mezi hlavní geny náchylnosti k AITD, které byly identifikovány a charakterizovány, patří genový lokus HLA-DR a také geny jiné než MHC, včetně genů CTLA-4, CD40, PTPN22, tyreoglobulinu a TSH receptoru . Mezi hlavní environmentální spouštěče AITD patří jód, léky, infekce, kouření, stres a genetická predispozice k AITD, které vedou k novým předpokládaným mechanismům, jimiž mohou interakce mezi genetickým a environmentálním prostředím vést k rozvoji autoimunity štítné žlázy .
První patologické znaky autoimunitní tyreoiditidy byly popsány v roce 1912, kdy pacienti se strumy vykazovali difuzní infiltraci lymfocyty, atrofii folikulárních buněk, přítomnost granulovaných tyreocytů (onkocytární buňky nebo Hurtleovy buňky) a fibrózu v histologických obrazech jejich tkání štítné žlázy . Porucha Hashimotovy tyreoiditidy je namířena proti antigenům štítné žlázy a je nejčastější příčinou hypotyreózy . Její výskyt je 0,3 až 1,5 na 1000 osob ročně a je 4 až 10krát častější u žen než u mužů . Hashimotova tyreoiditida se častěji vyskytuje v oblastech s vysokým příjmem jodidované soli ve stravě a riziko zvyšuje kouření . Při prezentaci může být patrná struma, častější je však atrofie štítné žlázy . Hashimotova tyreoiditida je spojena s dalšími endokrinními chorobami v syndromu polyglandulárního autoimunitního selhání (Addisonova choroba, diabetes mellitus 1. typu a hypogonadismus) . Diagnóza se stanoví na základě klinického obrazu, zvýšeného TSH, nízké hladiny hormonů štítné žlázy a přítomnosti protilátek proti tyreoidální peroxidáze (anti-TPO) .
Gravesova choroba naopak zahrnuje vazbu autoprotilátek na TSH receptor, která vede ke stimulaci. Je to nejčastější příčina tyreotoxikózy . Aktivace receptoru stimuluje růst a funkci tyreocytů . Onemocnění je častější u bělochů a Asiatů, nižší výskyt je u Afroameričanů a poměr žen a mužů je 3,5 : 1 . Častější je u pacientů s rodinnou anamnézou onemocnění štítné žlázy, zejména Gravesovy choroby. Mezi znaky Gravesovy choroby patří otok nad předním bércem (pretibiální myxedém), oční onemocnění štítné žlázy (prominence očí, opoždění víček, opoždění koule, exoftalmus, edém víček, chemóza a slabost extraokulárních svalů) a zvýšená pigmentace a vitiligo. Oftalmopatie štítné žlázy se vyskytuje přibližně u 50 % pacientů s Gravesovou chorobou. Rizikovým faktorem je kouření a terapeutické možnosti zahrnují lokální opatření proti zánětu – glukokortikoidy, plazmaferézu a imunosupresiva, stejně jako ozařování očnice, dekompresivní operace a ablace štítné žlázy .
2. Etiologie
Etiologie AITD je multifaktoriální. Náchylnost k onemocnění je dána kombinací imunitních mechanismů, genetiky a environmentálních (jód, infekce a stres) a konstitučních faktorů.
3. Imunitní mechanismy
Na patogenezi Gravesovy hypertyreózy se mohou podílet různé imunitní mechanismy. Hlavními mechanismy, pro které existují určité důkazy, jsou molekulární mimikry (zkřížení specifity), exprese HLA (human leukocyte-associated) molekul (antigenů) tyreoidálními buňkami a aktivace vedlejších osob .
4. Mechanismy, pro které existuje řada důkazů, jsou např. Molekulární mimikry
Molekulární mimikry znamenají strukturální podobnost mezi nějakým infekčním nebo jiným exogenním agens a lidskými proteiny, takže protilátky a T-buňky aktivované v reakci na exogenní agens reagují s lidským proteinem, v tomto případě s jedním nebo více proteiny štítné žlázy. Jako příklad lze uvést, že při analýze 600 monoklonálních protilátek zvýšených proti velkému množství různých virů 4 % monoklonálních protilátek zkříženě reagovalo s neinfikovanými tkáněmi .
