Co je prostatická intraepiteliální neoplazie (PIN)?

Co je prostatická intraepiteliální neoplazie (PIN)?

V každém roce se až 16 % mužů, kteří podstoupí biopsii prostaty, dozví, že mají PIN, což je zkratka pro prostatickou intraepiteliální neoplazii. Nejjednodušeji lze PIN popsat jako přednádorový stav – ale jak už to u onemocnění prostaty bývá, situace je ve skutečnosti mnohem složitější. Za prvé, pouze jeden typ PIN zvyšuje riziko vzniku rakoviny prostaty. A nedávný výzkum naznačuje, že dodatečné riziko nemusí být tak významné, jak se původně myslelo.

I tak ale diagnóza PIN představuje pro muže hlavolam, co dělat dál. Neexistuje shoda v tom, jaký typ lékařského sledování je vhodný nebo zda – a kdy – PIN léčit v naději, že se tím předejde rakovině prostaty. Debata se navíc brzy stane mnohem vášnivější, protože lék na léčbu PIN nyní prochází III. fází klinických zkoušek, což je poslední fáze před předložením ke schválení FDA. Pokud bude nový lék schválen jako léčba PIN, je pravděpodobné, že bude silně propagován – což do debaty o PIN vnese spoustu šumu v pozadí.

Tento článek vám pomůže vysvětlit, co PIN znamená, jaké jsou vaše současné možnosti, pokud je u vás tento stav diagnostikován, a jaké terapie se zkoumají.

PIN: Základy

PIN je stav, kdy některé buňky prostaty začaly vypadat a chovat se abnormálně. Tyto abnormální buňky se nacházejí ve dvou oblastech: ve výstelce drobných váčků známých jako aciny, které prostatě dodávají její houbovité složení a produkují tekutinu, která se přidává ke spermiím a vytváří sperma, a ve výstelce kanálků, které tuto tekutinu odvádějí do hlavního ejakulačního kanálku ústícího do penisu.

Při vzniku PIN se epitelové buňky vystýlající aciny a kanálky stávají abnormálními – samotná výstelka však zůstává neporušená (viz obrázek 1 níže). Naproti tomu při vzniku karcinomu prostaty je epitelová výstelka porušena a zhoubné buňky pronikají do tkáně samotné prostaty. Aby se situace ještě více zkomplikovala, může se ve stejné oblasti prostaty vyvinout příbuzný stav známý jako proliferativní zánětlivá atrofie (PIA), který může rovněž zvyšovat riziko vzniku rakoviny. (Viz „PIA: Příbuzný stav“ níže.)

Obrázek 1: Srovnání normální tkáně, PIN vysokého stupně a rakoviny

Normální epitelové buňky lemují kanálky (A), které odvádějí tekutinu z prostaty do hlavního ejakulačního kanálku. V případě PIN vysokého stupně (B) mají buňky abnormální tvar. Jejich jádra, která obsahují genetický materiál, se zvětšují. Nukleoly, součásti jader, které pomáhají vytvářet bílkoviny, se také zvětšují a tmavnou. Časem se tyto buňky mohou stát maligními a divoce se množit, vyplnit vývod a protrhnout epitelovou výstelku (C). Mohou pak proniknout do tkáně prostaty.

PIA: Související stav

Proliferativní zánětlivá atrofie (PIA) je další abnormalita prostaty, která je stejně jako PIN vysokého stupně podezřelá z toho, že je předběžným krokem k rozvoji rakoviny prostaty. PIA zahrnuje zánět a degradaci tkáně (neboli atrofii) v izolovaných oblastech epitelu – stejné tkáně, která je postižena PIN. Navíc se PIA obvykle vyvíjí v periferní zóně prostaty, tedy ve stejné oblasti, kde se vyvíjí PIN a většina karcinomů prostaty.

Výzkumníci se domnívají, že PIA začíná poté, co infekce, toxin nebo jiný faktor způsobí atrofii nebo zánět epitelové tkáně v prostatě. Buňky v postižené oblasti se začnou množit rychleji než obvykle.

