Frontiers in Oncology

Frontiers in Oncology

Úvod

Glioblastom a anaplastický astrocytom (ANA) jsou dva nejčastější primární nádory mozku u dospělých (1). Skutečně dochází k nárůstu incidence, zejména u starších osob (1-3). V klinické praxi je před operací nebo biopsií obtížné odlišit pacienty s glioblastomem od pacientů s ANA, protože příznaky a projevy obou nádorů jsou poměrně jednotné a nespecifické (4, 5). Jejich léčba se však liší, například protokolem chemoterapie, dávkováním a způsobem podání (6). Například u pacientů s ANA (WHO grade III) se po resekci nebo biopsii doporučuje radioterapie nebo TMZ, zatímco u pacientů s nově diagnostikovaným glioblastomem (WHO grade IV) je to radioterapie plus současný TMZ a následně adjuvantní TMZ. Podle předchozích studií glioblastom a ANA rostou invazí do normální mozkové tkáně, šíří se mozkomíšním mokem (CSF) a přesahují distribuci jedné krkavice nebo vertebrální tepny, proto oba špatně reagují na léčbu a stávají se hlavní příčinou úmrtí na nádorová onemocnění u dospělých (7, 8). Kromě toho se prognóza glioblastomu a ANA liší. U starší populace není mezi glioblastomem a ANA významný rozdíl v prognóze, ale rozdíl může existovat u mladší populace (9). Proto je obtížné, ale zásadní odlišit glioblastom od ANA.

Magnetická rezonance (MRI) je optimálním neurozobrazením v předoperační diagnostice glioblastomu a ANA pro svou multiplanární schopnost a vynikající kontrast měkkých tkání. Ačkoli některé studie prokázaly, že přítomnost prstencovitého zesílení a nekrózy svědčí pro glioblastom, ve většině případů se glioblastom i ANA na MR obrazech jeví jako nepravidelné tvary (hyperdenzní na T2 vážené sekvenci a hypodenzní na T1 vážené sekvenci) s různým stupněm kontrastního zesílení na bázi Gd a edémem, z nichž rozdíly jsou obvykle lidským okem nepostřehnutelné (10-12).

V poslední době se v různých oblastech široce uplatňuje analýza textury (TA), známá také jako radiomika. Výzkumníci zjistili, že TA je proveditelná a slibná metoda usnadňující diferenciální diagnostiku, protože umožňuje získat další kvantitativní informace z MR snímků, které jsou pro lidské posouzení neviditelné (13-15). TA popisuje frekvenční rozložení a prostorové uspořádání hodnoty voxelu a odhaluje tak možné rozdíly v nádorové tkáni (16). Předchozí studie zkoumaly možnost použití TA v diferenciální diagnostice, klasifikaci podtypů nádorů a detekci heterogenity nádorové tkáně (17-19). Dle našeho uznání nebylo dosud zaznamenáno použití TA v diferenciální diagnostice mezi glioblastomem a ANA. Cílem této studie bylo zhodnotit diskriminační schopnost analýzy textury MRI pomocí algoritmů strojového učení k odlišení glioblastomu a ANA.

Materiál a metody

Výběr pacientů

Retrospektivně jsme prohledali databázi naší instituce a prověřili všechny pacienty s histopatologickou diagnózou glioblastomu nebo ANA, a to od ledna 2015 do prosince 2018. Kritéria způsobilosti pro kvalifikované pacienty byla následující: (1) přesvědčivá histopatologická diagnóza glioblastomu nebo ANA; (2) zpracovaná elektronická zdravotnická dokumentace, zejména patologický materiál; (3) diagnostické MR vyšetření v našem zařízení před chirurgickou resekcí. Vylučovací kritéria byla následující: (1) anamnéza intrakraniálního onemocnění (např. trauma mozku, intrakraniální infekce nebo jiné typy mozkových nádorů) s ohledem na interferenci jizevnaté tkáně s intenzitou snímků; (2) přítomnost pohybového artefaktu na MR; (3) anamnéza léčby před MR vyšetřením (např. operace, chemoterapie nebo radioterapie); (4) pacienti, kteří nesplňovali kritéria pro diagnózu glioblastomu nebo ANA podle klasifikačního systému WHO z roku 2016. Starší neuropatolog s desetiletou praxí posoudil, zda pacient splňuje kritéria (klasifikační systém WHO 2016) pro diagnózu glioblastomu nebo ANA. Tuto retrospektivní studii schválila institucionální revizní komise. Od účastníků zařazených do této studie byl získán písemný informovaný souhlas. Etická komise Sichuanské univerzity a radiologické oddělení naší instituce schválily využití statistických údajů pro tuto studii.