5 . Abnormální exprese molekul HLA II v buňkách štítné žlázy
Epiteliální buňky štítné žlázy od pacientů s autoimunitním onemocněním štítné žlázy (včetně Gravesovy choroby), ale ne od normálních osob, exprimují molekuly MHC II. třídy, zejména molekuly HLA-DR . Tato exprese může být přímým důsledkem virové nebo jiné infekce epiteliálních buněk štítné žlázy nebo může být indukována cytokiny, jako je interferon-gama, produkovanými T-lymfocyty, které byly přilákány do žlázy buď infekcí, nebo přímo kvůli přítomnosti antigenů štítné žlázy .
Exprese molekul II. třídy poskytuje mechanismus pro prezentaci antigenů štítné žlázy autoreaktivním T-lymfocytům a jejich aktivaci, což může vést k přetrvávání onemocnění štítné žlázy . Tuto hypotézu podporuje několik experimentálních pozorování: indukce molekul II. třídy na epiteliálních buňkách štítné žlázy interferonem gama může vyvolat autoimunitní tyreoiditidu u vnímavých myší ; viry mohou přímo indukovat expresi molekul II. třídy na buňkách štítné žlázy, nezávisle na sekreci cytokinů ; epiteliální buňky štítné žlázy exprimující molekuly II. třídy mohou prezentovat virové peptidové antigeny klonovaným T-buňkám ; klony T-buněk specifických pro antigen štítné žlázy u normálních potkanů reagují specificky s klonovanými autologními buňkami štítné žlázy v nepřítomnosti konvenčnějších antigen prezentujících buněk ; a zvířecí model Gravesovy choroby vyvolaný buňkami exprimujícími TSHR je účinný pouze tehdy, když buňky exprimují také antigeny MHC II. třídy . Tato zjištění silně podporují názor, že inzult, jako je infekce, může vyvolat expresi molekul II. třídy na buňkách lidské štítné žlázy a že tyto buňky pak mohou působit jako antigen-prezentující buňky a iniciovat autoimunitní odpověď .
Exprese kostimulační molekuly T-buněk, CD40, na epiteliálních buňkách štítné žlázy naznačuje, že kostimulační molekuly jsou pro toto působení k dispozici. Kromě toho mohou intratyreoidální dendritické buňky a B buňky také sloužit jako silné antigen-prezentující buňky . Popis hypertyreózy u myší imunizovaných fibroblasty koexprimujícími molekuly II. třídy a lidské TSH receptory poskytuje další důkaz, že buňky nemusí být „profesionálními“ antigen-prezentujícími buňkami, aby mohly prezentovat antigen, pokud mohou získat schopnost exprimovat molekuly II. třídy .
6. Aktivace podnětem
Aby se mohla realizovat exprese antigenů HLA II. třídy a prezentace antigenů, musí existovat lokální inzult, který tyto odpovědi iniciuje. Jak bylo uvedeno výše, může mít podobu přímého inzultu štítné žlázy virovou infekcí buněk štítné žlázy nebo imunitních buněk. Dokonce i příchod aktivovaných T buněk do štítné žlázy může možná iniciovat takovou sérii událostí u vnímavého subjektu s vhodným imunitním repertoárem . Důkazy ukazují, že taková náhodná aktivace místních T buněk, které nemusí být specifické pro štítnou žlázu, může mít prostřednictvím cytokinů výrazný aktivační účinek na rezidentní T buňky specifické pro štítnou žlázu. Důkazy o takových vedlejších účincích byly získány na zvířecím modelu autoimunitní inzulitidy vyvolané viry a u experimentální autoimunitní tyreoiditidy .