PIA není tak dobře prozkoumána jako PIN, takže se ví méně o tom, jak velké riziko tento stav představuje. V současné době také není jasné, zda PIA vede k PIN, nebo zda představuje alternativní cestu v progresi k rakovině.

PIN není zjistitelný při digitálním rektálním vyšetření (DRE) a nezvyšuje hladinu PSA. Stav je obvykle diagnostikován buď při biopsii prostaty, nebo při odstranění tkáně prostaty během transuretrální resekce prostaty (TURP), což je léčba benigní hyperplazie prostaty.

Původně byl PIN klasifikován jako I., II. nebo III. stupeň podle rostoucího stupně abnormality. V roce 1989 však konsenzuální konference doporučila tuto klasifikaci zjednodušit a rozlišovat PIN nízkého stupně (dříve I. stupně) a PIN vysokého stupně (II. nebo III. stupně). Na klasifikaci záleží, protože PIN nízkého stupně nezvyšuje riziko vzniku rakoviny prostaty, zatímco PIN vysokého stupně ano.

Diagnóza PIN vysokého stupně, která je založena na čtení daného vzorku tkáně patologem, je však subjektivní. Částečně z tohoto důvodu není jasné, kolik mužů může v daném roce očekávat diagnózu PIN vysokého stupně. Studie provedené u mužů, kteří podstoupili biopsii prostaty, zjistily, že PIN vysokého stupně má od méně než 1 % do více než 20 %. Slušný odhad je, že u 4 až 8 % mužů, kteří podstoupí biopsii prostaty, bude diagnostikován PIN vysokého stupně.

Mohou existovat rasové rozdíly v pravděpodobnosti vzniku PIN vysokého stupně, i když není známo proč – a tuto otázku zkoumalo jen málo studií. Jedna studie uvádí, že PIN vysokého stupně se vyskytuje častěji u afroamerických mužů než u bělochů. Analýza pitev provedených u brazilských mužů, z nichž někteří byli běloši a někteří afrického původu, uvádí podobná zjištění.

Progrese do rakoviny

U PIN nízkého stupně se abnormální buňky jen nepatrně liší od normálních buněk. Studie navíc naznačují, že u osoby, jejíž počáteční biopsie odhalí PIN nízkého stupně, je riziko vzniku rakoviny prostaty srovnatelné s osobou, jejíž počáteční biopsie odhalí normální tkáň. Výzkum například ukázal, že opakovaná biopsie odhalí rakovinu přibližně u 16 % mužů s PIN nízkého stupně ve srovnání se zhruba 20 % mužů s nezhoubnou tkání prostaty. Váš lékař však může doporučit opakovanou biopsii i v případě, že máte PIN nízkého stupně, a to z některého z řady zdravotních důvodů. To platí zejména v případě, že fyzikální vyšetření nebo jiné testy odhalí přetrvávající abnormality nebo jiné známky možného karcinomu prostaty.

Vysoký stupeň PIN však představuje jinou situaci. U PIN vysokého stupně je stupeň buněčné abnormality výraznější než u PIN nízkého stupně. Několik důkazů také naznačuje, že PIN vysokého stupně vede s větší pravděpodobností ke vzniku karcinomu prostaty. Za prvé, PIN vysokého stupně má tendenci vznikat v periferní zóně prostaty, kde se vyvíjí většina případů karcinomu prostaty. Zadruhé, pitevní studie ukázala, že 82 % vzorků prostaty s rakovinou mělo také oblasti PIN vysokého stupně, zatímco pouze 43 % vzorků bez rakoviny prostaty. Za třetí – a to je pravděpodobně nejvýznamnější – většina studií, které porovnávaly výsledky, zjistila, že muži s PIN vysokého stupně mají zvýšené riziko, že jim bude při následné biopsii diagnostikován karcinom prostaty, ve srovnání s muži, jejichž původní biopsie odhalila PIN nízkého stupně nebo normální tkáň. Platí však také, že čím více se hledá, tím více se najde:

Jak velké riziko představuje PIN vysokého stupně – a u kterých mužů se rakovina prostaty skutečně vyvine – je však méně jasné. Částečně je to proto, že dosud není jasná složitá řada kroků, které mění normální buňku prostaty ve zhoubnou.