Pořízení MR snímků

Pro všechny pacienty zařazené do této studie byly k dispozici kontrastem zesílené T1 vážené sekvence, které byly získány na 3,0T skeneru Siemens Trio s následujícími parametry: TR/TE/TI = 1900/2,26/900 ms, úhel překlopení = 9°, 20 axiálních řezů o tloušťce = 5 mm, axiální FOV = 25,6 × 25,6 cm2 a datová matice = 256 × 256. Kontrastně zesílené T1-vážené zobrazení používalo jako kontrastní látku pro kontrastní zobrazení gadopentetát dimeglumin (0,1 mmol/Kg) a vícesměrná data kontrastně zesílené MRI byla shromažďována během souvislého časového intervalu 90-250 s.

Extrakce textury

V naší studii byl k extrakci texturních rysů použit balíček LifeX (http://www.lifexsoft.org). Pro další analýzu byly vybrány postkontrastní T1 vážené snímky (T1C) z důvodu jasného zobrazení umístění a ohraničení nádoru (20). Oblast zájmu (ROI) byla ručně zakreslena řez po řezu v axiální rovině podél lézí na kontrastních snímcích za účelem získání texturních rysů. ROI zakreslovali dva zkušení neurochirurgové, kteří byli slepí k lékařským záznamům pacientů a histopatologické diagnóze, a následně je upravovali starší radiolog a starší neurochirurg. Neshody byly řešeny diskusí a konzultací se starším radiologem a starším neurochirurgem. Ze snímků MRI bylo extrahováno celkem 40 texturních rysů, včetně minValue, meanValue, maxValue, stdValue a parametrů odvozených ze šesti matic:

Výběr znaků

Bylo získáno celkem 40 texturních znaků odvozených ze šesti vybraných matic: matice založená na histogramu (HISTO), matice tvaru, matice kookurence na úrovni šedi (GLCM), matice délky běhu na úrovni šedi (GLRLM), matice délky zóny na úrovni šedi (GLZLM) a matice závislosti na úrovni šedi v sousedství (NGLDM). Vysvětlení 40 texturních rysů bylo uvedeno v doplňkové tabulce 1. Statistiky těchto texturních rysů byly uvedeny v doplňkové tabulce 2. Výběr rysů byl proveden s cílem určit relevantní rysy a zabránit tak nadměrnému přizpůsobení. Kromě toho algoritmus strojového učení použitý v této studii nemohl vzít do analýzy všech 40 texturních rysů. K výběru optimálních texturních rysů byly použity tři nezávislé metody výběru rysů, včetně vzdálenostní korelace, operátoru nejmenšího absolutního smrštění a výběru (LASSO) a gradientního korelačního rozhodovacího stromu (GBDT). Tím byly vytvořeny tři podmnožiny texturních rysů, které tvořily tři různé soubory dat.