7. Precipitující a predisponující faktory Gravesovy choroby
Bylo navrženo několik faktorů, které predisponují ke Gravesově hypertyreóze nebo ji iniciují, a patří mezi ně genetická náchylnost, infekce, stres, pohlavní steroidy, kouření, těhotenství a léky, jak je uvedeno v následujících oddílech .
8. Genetická náchylnost
Existují četné epidemiologické důkazy o genetické náchylnosti ke Gravesově hypertyreóze a chronické autoimunitní tyreoiditidě . Tato onemocnění se shlukují v rodinách a jsou častější u žen. Míra shody u jednovaječných dvojčat je 20 až 40 % . Míra recidivy Gravesovy choroby u sourozenců přesahuje 10,0 . Existuje souvislost mezi autoimunitním onemocněním štítné žlázy a některými alelami CTLA-4 (cytotoxický T-lymfocytární antigen/asociovaný protein 4). Například v jedné studii 379 pacientů s Gravesovou hypertyreózou ve Velké Británii mělo 42 % z nich určitou alelu (alelu G) genu CTLA-4 ve srovnání s 32 % z 363 zdravých osob . Existuje souvislost s určitými alelami HLA na chromozomu 6. Například studie na kavkazských pacientech v Severní Americe zjistila, že HLA-DRB1*08 a DRB3*0202 jsou spojeny s onemocněním a že DRB1*07 je protektivní .
9. Infekce
Pokud by příčinou Gravesovy hypertyreózy byla infekce, měl by být u většiny pacientů přítomen identifikovatelný původce a mělo by být možné vyvolat onemocnění přenosem tohoto původce. Možné infekce samotné štítné žlázy (subakutní tyreoiditida a vrozená rubeola) byly spojeny s autoimunitním onemocněním štítné žlázy a mohly by iniciovat expresi molekul II. třídy . Infekce hepatitidou C je dobře známým precipitátorem autoimunitního onemocnění štítné žlázy při léčbě interferonem. Neexistuje však žádný důkaz, že by tyto nebo jiné infekce či expozice vedly přímo k autoimunitnímu onemocnění štítné žlázy .
10. Stres
V porovnání s normálními jedinci nebo pacienty s toxickou nodulární strmostí pacienti s Gravesovou hypertyreózou častěji uvádějí v anamnéze nějaký typ psychického stresu, zejména negativní životní události, jako je ztráta manžela/manželky, před vznikem jejich hypertyreózy . Obecně se zdá, že stres vyvolává stav imunitní suprese, pravděpodobně zprostředkovaný působením kortizolu na imunitní buňky. Po potlačení stresu může následovat opětovná imunologická hyperaktivita. Taková reakce by mohla u geneticky náchylných osob urychlit autoimunitní onemocnění štítné žlázy .
11. Pohlavní steroidy
U žen se Gravesova hypertyreóza vyskytuje častěji než u mužů, a to v poměru přibližně 7 : 1; často se uvádí, že tento účinek je nějakým způsobem zprostředkován větším množstvím estrogenů nebo menším množstvím testosteronu . Existuje řada důkazů, že mírné množství estrogenu zvyšuje imunologickou reaktivitu na vlastní antigeny . Je však stejně pravděpodobné, že zdrojem zvýšené vnímavosti je spíše chromozom X než pohlavní steroidy, protože vnímavost přetrvává i po menopauze. Například inaktivace chromozomu X byla spojena s autoimunitním onemocněním štítné žlázy .
12. Kouření
Kouření je rizikovým faktorem Gravesovy hypertyreózy (relativní riziko přibližně 2,0) a ještě silnějším rizikovým faktorem Gravesovy oftalmopatie .
