Dekonstrukce termoregulace savců

První na seznamu je nervový mechanismus vnímání teploty. Snímací aparát je do značné míry na svobodě. Identifikace teplem aktivovaného TRPM2 funkčního v reakci na horečku představuje pouze začátek cesty objevování. Mohly by se na ní podílet i další tepelně citlivé iontové kanály TRP, které se účastní prostřednictvím dosud neobjevených sestřihových variant, jež nereagují na známá farmakologická činidla (6). U pannulových knockoutovaných zvířat se velmi pravděpodobně projeví kompenzace, protože termoregulace je tak fylogeneticky hluboce zakořeněný mechanismus přežití. Pokud jde o snímání, klíčové bude snímání uvnitř mozku, ale důležitá bude i periferní modulace, takže bude třeba identifikovat a funkčně dekonstruovat periferní vstup do GABAergních neuronů vLPO popsaných Zhao et al. (3). Tepelné vnímání nemusí být závislé na ionotropních receptorech pro žádný konkrétní požadavek fyziologie, na rozdíl například od mechanotransdukce vláskových buněk vnitřního ucha, která je závislá na rychlosti mechanicko-elektrické transdukce. Postačí pomalejší signální systémy: například tepelně citlivé receptory spřažené s G proteiny, a dokonce i tepelně citlivé enzymatické signální systémy.

Druhou věcí je robustnost inhibiční povahy GABAergního přenosu v nových obvodech. Zhao a spol. 3) popisují GABAergní signální mechanismus jako termoreaktivní prvek neuronů preoptické oblasti v jimi objeveném obvodu. Prostřednictvím GABA tyto neurony signalizují DMD neuronům, jedné důležité cílové populaci, která je rovněž GABAergní. Hyperpolarizace membrán v těchto neuronech v reakci na GABA určuje termoregulační funkci těchto neuronů. Jejich membránová hyperpolarizace bude kriticky záviset na jejich vnitřní koncentraci chloridových iontů, která je udržována na nízké úrovni v důsledku funkce molekuly vytlačujícího chloridového transportéru KCC2 (kalium chloride transporter member 5) (7, 8). KCC2 je jediným transportním systémem vytlačujícím chloridy ve zralých neuronech CNS. Robustní a kontinuální genová exprese KCC2 v GABAergních neuronech DMD má proto pro funkci tohoto okruhu zásadní význam. Bude zajímavé zjistit, jak tyto neurony udržují expresi genu KCC2, protože porucha funkce tohoto okruhu je událostí, která by zhoršila homeostatickou toleranci stresu, a tedy přežití a výhodu přežití. Nedostatek exprese KCC2 je základem chronické bolesti, epilepsie, traumatického poškození mozku a dalších neuro-psychiatrických stavů (7, 9) a ve prospěch všech těchto stavů bude zajímavé zjistit, jak termoregulační GABAergní neurony udržují svou robustní expresi genu KCC2 na konstantní úrovni, zatímco neurony ve výše zmíněných stavech se mohou snáze stát „rozbíječi obvodu“ prostřednictvím zvýšeného vnitřního chloridu, který činí GABAergní přenos neúčinným.

Třetí je reakce na horečku. Nyní se můžeme ptát, jak tyto nervové systémy regulují horečku a jak jsou horečkou regulovány, s ohledem na evoluční výhodu pro přežití, kterou horečka přinesla jako mocná součást antiinfekčních obranných mechanismů.

Čtvrtá je homeostatická odpověď na jiné tepelné stresy. Jako příbuzný stav k horečce se stejná otázka jako ve třetím tématu týká hyper- a hypotermie vyvolané endogenními a Významný neinkrementální pokrok směrem k objasnění mechanismů nervových obvodů termoregulace savců, který nedávno přinesl článek Zhao et al. představuje důležitý milník. vnějšími podmínkami: u prvních přicházejí v úvahu poruchy štítné žlázy a stavy zprostředkované imunitou, u druhých stavy vyvolané léky a klimatem. Velmi významným vnějším stavem souvisejícím s klimatem je hypertermie v důsledku přehřátí, která je vždy doprovázena dehydratací. Touto praktickou otázkou se dostáváme na území vícenásobných nerovnovážných stresů, jako je současná dehydratace, nedostatek sodíku a hypertermie, a příslušné role, kterou nově objevený hypotalamický termální senzorický a termoregulační mechanismus hraje v obraně proti vícenásobným stresorům (10).