Klasifikace

Lineární diskriminační analýza (LDA) je robustní klasifikační metoda pro oddělení dvou tříd hledáním lineární kombinace prediktorů, která maximalizuje oddělení mezi skupinami. V této studii byly na základě algoritmu LDA vytvořeny tři klasifikační modely: LDA, LASSO + LDA a GBDT + LDA. Datové soubory byly vloženy do algoritmu LDA, respektive i nezávisle na sobě. Každý datový soubor byl náhodně rozdělen na trénovací a validační skupinu v poměru 4:1. Model natrénovaný tréninkovou skupinou byl poté aplikován na nezávislou validační skupinu k vyhodnocení jeho výkonnosti. Pro posouzení robustnosti algoritmu LDA byl postup opakován pro 100 cyklů s různým, náhodným a nezávislým přiřazením případů. Byla stanovena matice záměny s použitím skutečného přiřazení z histopatologie a předpovědí algoritmu LDA. Standardní citlivost, specifičnost, plochy pod křivkou operační charakteristiky přijímače (AUC) a přesnost byly vypočteny pro tréninkovou i validační skupinu, aby se odhalila diskriminační schopnost modelů. Bylo provedeno srovnání tří modelů (Distanční korelace + LDA, LASSO + LDA a GBDT + LDA) s cílem určit optimální diskriminační model pro glioblastom a ANA. Blokové schéma klasifikace MRI podle texturních rysů je uvedeno na obrázku 1.

Výsledky

Harakteristika pacientů

Zařazovací kritéria splnilo celkem 133 pacientů s glioblastomem (n = 76) nebo ANA (n = 57). Do této studie byli zařazeni všichni pacienti s glioblastomem, zatímco 10 pacientů s ANA bylo podle vylučovacích kritérií vyloučeno. Nakonec bylo do této studie zařazeno 76 pacientů s glioblastomem a 46 pacientů s ANA. Průměrný věk pacientů byl 46,9 (15-67) a 40,0 (7-69). Všichni pacienti podstoupili chirurgickou resekci nádoru na našem neurochirurgickém oddělení v letech 2015-2018. Obrázek 2 ukazuje dva případy axiální roviny kontrastem zesílených snímků u pacientů s glioblastomem a ANA.

Glioblastom vs. ANA

V této studii byly analyzovány tři modely, včetně Distanční korelace + LDA, LASSO + LDA, GBDT + LDA. Texturní rysy použité pro klasifikaci v těchto modelech byly uvedeny v doplňkové tabulce 3. Výkonnost každého modelu byla uvedena v tabulce 1 (včetně citlivosti, specifičnosti, přesnosti a AUC tréninkové a validační skupiny). LASSO + LDA dosáhly nejlepšího výkonu s nejvyššími hodnotami AUC v trénovací i validační skupině. Citlivost, specifičnost, přesnost a AUC pro jeho tréninkovou skupinu byly 0,989, 0,993, 0,996, resp. 0,997; a pro validační skupinu byly 0,927, 0,989, 0,968, resp. 0,974. Kromě toho metody Distance Correlation + LDA a GBDT + LDA rovněž vykazovaly slibnou schopnost rozlišit glioblastom od ANA s AUC ≥0,95 pro obě trénovací i validační skupiny.

Obrázek 3 ukazuje vztah mezi kanonickými diskriminačními funkcemi z modelů LASSO + LDA pro skupiny glioblastomu a ANA (trojúhelníky a kruhy) a pro centroidy skupin (čtverce). Na tomto obrázku bylo pozorováno minimální překrývání. Kvalitativně mohla analýza dat vybraných pomocí LASSO oddělit glioblastom od ANA. Obrázek 4 ukazuje rozložení přímé funkce LDA určené pro glioblastom a ANA pro jeden ze 100 nezávislých tréninkových cyklů v analýze dat, aby ilustroval výkonnost modelu LASSO + LDA. Byly zjištěny jasné posuny hodnot funkce LDA, s posunem doleva pro ANA a doprava pro glioblastom.

Diskuse

Důležitá je diferenciální diagnostika mezi glioblastomem a ANA před léčbou s ohledem na významný rozdíl v léčebné strategii a prognóze pacientů. MR vyšetření, hlavní radiologické předoperační vyšetření mozkových nádorů, je velmi doporučováno, protože má dobrou citlivost při detekci lézí. Přesná diagnostika před operací je však stále náročná, a to z toho důvodu, že oba nádory vykazují na konvenčních MR snímcích podobné vlastnosti, které se vymykají posouzení pouhým lidským okem (4, 5). V této studii jsme extrahovali texturní rysy, které umožňují kvantitativní popis snímků, abychom maximalizovali využití MR vyšetření, pomocí kterého byly vytvořeny tři modely založené na LDA. Výsledky ukázaly, že analýza textury na základě MR v kombinaci s algoritmem LDA může umožnit proveditelné rozlišení mezi glioblastomem a ANA.