13. Těhotenství
Gravesova choroba je během těhotenství neobvyklá, protože hypertyreóza je spojena se sníženou plodností a zvýšenou ztrátou těhotenství. Kromě toho je těhotenství obdobím imunitní suprese, takže onemocnění má tendenci se s postupujícím těhotenstvím zlepšovat. Během těhotenství jsou sníženy funkce T-buněk i B-buněk a odeznění této imunosuprese může přispět k rozvoji onemocnění štítné žlázy po porodu . Rovněž se předpokládá, že fetální mikrochimérismus (přítomnost fetálních buněk v mateřské tkáni) může hrát roli při vzniku poporodního autoimunitního onemocnění štítné žlázy . Až 30 % mladých žen uvedlo v anamnéze těhotenství v období 12 měsíců před vznikem Gravesovy choroby, což naznačuje, že poporodní Gravesova choroba je překvapivě častým projevem a že těhotenství je hlavním rizikovým faktorem u vnímavých žen .
14. Léky
Jod a léky obsahující jód, jako je amiodaron, mohou u vnímavého jedince Gravesovu chorobu nebo recidivu Gravesovy choroby urychlit . Jód s největší pravděpodobností precipituje tyreotoxikózu u populace s nedostatkem jódu jednoduše tím, že umožňuje TSHR-Ab účinně stimulovat produkci hormonů štítné žlázy. Zda existuje nějaká jiná precipitující událost, není jasné. Jód a amiodaron mohou také přímo poškozovat buňky štítné žlázy a uvolňovat antigeny štítné žlázy do imunitního systému .
15. Predispoziční a precipitační faktory Hashimotovy tyreoiditidy
Mezi známé možné precipitační faktory Hashimotovy tyreoiditidy patří infekce, stres, pohlavní steroidy, těhotenství, příjem jódu a ozáření . Možností je také fetální mikrochimérismus v mateřské štítné žláze .
16. Genetická náchylnost
Existuje genetická náchylnost k Hashimotově tyreoiditidě a v posledních letech bylo získáno mnoho poznatků týkajících se genů náchylnosti zejména k této poruše a k autoimunitnímu onemocnění štítné žlázy obecně . Důkazy o genetické náchylnosti k Hashimotově tyreoiditidě zahrnují následující pozorování.
Onemocnění se shlukuje v rodinách, někdy samostatně a někdy v kombinaci s Gravesovou chorobou . Riziko recidivy u sourozenců je >20 . Míra shody u jednovaječných dvojčat je 30 až 60 % navzdory náhodným kombinacím genů pro T-buněčný receptor a protilátky V v době rekombinace . Existuje souvislost, i když poměrně slabá, s některými alelami HLA, jako je DR3. Existuje vazba na určité alely genu pro CTLA-4. Gen pro tyreoglobulin je spojován s autoimunitním onemocněním štítné žlázy a předpokládá se, že kóduje formy Tg s různou imunitní reaktivitou .
17. Infekce
Není známa žádná infekce, která by u lidí způsobovala Hashimotovu tyreoiditidu nebo s ní dokonce úzce souvisela , ačkoli u pokusných zvířat lze tyreoiditidu vyvolat některými virovými infekcemi. Pacienti se subakutní granulomatózní tyreoiditidou (předpokládá se, že jde o virovou infekci) a vrozenou rubeolou mohou mít protilátky proti štítné žláze ještě několik měsíců po svém onemocnění a tyto infekce by mohly iniciovat expresi molekul MHC II. třídy ve štítné žláze. Není však známo, že by po žádné z těchto poruch běžně následovala chronická tyreoiditida, i když známky autoimunity štítné žlázy mohou přetrvávat .
18. Stres
Stres různých typů je spojován s Hashimotovou tyreoiditidou. Navrhované mechanismy zahrnují indukci imunitní suprese neantigenně specifickými mechanismy, možná v důsledku účinků kortizolu nebo kortikotropin uvolňujícího hormonu na imunitní buňky, následovanou imunitní hyperaktivitou vedoucí k autoimunitnímu onemocnění štítné žlázy .
