CNIO, nové kroky pro budoucí terapii proti věkem podmíněné plicní fibróze
Skupina pro telomery a telomerázu španělského Národního centra pro výzkum rakoviny (CNIO) prokázala účinnou terapii u myší s fibrózou způsobenou stárnutím poté, co vyvinula stejný lék pro myši s fibrózou způsobenou genetickými vadami. Studie publikovaná v časopise Journal of Cell Biology se zabývá vývojem genové terapie, která aktivuje produkci telomerázy v těle.
Idiopatická plicní fibróza je neléčené a potenciálně smrtelné onemocnění spojené s určitými mutacemi a také se stárnutím.
Telomeráza je enzym zodpovědný za opravu konců chromozomů, kde se nacházejí telomery. Terapie byla u zvířat vysoce účinná a nebyly pozorovány žádné vedlejší účinky. To vysvětlila vedoucí studie Maria Blaso.
„Pokud budeme uvažovat o lidech, náš výsledek ukazuje na možnost vytvoření terapie schopné zabránit rozvoji plicní fibrózy spojené se stárnutím u jakéhokoli pacienta,“ říká Blasco.
Dysfunkce telomerů u vzniku fibrózy
Plicní fibrózou trpí ve Španělsku přibližně 8 000 lidí. Při tomto onemocnění dochází ke zjizvení plicní tkáně a jejímu ztuhnutí, což vede k postupné ztrátě dýchací kapacity.
Její příčina se přisuzuje kombinaci genetiky a prostředí: důležitou roli hrají toxiny v životním prostředí, ale aby se nemoc projevila, musí být přítomna také genetická příčina nebo stárnutí spojené s plynutím času.
Skupina CNIO již v předchozích studiích prokázala, že tato genetická příčina spočívá v nesprávné funkci telomer. Telomery jsou struktury, které podobně jako čepičky chrání integritu chromozomů přítomných ve všech buňkách.
V roce 2015 vytvořili zvířecí model plicní fibrózy, myš, které chybí gen telomerázy. U těchto zvířat buňky zodpovědné za regeneraci plicní tkáně, tzv. alveolární pneumocyty typu II, nakonec odumírají v důsledku dysfunkce telomer. V důsledku toho se u myši vyvine agresivní fibróza, protože epitel jejích plic se nemůže pravidelně obnovovat. Právě tato pravidelná regenerace udržuje tkáň zdravou a nepoškozenou toxiny z prostředí.
Fibróza spojená se stárnutím
Tento zvířecí model bez genu telomerázy dobře reprodukuje to, co se děje u pacientů, jejichž fibróza je způsobena mutacemi postihujícími telomery. Tito lidé jsou však v menšině. U naprosté většiny pacientů nic neukazuje na konkrétní mutaci, ale existuje jeden faktor, který je všem společný: pokročilý věk.
Telomery mohou ztrácet svou funkci i pouhým procesem stárnutí. Studium toho, jak k tomu dochází, je oborem, který Blascova skupina vede na mezinárodní úrovni.
Telomery jsou bílkovinné čepičky na koncích chromozomů, které se při každém dělení buňky o něco zkracují. Vzhledem k tomu dochází po mnoha buněčných děleních v průběhu života organismu k tomu, že jsou tak krátké, že ztrácejí schopnost chránit chromozomy. Buňka si to vyloží jako chybu a přestane se dělit, takže tkáň se neobnoví.
V nyní publikované práci vědci prokázali, že k této věkem podmíněné dysfunkci telomer skutečně dochází v regeneračních buňkách plicní tkáně, pneumocytech typu II. Našli tak molekulární příčinu souvislosti mezi stárnutím a plicní fibrózou, která je v klinice tak jasná.
Ztráta plicního maziva
Podle autorů je „jedním z úspěchů nové práce velmi podrobný popis vlivu stárnutí na plicní tkáň“. „Jedna z nich vyplývá přímo z toho, že pneumocyty typu II přestanou vykonávat svou práci,“ říká Sergio Piñeiro, první autor článku.
Kromě regenerace tkáně tyto buňky vytvářejí a uvolňují tekutinu, která usnadňuje mechanickou práci plic, tzv. plicní surfaktant.
„Plicní tkáň se musí otevřít při každém nádechu, šestkrát až desetkrát za minutu, což je z fyzikálního hlediska velká námaha,“ vysvětlil Jesús Pérez-Gil, odborník z Univerzity Complutense v Madridu.
Gil, který se na studii podílel a jehož tým je v této oblasti odborníkem, zdůrazňuje, že „plicní surfaktant je nezbytný pro mazání tkáně, aby se mohla otevírat a zavírat s minimální námahou a aby zůstala pružná“.
„Pokud se pneumocyty typu II neobnovují, neobnovuje se ani surfaktant, což přispívá k tomu, že plíce postupně tuhnou a fibrotizují“
Univerzita Complutense v Madridu, Jesús Pérez-Gil
V této studii „jsme pozorovali velmi jasnou souvislost mezi stavem telomer pneumocytů typu II, produkcí plicního surfaktantu a rozvojem fibrózy u zvířat,“ dodává Pérez-Gil. „V rámci této spolupráce se kombinovaným způsobem zabýváme účinky v molekulárním měřítku, na telomery; biologickými a fyzikálními změnami v buňkách a tkáních; a důsledky na zdraví zvířete, celého organismu.“
Léčba všech druhů fibrózy
V roce 2018 vyvinula skupina CNIO genovou terapii schopnou vyléčit fibrózu, která se u jejich myší vyvinula bez genu pro telomerázu. Léčba je založena na zvrácení této genetické změny a dočasné aktivaci syntézy telomerázy u myší.
Myším je intravenózně podáván virus, jehož jedinou funkcí je přenášet gen telomerázy do tkání. Jeho účinek je krátkodobý, ale stačí k tomu, aby pneumocyty typu II obnovily dlouhé telomery a plicní tkáň se zregenerovala.
Nyní stejnou terapii aplikovali na myši, které jednoduše stárnou. A také to funguje. „Léčba genovou terapií aktivující telomerázu zabránila nástupu fibrózy u všech myší, včetně těch, které neměly žádné genetické změny, ale fyziologicky stárly,“ vysvětluje Blasco.
To rozšiřuje možnost vyléčení plicní fibrózy na téměř všechny případy fibrózy, jak vědci uzavírají ve svém článku: „Tato zjištění pomáhají vysvětlit význam pro budoucí terapeutické strategie proti idiopatické plicní fibróze.
Studii financovalo španělské Ministerstvo pro vědu, inovace a univerzity, Institut zdraví Carlose III, Madridské společenství, Botínova nadace a Banco Santander prostřednictvím Santander Universities a World Cancer Research.
Studii financovalo španělské Ministerstvo pro vědu, inovace a univerzity, Institut zdraví Carlose III, Madridské společenství, Botínova nadace a Banco Santander prostřednictvím Santander Universities a World Cancer Research.