TA je matematický přístup k charakterizaci heterogenity hodnoty voxelu na snímcích. Mohl by vizualizovat prostorovou histologickou heterogenitu, která je pro posouzení lidským okem neviditelná (21). Teoreticky by charakteristiky obrazů lézí mohly být kvantitativně analyzovány jako texturní rysy vzhledem k jejich různým zesíleným vzorům na MR obrazech (22). Předchozí studie navíc naznačily, že texturní rysy mohou odrážet řadu abnormálních patologických procesů nádoru, jako je edém, výpotek a nekróza, což poskytuje potenciální mechanismus pro texturní rysy při rozlišování glioblastomu od ANA (23, 24).

Umělá inteligence je v posledních výzkumech široce zkoumána. Uvádí se, že v kombinaci s texturními rysy získanými ze snímků pomáhá při klasifikaci nádorů, klinické diagnostice a predikci výsledků. Studie zaměřená na hodnocení diagnostické výkonnosti algoritmů strojového učení založených na TA při odlišení PCNSL od glioblastomu prezentovala optimální výkonnost s průměrnou AUC 0,921, zatímco AUC tří čtenářů byly všechny <0,8. Výzkumníci tedy dospěli k závěru, že diagnostický výkon algoritmů strojového učení založených na TA je lepší než výkon lidských čtenářů (25). Podobné výsledky s hodnotami AUC vyššími než 0,85 prokázaly i další studie s podobným cílem (18, 26). Kromě toho výzkumníci, jejichž cílem bylo aplikovat strojové učení při klasifikaci astrocytomů, rovněž zaznamenali slibnou schopnost diskriminace (27). V naší studii byly klasifikační modely vytvořeny na základě algoritmů LDA. LDA je statistický klasifikátor kombinující vstupní parametry do diskriminační funkce pro klasifikaci případů do různých skupin (28). Naše výsledky ukázaly, že model založený na LDA představuje slibný výkon při přesné diagnostice mezi glioblastomem a ANA.

Přijetí optimálních rysů pro algoritmy strojového učení bylo náročné, ale bylo nezbytné vzhledem k diagnostickému výkonu. Předchozí studie prováděly výběr příznaků různými metodami: Mann-Whitneyho U test s AUC ROC, Studentův t-test s rekurzivní eliminací příznaků, náhodný les a diskretizace založená na entropii (18, 25, 29, 30). Na základě výsledků těchto studií jsme mohli vyvodit závěr, že vhodná metoda výběru hraje klíčovou roli ve výkonnosti klasifikátoru. Pokud jde o naši studii, bylo z různých matic extrahováno poměrně velké množství parametrů, což zvyšuje šanci při výběru optimálních rysů, ale také zvyšuje obtížnost výběru. Proto byly vyhodnoceny tři metody výběru příznaků (Distance Correlation, LASSO a GBDT) s cílem vybrat tu s nejlepší výkonností. Výsledky této studie ukázaly, že LASSO+LDA je vhodným diskriminačním modelem pro glioblastom od ANA s nejvyšší hodnotou AUC v testovací skupině 0,997. LASSO byl v předchozí studii navržen jako metoda nelineárního výběru proměnných pro neuronovou síť s výhodou minimalizace společného součtu čtvercových chyb. Mohla by vytvářet interpretovatelné modely (podobně jako výběr podskupin), když současně vykazuje stabilitu hřebenové regrese. Předchozí studie ukázala, že představuje lepší výkonnost než jiné nejmodernější metody výběru proměnných (31). Výsledky však musíme interpretovat opatrně, že dodatečný zisk informací z porovnávání různých technik strojového učení je poměrně omezený, konkrétně vzhledem k tomu, že všechny zkoumané metody výběru klasifikátorů/vlastností mají zřejmě poměrně srovnatelný výkon a rozptyl v AUC lze částečně přičíst na vrub statistické skupině. Proto lze naši studii považovat pouze za vytváření hypotéz pro budoucí rozsáhlejší studie.