19. Pohlavní steroidy a těhotenství
Hashimotovu tyreoiditidu má více žen než mužů, což naznačuje roli pohlavních steroidů. Starší ženy však mohou mít větší pravděpodobnost výskytu Hashimotovy tyreoiditidy než mladší ženy, což naznačuje, že přítomnost nebo nepřítomnost estrogenů nemusí být důležitým faktorem .
Dalším možným vysvětlením převahy žen je zkreslená inaktivace chromozomu X, která byla zjištěna u 34 % ženských dvojčat s autoimunitním onemocněním štítné žlázy a pouze u 11 % kontrol . Je možné, že autoantigeny na inaktivovaném chromozomu X nemusí být dostatečně exprimovány, aby umožnily toleranci. Během těhotenství dochází k výraznému zvýšení počtu CD4+ CD25+ regulačních T buněk, což vede ke snížení funkce T buněk i B buněk, a předpokládá se, že odraz od této imunosuprese přispívá k rozvoji poporodní tyreoiditidy . Imunitní suprese spojená s těhotenstvím je spojena s posunem k Th2 T buňkám a změnou cytokinových profilů .
Je známo, že důležitými modulátory imunitních funkcí v těhotenství jsou také různé lokální faktory na rozhraní imunitních buněk a trofoblastu. Buňky trofoblastu nacházející se v placentě a podléhající imunitnímu dohledu matky slouží jako fyzická bariéra mezi matkou a plodem a bylo prokázáno, že exprimují několik imunomodulačních molekul, jako je HLA-G, FasL a indoleamin 2,3-dioxygenáza, a také vylučují různé cytokiny . HLA-G je jedním z členů rodiny MHC třídy I a je známo, že inhibuje funkci přirozených zabíječů a zrání dendritických buněk. Ligand Fas interaguje s antigenem Fas a indukuje apoptotickou buněčnou smrt mateřských lymfocytů reagujících na antigen plodu. Indoleamin 2,3-dioxygenáza, která katalyzuje tryptofan v lymfocytech, se ukázala být rozhodující pro udržení alogenního těhotenství u myší . Kromě těchto lokálních modulátorů ovlivňuje progesteron produkovaný placentou cytokinové profily v celém imunitním systému matky. Přibližně u 20 % pacientek s poporodní tyreoiditidou se v pozdějších letech vyvine klasická Hashimotova choroba .
20. Příjem jódu
Mírný nedostatek jódu je spojen s nižší prevalencí Hashimotovy choroby a hypotyreózy, zatímco nadměrný příjem je spojen s vyšší prevalencí . Jako příklad lze uvést, že v Číně byla autoimunitní tyreoiditida zjištěna u 0,3 % osob s mírným nedostatkem příjmu jódu a u 1,3 % osob s nadměrným příjmem jódu .
21. Radiační expozice
Po tragické jaderné havárii v Černobylu se u exponovaných dětí vyvinula vysoká frekvence autoprotilátek proti štítné žláze . Všechny důkazy naznačují, že přítomnost protilátek proti štítné žláze zvyšuje riziko vzniku poruchy funkce štítné žlázy . Není známo, zda záření na pozadí, kterému jsme všichni vystaveni, hraje nějakou roli v náchylnosti k autoimunitnímu onemocnění štítné žlázy . V populační studii na 4299 osobách bylo 160 osob vystaveno ionizujícímu záření z povolání, téměř 60 % osob pracovalo v jaderné elektrárně, ostatní byli buď zdravotníci, nebo laboratorní pracovníci. Deset procent subjektů s expozicí záření splňovalo kritéria pro autoimunitní onemocnění štítné žlázy (protilátky anti-TPO vyšší než 200 IU/ml a hypoechogenita na ultrazvuku) ve srovnání s 3,4 procenta subjektů bez expozice. Zvláště vysoké riziko měly osoby s více než pětiletou expozicí ionizujícímu záření .