Vysoký stupeň PIN je charakterizován buňkami, které sdílejí mnoho genetických a molekulárních podobností s nádorovými buňkami. U PIN vysokého stupně je buněčné jádro, které obsahuje genetický materiál, často zvětšené a určité složky jádra se stávají abnormálními – to vše může přispívat ke stále atypičtějšímu chování, které může buňky posouvat dále na cestě ke zhoubnému bujení. Časem se abnormální buňky mohou začít nadměrně množit a zároveň se stávají odolnými vůči programované buněčné smrti, která za normálních okolností uvolňuje místo novým buňkám tím, že odstraňuje staré. Tento proces se nazývá apoptóza. Apoptóza, někdy označovaná jako buněčná sebevražda, je řádný a normální proces programované buněčné smrti, na který se tělo spoléhá při nahrazování starých nebo poškozených buněk novými. Zhoubné nádory rostou částečně proto, že abnormální buňky se množí více než normální, ale také proto, že tyto buňky nějakým způsobem odolávají apoptóze. Výsledkem může být nekontrolovatelný růst buněk charakteristický pro rakovinu.

Ačkoli jen málo studií zkoumalo, jak rychle dochází k progresi, jedna studie na starších mužích zjistila, že PIN vysokého stupně předchází vzniku rakoviny o 5 let, zatímco studie na mladších mužích zjistila, že předchází vzniku rakoviny o 10 let.

Ale tady je háček: PIN vysokého stupně nemusí vždy přejít v plnohodnotnou invazivní rakovinu prostaty. Ve skutečnosti se zdá, že pravděpodobnost progrese není tak velká, jak se kdysi obávalo. Většina studií provedených na počátku 90. let 20. století uvádí, že přibližně u poloviny mužů s PIN vysokého stupně byl při následné biopsii diagnostikován karcinom prostaty. Novější studie však uvádějí pouze mírně zvýšené riziko (viz tabulka 1 níže).

Tabulka 1: Pravděpodobnost progrese do karcinomu prostaty Vysoký stupeň PIN zvyšuje riziko vzniku karcinomu prostaty – nedávné studie však zjistily, že riziko není tak velké, jak se dříve myslelo. Ve studiích mužů vyšetřených před rokem 1995 se odhadovalo, že PIN vysokého stupně více než zdvojnásobuje riziko vzniku rakoviny prostaty. Ve studiích mužů vyšetřených v letech 1996-2000 bylo riziko zvýšeno jen mírně.
Počáteční bioptický nález	Podíl mužů s diagnostikovaným karcinomem prostaty
	Zopakování biopsie před rokem 1995	Pakovaná biopsie v letech 1996-2000
Normální („benigní“) tkáň	19%	26.2%
Vysoký stupeň PIN	51%	30,5%
Zdroje: American Journal of Surgical Pathology 1995;19:873-86. PMID: 7611534. Urology 2005; 65:538-42. PMID: 15780372.

Sedm z devíti studií nezjistilo žádný nárůst počtu diagnostikovaných případů karcinomu prostaty u mužů, jejichž vstupní biopsie odhalila PIN vysokého stupně, ve srovnání s muži, jejichž vstupní biopsie prokázala normální tkáň. (Další informace naleznete níže v části „Studie o PIN vysokého stupně“.)

Studie o PIN vysokého stupně

Epstein JI, Herawi M. Prostate Needle Biopsies Containing Prostatic Intraepithelial Neoplasia or Atypical Focious Suspicious for Carcinoma: Implications for Patient Care. Journal of Urology 2006;175:820-34. PMID: 16469560.

Gokden N, Roehl KA, Catalona WJ, et al. High-Grade Prostatic Intraepithelial Neoplasia in Needle Biopsy as Risk Factor for Detection of Adenocarcinoma: Current Level of Risk in Screening Population. Urology 2005;65:538-42. PMID: 15780372.