Pátým je translační lékařský význam. Hyper- a hypotermie jsou také obávané medicínské stavy způsobující významnou morbiditu a mortalitu na jednotkách intenzivní péče. Znalost mechanismů molekulárního snímání a nervových obvodů hypotalamického termosnímacího a termoregulačního aparátu nás může časem nasměrovat k transformačním medicínským preventivním a léčebným přístupům, které sníží morbiditu a mortalitu způsobenou tepelnou dysregulací.

Šestá je tepelná nerovnováha v lidské menopauze. Značná morbidita, méně závažná, ale postihující větší počet lidí, je spojena s (pre)menopauzální tepelnou dysregulací u žen (11), kterou bychom mohli být schopni lépe léčit, jakmile dosáhneme většího pokroku v pochopení základních nervových termoregulačních mechanismů.

Sedmým je sexuální dimorfismus lidského tepelného prožívání. Lepší poznání hypotalamických termosenzorických a termoregulačních mechanismů nám pomůže lépe pochopit lidské psychofyzické reakce na tepelné podněty, které se liší u mužů a žen (11). To přináší vyhlídku na ukončení „termostatových válek“ v domácnostech a na pracovištích.

Osmou oblastí jsou neuropeptidy. Zjištěná zvýšená genová exprese neuropeptidů vlivem tepla může být testována na jejich modulační účinnost na tepelné vnímání, termoregulaci, energetický výdej, behaviorální účinky a, což je důležité, související fyziologii rovnováhy a instinktivní chování. S identifikovanými receptory pro tyto neuropeptidy lze učinit další transformační objevy podle racionálně vedeného receptu na úspěch.

Deváté jsou evoluce molekulárních a nervových obvodů. Tyto studie vytvářejí racionální základ pro identifikaci a dekonstrukci toho, co odlišuje homeotermní živočichy od nehomeotermních na úrovni molekul, neurosenzorů a nervových obvodů.

Desátá je hibernace. Tyto studie vytvářejí racionální základ pro studium mechanismů a účinků hibernace na tyto nervové systémy a toho, jak se tato nedávno identifikovaná nervová organizace může podílet na regulaci hibernace.

Několik metodologických poznámek je zde uvedeno jako koda, protože tento nedávný neinvenční skok v našem chápání byl založen na vynalézavém využití nové výkonné metodologie, odborně přizpůsobené oblasti zkoumání, která se stala spíše statickou.

Zhao et al. (3) použili dynamiku Ca++ jako náhražku pro měření nervové aktivity detekované pomocí geneticky kódovaného Ca++ indikátorového proteinu GCaMP6. V současné době jsou k dispozici další výkonné geneticky kódované indikační proteiny, které lze použít ke sledování různých aspektů nervové aktivace u intaktních zvířat. Napětím aktivované fluorescenční proteiny umožňují detekovat rychlé změny membránového napětí jako přímý indikátor aktivace nebo inaktivace neuronů (12, 13). Dále lze zobrazovat na aktivitě závislé intracelulární signální kaskády, jako je CaMKII a MAP-kináza, ERK (14, 15). Zatímco GABAergní a glumatergní neurony byly v práci Zhao et al. aktivovány nebo inaktivovány pomocí opto- nebo chemogenetiky (3), jejich zajímavé výsledky vyvolávají otázku: Jaký by byl důsledek, kdyby byly tyto neurony odstraněny, a to buď pomocí rychle působícího nervového toxinu, nebo pomalu působícího proteinu vyvolávajícího neuro-degeneraci na základě chybného skládání? Jako zajímavá metoda aktivace de- nebo hyperpolarizace cílových neuronů a obecně všech neuronů, u nichž existuje podezření, že ovlivňují tepelné vnímání nebo termoregulaci, by mohla být použita technologie magnetických aktuátorů (16, 17), která umožní okamžitou změnu aktivace neuronů v závislosti na pouhé přítomnosti magnetického pole, čímž se tento přístup stane zcela neinvazivním.

.