22. Fetální mikrochimérismus
U pacientů s autoimunitním onemocněním štítné žlázy byly identifikovány fetální buňky v mateřské štítné žláze. Tyto buňky mohou iniciovat reakci štěpu proti hostiteli se štítnou žlázou a hrát významnou roli při vzniku Hashimotovy tyreoiditidy. Dosud to však zůstává v hypotetické rovině.
23. Autoimunitní rysy
Všechny formy autoimunity štítné žlázy jsou spojeny s lymfocytárním infiltrátem ve štítné žláze. Tyto lymfocyty jsou z velké části zodpovědné za generování T- i B-buněčné autoreaktivity. Další místa, jako jsou lymfatické uzliny drenující štítnou žlázu a kostní dřeň, mohou u AITD rovněž obsahovat tyreoidální autoreaktivní lymfocyty. Zdá se, že počáteční autoimunitní odpověď CD4+ T buněk zvyšuje sekreci interferonu gama, což vede ke zvýšení exprese molekul MHC II na tyreocytech. To pravděpodobně vyvolá expanzi autoreaktivních T-buněk a dá vzniknout charakteristické zánětlivé reakci a s postupujícím onemocněním dochází k apoptóze tyreocytů, což vede k hypotyreóze. Dalším faktorem přispívajícím k pozorované hypotyreóze u pacientů s Hashimotovou tyreoiditidou by mohly být cirkulující protilátky inhibující TSH. Gravesova choroba naopak představuje druhý konec spektra, kdy pacienti trpí hypertyreózou. Aktivace tyreoidálně specifických CD4+ T buněk vede k náboru autoreaktivních B buněk a k vytvoření tyreoidální stimulační imunitní odpovědi prostřednictvím antityreoidálních protilátek .
24. Autoantibodies
24.1. Protilátky proti tyreoidální peroxidáze (TPO)
Protilátky proti tyreoidální peroxidáze (TPO) jsou klíčovým enzymem štítné žlázy katalyzujícím jodidační i spojovací reakci pro syntézu hormonu štítné žlázy. Je vázána na membránu a nachází se v cytoplazmě a ve vysoké koncentraci na apikálním mikrovilárním povrchu tyreocytů. Jeho molární hmotnost se pohybuje mezi 100 až 105 kDa a dříve byl znám jako tyreoidální mikrozomální antigen . V molekule existuje více epitopů T- a B-buněk a protilátková odpověď na TPO je omezena na úroveň variabilní oblasti těžkého a lehkého řetězce (V) zárodečné linie .
Autoprotilátky proti TPO se vyskytují u více než 90 % pacientů s autoimunitní hypotyreózou a Gravesovou chorobou. Spolu s protilátkami proti tyreoglobulinu (TG) jsou to převládající protilátky u autoimunitní hypotyreózy (AH). Anti-TPO protilátky jsou převážně třídy IgG 1 a podtřídy IgG4 v nadbytku .
24.2. Protilátky proti tyreoglobulinu (TG)
Tyreoglobin (TG) je glykoprotein o velikosti 660 kDa složený ze dvou identických podjednotek po 330 kDa. Je vylučován folikulárními buňkami štítné žlázy do folikulárního lumen a ukládán jako koloidní látka uvnitř folikulů štítné žlázy. Každá molekula TG má přibližně 100 tyrosinových zbytků, z nichž čtvrtina je jodovaná. Tyto zbytky se spojují pro trijodtyronin (T3) a tyroxin (T4). Sekvence lidských TG byla určena . Když TSH stimuluje buňku štítné žlázy, TG je endocytózován a hydrolyzován v lysozomu za uvolnění T3 a T4. Přesné umístění epitopů T- a B-buněk v TG není jisté .
Tyreoglobulinové autoprotilátky se vyskytují u méně než 60 % pacientů s lymfocytární tyreoiditidou a 30 % pacientů s Gravesovou chorobou. Jsou polyklonální a převážně třídy IgG se zastoupením všech čtyř podtříd. TSH reguluje povrchovou buněčnou expresi TPO a TG změnou transkripce těchto dvou proteinů, pravděpodobně na úrovni genového promotoru. Tyto účinky jsou napodobovány autoprotilátkami (blokujícími i stimulujícími) v séru pacientů s Gravesovou chorobou .