Montironi R, Mazzucchelli R, Lopez-Beltran A, et al. Mechanisms of Disease: Intraepiteliální neoplazie prostaty vysokého stupně a další navrhované preneoplastické léze v prostatě. Nature Clinical Practice Urology 2007;4:321-32. PMID: 17551536.

To zanechalo mnoho lékařů na rozpacích, jak poradit pacientům s diagnózou PIN vysokého stupně – a pacienti si lámou hlavu, co mají dělat. Muži, kteří se dozvědí, že mají PIN vysokého stupně, chtějí pochopitelně udělat vše pro to, aby se vyhnuli vzniku rakoviny prostaty. Bohužel však neexistuje shoda v tom, co dělat dál, pokud jde o lékařské sledování nebo intervenci. A o „přirozeném průběhu“ PIN vysokého stupně – jinými slovy o tom, co by se stalo, kdybyste nedělali nic – je známo jen málo.

Možnosti lékařského sledování

Odborníci se rozcházejí v názoru na to, jaký typ lékařského sledování doporučit – a pro koho – když je při první biopsii zjištěn PIN vysokého stupně. Někteří lékaři doporučují použít ke zhodnocení rizika progrese standardní screeningové testy na rakovinu prostaty – krevní test PSA, DRE, transrektální ultrazvuk, dokonce i rodinnou anamnézu rakoviny prostaty. Nedávný přehled výzkumu však ukazuje, že tyto testy nepomáhají spolehlivě určit, u kterých mužů s PIN vysokého stupně se rakovina prostaty vyvine. Stejně tak zatím nebyly identifikovány žádné patologické znaky nebo molekulární otisky, které by lékařům umožnily rozlišit PIN vysokého stupně, u něhož je pravděpodobná progrese, od toho, u něhož progrese pravděpodobná není.

V důsledku toho se většina diskusí v lékařské oblasti soustředila na to, jak často by měl muž s PIN vysokého stupně podstoupit kontrolní biopsii, aby se zjistilo, zda se vyvinul karcinom, a kdy by se mělo s takovým kontrolním vyšetřením začít.

Doporučení se velmi liší (viz tabulka 2 níže). Někteří lékaři doporučují jednorázovou kontrolní biopsii za tři až šest měsíců, nebo za 6 až 12 měsíců, nebo za tři roky. Ti, kteří jsou hyperaktivní, mohou doporučit více biopsií, prováděných každé tři až šest měsíců po dobu dvou let a poté každoročně po celý život.

Tabulka 2: Vaše možnosti po diagnóze PIN
Situace	Doporučení
Biopsie prostaty odhalila, že máte PIN.	Zjistěte, zda se jedná o PIN nízkého stupně nebo PIN vysokého stupně. Jestliže se jedná o PIN nízkého stupně, není nutné žádné další vyšetření ani léčba. PIN nízkého stupně je prakticky nerozeznatelný od benigní tkáně a nezvyšuje riziko vzniku karcinomu prostaty. Jestliže se jedná o PIN vysokého stupně, zvažte následné vyšetření a léčbu.
PIN je objeven při zákroku TURP (při benigní hyperplazii prostaty).	Jedná se o náhodný nález (k němuž dojde, když lékaři hledají nebo léčí něco jiného). Pokud je zjištěn PIN vysokého stupně, doporučuje se provést následnou biopsii prostaty, aby bylo zajištěno, že budou odebrány reprezentativní vzorky prostaty.
Je třeba se rozhodnout, kdy po prvním nálezu PIN vysokého stupně provést následnou biopsii.	Neexistuje shoda ohledně optimálního načasování následné biopsie ani ohledně toho, kolik jader odebrat. Pokud nejsou přítomny žádné další klinické známky karcinomu prostaty, jako je zvýšený PSA nebo abnormální DRE, můžete s následnou biopsií počkat alespoň rok. Pokud vaše první biopsie odhalila atypická ložiska sousedící s oblastí PIN vysokého stupně, doporučuje se provést druhou biopsii během tří až šesti měsíců. Každá následná biopsie by měla odebrat vzorky z celé prostaty, nejen z oblasti, kde byl původně zjištěn PIN vysokého stupně.
Jste diagnostikován s PIN vysokého stupně a chcete vědět, jaké jsou možnosti léčby.	Některé studie naznačují, že androgen-deprivační terapie může pomoci zvrátit PIN vysokého stupně, jiné však nikoli. Radioterapie nebo profylaktická radikální prostatektomie nenabízejí žádné výhody a nesou s sebou značná rizika. Dvě slibné chemopreventivní látky jsou nyní hodnoceny v klinických studiích fáze III: živina selen a lék toremifen. Výsledky by měly být k dispozici v příštích několika letech. Další klinické studie hodnotí užitečnost doplňků rybího tuku a určité formy vitaminu D.