V naší studii se vyskytla některá omezení. Za prvé, jelikož se jednalo o retrospektivní studii z jednoho centra, bylo zkreslení při výběru pacientů nevyhnutelné. Zadruhé, počet zahrnutých pacientů byl relativně malý a k ověření výsledků je třeba většího počtu pacientů v dalších studiích. Zatřetí, ANA se nyní dělí do tří kategorií podle klasifikace nádorů centrálního nervového systému Světové zdravotnické organizace z roku 2016: IDH-mutantní, IDH-divoký typ a NOS (32). Schopnost strojového učení při rozlišování podtypů ANA bylo nutné prozkoumat v budoucích studiích. Začtvrté, modely strojového učení v naší studii nebyly ve skutečnosti ověřeny v jiných souborech dat. Nepřevzali jsme datové soubory jiných institucí, protože tyto texturní rysy by se mohly lišit při extrakci ze snímků získaných různými skenery nebo protokoly. To lze považovat za dvousečnou zbraň. Na jedné straně by bylo možné získat soubor kontrolovaných proměnných, na druhé straně by nebylo možné zaručit široké uplatnění výsledků. Protokol analýzy a postup zpracování obrazu byly balíčky s otevřeným zdrojovým kódem a k ověření a reprodukci našich výsledků je zapotřebí studie s velkou populací.

Závěr

V této práci jsme extrahovali kvantitativní parametry z kontrastem zesílených MR obrazů a k výběru nejvíce diskriminujících parametrů jsme použili tři metody výběru příznaků. Poté jsme k analýze vybraných parametrů použili algoritmus LDA. Naše studie ukazuje, že texturní rysy mají slibnou schopnost rozlišit glioblastom od ANA. K potvrzení tohoto předběžného výsledku je třeba provést multicentrické studie s větším počtem pacientů.

Dostupnost dat

Rádi poskytneme naše data všem kvalifikovaným výzkumníkům bez zbytečných výhrad. Pokud budou cokoli potřebovat, kontaktujte prosím odpovídajícího autora.

Etické prohlášení

Studie zahrnující lidské účastníky byly posouzeny a schváleny etickou komisí Sichuanské univerzity. Písemný informovaný souhlas s účastí v této studii poskytl zákonný zástupce/nejbližší příbuzný účastníků. Od jednotlivce (jednotlivců) a zákonného zástupce/nejbližšího příbuzného nezletilého (nezletilých) byl získán písemný informovaný souhlas se zveřejněním všech potenciálně identifikovatelných snímků nebo údajů obsažených v tomto článku.

Příspěvky autorů

ZT, CC, JX a XM přispěli ke koncepci a návrhu studie. CC a XO zařadili způsobilé pacienty a získali lékařské záznamy a snímky MRI každého pacienta. YF a ZT provedli analýzu textury. JW vytvořil modely a provedl další statistickou analýzu. ZT napsal první návrh rukopisu. CC napsal části rukopisu. Všichni autoři se podíleli na revizi rukopisu, přečetli a schválili předloženou verzi.

Prohlášení o střetu zájmů

Autoři prohlašují, že výzkum byl prováděn bez jakýchkoli komerčních nebo finančních vztahů, které by mohly být chápány jako potenciální střet zájmů.

Přídavné materiály

Přídavné materiály k tomuto článku naleznete online na adrese: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2019.00876/full#supplementary-material

Zkratky

ANA, anaplastický astrocytom; LDA, lineární diskriminační analýza; MRI, magnetická rezonance; MR, magnetická rezonance; LASSO, operátor nejmenšího absolutního smrštění a selekce; GBDT, gradientní korelační rozhodovací strom; CSF, mozkomíšní mok; TA, analýza textury; ROI, oblasti zájmu; HISTO, Histogram-based matrix; GLCM, Grey-level co-occurrence matrix; GLRLM, Grey-level run length matrix; GLZLM, Grey-level zone length matrix; NGLDM, Neighborhood grey-level dependence matrix; AUC, Area under the receiver operating characteristic curve; PCNSL, Primary central nervous system lymphoma; MLP, Multilayer perceptron; IDH, Isocitrate dehydrogenase.

.