24.3. Protilátky proti receptoru pro hormon stimulující štítnou žlázu (TSH-R)
Receptor pro hormon stimulující štítnou žlázu (TSH-R) je hlavním autoantigenem u Gravesovy choroby a atrofické tyreoiditidy. Nachází se na bazálním povrchu folikulárních buněk štítné žlázy . U Gravesovy choroby se na receptor vážou protilátky stimulující štítnou žlázu (TSAbs) a stimulují buňky štítné žlázy k produkci nadměrného množství hormonů štítné žlázy, což vede k hypertyreóze. U pacientů s atrofickou tyreoiditidou je hlavní protilátkou TSH na jeho receptor, čímž se zabrání stimulaci buňky štítné žlázy. To má za následek sníženou produkci hormonů štítné žlázy, atrofii štítné žlázy a klinický stav hypotyreózy .
24.4. Mechanismus poškození buněk štítné žlázy
K poškození štítné žlázy při autoimunitním onemocnění štítné žlázy přispívá několik mechanismů zprostředkovaných protilátkami a buňkami. Obecně se zdá, že v případech Hashimotovy tyreoiditidy je exprese receptoru smrti CD95 a ligandů receptoru smrti CD95L ve tkáni štítné žlázy mnohem vyšší ve srovnání s jejich normálními protějšky. Také exprese pozitivních efektorů apoptózy a kaspáz 3 a 8, stejně jako Bax a Bak se zdá být ve vzorcích tyreoiditidy relativně vysoká ve srovnání s kontrolami. Tento vzorec exprese podporuje zvýšenou apoptózu jako mechanismus, který je základem úbytku tyreocytů u Hashimotovy tyreoiditidy. U Gravesovy choroby je vysoce zvýšená exprese negativních modulátorů apoptózy (cFLIP, Bcl-2 a Bcl-XL). To podporuje roli mechanismu inhibice apoptózy. Ačkoli v obou případech dochází k významné expresi Fas/CD95 a jeho ligandu, pouze u Hashimotovy tyreoiditidy podléhají tyreocyty apoptóze. Byla také vysvětlena úloha cytokinů v rozvoji autoimunitních poruch . V případě Hashimotovy tyreoiditidy, onemocnění TH1, hraje zřejmě zásadní roli v patologii onemocnění cytokin interferon-gama, který zvyšuje expresi kaspáz, a tím senzitizuje buňky k apoptóze zprostředkované FAS. Naproti tomu u Gravesovy choroby zprostředkované TH2 regulují cytokiny IL4 a IL-10 expresi dvou anti-apoptotických proteinů Bcl-XL a cFLIP, které poskytují odolnost vůči apoptóze zprostředkované Fas. To dokazuje nezbytnou modulační roli, kterou hrají cytokiny TH1 a TH2 při rozvoji autoimunitních poruch .
24.5. Reakce buněk B
Thyroglobinové (TG) a TPO protilátky se vyskytují ve velmi vysoké koncentraci u pacientů s Hashimotovou tyreoiditidou a primárním myxedémem. Tyto protilátky jsou méně časté, ale stále časté u Gravesovy choroby, zatímco u poporodní tyreoiditidy jsou časté spíše TPO než TG protilátky . Obě protilátky vykazují částečnou restrikci na podtřídu IgG4 . TG protilátky obvykle zprostředkovávají protilátkami zprostředkovanou cytotoxicitu (ADCC), zatímco TPO protilátky tvoří terminální komplexy komplementu ve štítné žláze. Poškození zprostředkované buňkami může být nezbytné k tomu, aby protilátky TPO získaly přístup ke svému antigenu a staly se patogenními .