Podle mého názoru je podstoupení několika následných biopsií po zjištění PIN vysokého stupně přehnané. Zde je důvod: Jedna rozsáhlá studie dospěla k závěru, že pokud byl PIN diagnostikován při první biopsii a poté znovu zjištěn při druhé biopsii, je pravděpodobnost, že bude v budoucnu diagnostikován karcinom prostaty, vyšší. Pokud však byla druhá biopsie na PIN negativní, následný výskyt rakoviny prostaty se nezvýšil. Jednou z výhrad však je, že spolehlivost těchto předpovědí je založena na dostatečném odběru vzorků z biopsie, takže se ujistěte, že vaše biopsie má alespoň 12 jader.

Studie analyzovala výsledky téměř 25 000 mužů, kteří v letech 1992-2001 vstoupili do programu screeningu rakoviny prostaty na základě PSA. Výzkumníci identifikovali 190 mužů, u nichž první biopsie odhalila PIN vysokého stupně, kteří poté podstoupili alespoň jednu následnou biopsii; u 58 z těchto mužů byl nakonec diagnostikován karcinom prostaty. Jako nejvíce prediktivní se však ukázaly výsledky první kontrolní biopsie, kdy 25 (43 %) z 58 mužů zjistilo, že mají rakovinu.

Ze 165 mužů, u nichž první kontrolní biopsie neodhalila rakovinu, byl u 27 zjištěn PIN vysokého stupně. Když vědci sledovali, u koho se později vyvinula rakovina prostaty, zjistili, že u 41 % z těch, kteří měli při první kontrolní biopsii PIN vysokého stupně, se nakonec vyvinula rakovina prostaty, zatímco u těch, u nichž první kontrolní biopsie prokázala nezhoubný nález, to bylo pouze 18 %. Následné následné biopsie však podobnou prediktivní sílu neměly.

Jak již bylo zmíněno, čím častěji používáte biopsie k vyhledávání rakoviny prostaty, tím častěji ji nacházíte. To však neznamená, že se jedná o typ, který se stane agresivním a život ohrožujícím.

Souhlasím s těmi lékaři, kteří doporučují, aby muži s PIN vysokého stupně vyčkali alespoň rok, než podstoupí následnou biopsii, za předpokladu, že nemají žádné další podezřelé nálezy, jako je zvýšené PSA nebo abnormální DRE. Je důležité, aby muži zvažující tyto možnosti věděli, že některé studie naznačují, že 80 % až 90 % karcinomů prostaty je odhaleno během první opakované biopsie po nálezu PIN vysokého stupně.

Výhrada k této radě spočívá v tom, že neexistuje žádné univerzální doporučení pro muže s PIN vysokého stupně. Lékař vám může doporučit více biopsií prováděných v častých intervalech na základě vašeho celkového profilu rizika rakoviny prostaty – nebo vašeho vlastního komfortu s tímto rizikem.

Můžete také dostat protichůdné rady ohledně toho, jak velkou část prostaty odebrat a jaké oblasti odebrat. Podle mého názoru by měl být při biopsii odebrán vzorek minimálně z 12 jader, a to nejen z oblasti, kde byl zjištěn PIN vysokého stupně, ale i z dalších oblastí prostaty. Jedna studie zjistila, že více než třetina karcinomů prostaty by byla přehlédnuta, pokud by při opakované biopsii byly odebrány vzorky pouze ze strany prostaty, ve které byl zjištěn PIN vysokého stupně.