24.6. T-buněčné odpovědi
V lymfocytárním infiltrátu štítné žlázy se vyskytují jak CD4+, tak CD8+ T-buňky s převahou CD4+ buněk. Dochází ke zvýšení aktivovaných T-buněk exprimujících markery jako HLA-DR. Cytokiny včetně IL-2, interferonu gama, tumor nekrotizujícího faktoru, IL-4, IL-6, IL-2, IL-10, IL-12, IL-13 a IL-15 jsou produkovány lymfocyty s určitými rozdíly mezi pacienty . Buňky štítné žlázy exprimují MHC třídy II a chovají se jako buňky prezentující antigen (APC). Exprese ICAM-1, LFA-3 a MHC třídy I tyreocyty je zvýšena působením IL 1, tumor nekrotického faktoru a interferonu gama . Tato odpověď zvyšuje schopnost cytotoxických T buněk zprostředkovat lýzu.
Humorální imunita zhoršuje poškození zprostředkované buňkami jak přímou vazbou komplementu (protilátky TPO), tak ADCC . Útok komplementu iniciovaný klasickou nebo alternativní cestou narušuje metabolickou funkci buněk štítné žlázy a vyvolává v nich sekreci IL-1, IL-6, reaktivních metabolitů kyslíku a prostaglandinů. Všechny tyto faktory posilují autoimunitní proces .
24.7. Diagnostika autoimunitního onemocnění štítné žlázy
Diagnostika AITD je založena na klinickém obrazu a podpořena laboratorními vyšetřeními. Pacient může být eutyreózní, hypotyreózní nebo hypertyreózní v závislosti na typu onemocnění a stadiu onemocnění. AITD se zjišťuje měřením cirkulujících protilátek proti TPO a TG. Negativní test na obě protilátky vylučuje AITD, protože 98 % pacientů má pozitivní obě protilátky. TPO Ab je v diagnostice autoimunitní hypotyreózy specifičtější a citlivější než TG Ab. Zvýšené TSH s protilátkami proti TPO je zlatým standardem pro diagnostiku chronické Hashimotovy tyreoiditidy. TSH Abs, který stimuluje TSH-R u Graveovy choroby, se měří k predikci novorozenecké tyreotoxikózy. Lze je měřit pomocí testů tyreoidálních receptorů nebo biologických testů.
24.8. Autoimunitní onemocnění štítné žlázy a novotvary
Tyreoiditida a protilátky proti štítné žláze se vyskytují u čtvrtiny až třetiny pacientů s rakovinou štítné žlázy . Preexistující Hashimotova tyreoiditida je hlavním rizikovým faktorem pro vznik nehodgkinského lymfomu štítné žlázy . Studie také ukázaly, že u žen s rakovinou prsu je zvýšený výskyt autoimunitní tyreoiditidy .
24.9 . Autoimunitní onemocnění štítné žlázy a porucha ledvin
U pacientů s onemocněním ledvin byly zaznamenány endokrinní abnormality . Dysfunkce štítné žlázy způsobuje pozoruhodné změny v glomerulární a tubulární funkci a v homeostáze elektrolytů a vody . Z hlediska klinické praxe je třeba zmínit, že jak hypotyreóza, tak hypertyreóza jsou doprovázeny pozoruhodnými změnami v metabolismu vody a elektrolytů i v kardiovaskulárních funkcích .
25 . Závěr
Autoimunitní onemocnění štítné žlázy vzniká v důsledku složité interakce mezi genetickými faktory a faktory prostředí. K onemocnění dochází v důsledku úniku autoreaktivních lymfocytů z tolerance. K poškození tkání při autoimunitním onemocnění štítné žlázy přispívají jak buněčné, tak humorální reakce. Diagnostika AITD je založena na klinických příznacích a podporovaných laboratorních vyšetřeních. AITD byla spojena s nádorovým onemocněním a poruchami ledvin.
Poděkování
Autoři by rádi poděkovali všem pracovníkům oddělení patologie Moi Teaching, and Referral Hospital za pomoc při psaní tohoto přehledu.