Další faktory, které je třeba zvážit

Výzkumy stále častěji naznačují, že při rozhodování o tom, jaký typ následného sledování je nutný, je kromě PIN vysokého stupně vhodné zvážit i další faktory. Zdá se, že zejména dvě situace zvyšují pravděpodobnost, že PIN vysokého stupně je předzvěstí rakoviny prostaty.

Jedním varovným signálem je, když je PIN vysokého stupně zjištěn v sousedství atypického ložiska v prostatě (malá skvrna, která vypadá podezřele jako rakovina, ale nelze ji jednoznačně diagnostikovat). Ve studii provedené na mužích v této situaci zjistila více než polovina z nich (v průměru 53 %) při opakované biopsii rakovinu prostaty. Z tohoto důvodu mohou tito muži zvážit, zda do tří až šesti měsíců nepodstoupí kontrolní biopsii.

Dalším varovným signálem je, když je PIN vysokého stupně nalezen na více než jednom místě v prostatě (tzv. multifokální PIN vysokého stupně). Některé výzkumy (ne však všechny) ukázaly, že tento nález může rovněž zvýšit pravděpodobnost nálezu rakoviny při opakované biopsii. Není však jasné, jak často by muži v této situaci měli podstupovat kontrolní biopsii.

Současné možnosti léčby

V současné době odborníci nedoporučují léčbu PIN vysokého stupně. Zaprvé, jak již bylo uvedeno dříve, není jasné, zda tento stav vždy přejde v rakovinu prostaty – a i když se tak stane, nelze předpovědět, u kterých mužů dojde k progresi. Za druhé, současné možnosti léčby poskytují jen malý přínos.

Androgen-deprivační terapie. Některé studie u mužů s PIN vysokého stupně i s karcinomem prostaty, kteří podstoupili léčbu karcinomu, dospěly k závěru, že androgen-deprivační terapie snížila rozsah PIN vysokého stupně. Jiné studie však zjistily, že tato forma hormonální terapie nezpůsobuje regresi PIN vysokého stupně. Není jasné, čím jsou tyto rozdíly způsobeny. Podle mých vlastních zkušeností má androgen-deprivační terapie na PIN jen malý vliv.

Finasterid (Proscar). Ačkoli studie Prostate Cancer Prevention Trial ukázala, že užívání léku finasterid (schváleného FDA pro léčbu benigní hyperplazie prostaty neboli BPH) může snížit riziko vzniku rakoviny prostaty téměř o 25 %, studie, která se zabývala konkrétně vlivem tohoto léku na PIN, nezjistila žádný účinek ani po jednom roce léčby.

Další možnosti. Radioterapie nemá na PIN vysokého stupně žádný vliv. Chirurgické odstranění prostaty, aby se zabránilo vzniku rakoviny (profylaktická radikální prostatektomie), se také nedoporučuje, protože zvyšuje pravděpodobnost závažných vedlejších účinků, jako je inkontinence a impotence – nemluvě o rizicích samotné operace.

Co můžete dělat nyní

Jestliže vám byl diagnostikován PIN vysokého stupně, spolupracujte se svým lékařem, abyste určili nejlepší strategii léčby. Vzhledem k tomu, že neexistuje shoda ohledně nejlepšího lékařského sledování, je prvním krokem zhodnocení vašeho vlastního rizikového profilu, abyste se rozhodli, kdy by měla být naplánována druhá biopsie. Výsledky této biopsie pomohou objasnit, jak velké je skutečně vaše riziko vzniku rakoviny prostaty.

Ať už uděláte cokoli, nezapomeňte, že zjištění, že máte PIN vysokého stupně, není totéž jako zjištění, že máte rakovinu prostaty. Máte čas zhodnotit své možnosti – a počkat, až se vyvinou nové.

Původně publikováno 1. října 2007; naposledy revidováno 15. června 2011.

.