Frontiers in Pharmacology

Frontiers in Pharmacology

Úvod

Olanzapin je jedním z nejpoužívanějších antipsychotik druhé generace (SGA) pro léčbu schizofrenie, bipolární poruchy a psychotických příznaků. Kromě zlepšení hlavních příznaků psychózy vykazuje olanzapin velkou přijatelnost, snižuje celkový počet přerušení léčby a zabraňuje budoucímu relapsu (Leucht et al., 2009). Mnoho randomizovaných klinických studií (RCT) a metaanalýz naznačuje, že olanzapin je jedním z nejúčinnějších antipsychotik u pacientů se schizofrenií (Leucht et al., 2013; Huhn et al., 2019).

Nejčastějším nežádoucím účinkem olanzapinu je přírůstek hmotnosti (Allison et al., 1999). Olanzapin vyvolává největší přírůstek hmotnosti ze všech SGA. Studie CAFE (Comparison of Atypicals for First Episode) prokázala, že 80 % pacientů léčených olanzapinem přibralo v 52. týdnu více než 7 % své původní tělesné hmotnosti (McEvoy et al., 2007). Ve studii Clinical Antipsychotic Trials in Intervention Effectiveness (CATIE) byla míra přerušení léčby olanzapinem z důvodu nárůstu hmotnosti nebo doprovodných metabolických účinků 2-8krát vyšší než u jiných antipsychotik (Lieberman et al., 2005). Kromě toho, že je přírůstek hmotnosti spojen se sníženou adherencí k léčbě, je také spojen se značnou zdravotní morbiditou a mortalitou. Vzhledem k vysoké míře obezity u pacientů se schizofrenií (42 %) je třeba pečlivě vyhodnotit potenciální riziko přírůstku hmotnosti vyvolaného olanzapinem (Newcomer, 2006). Některé studie randomizovaných kontrolovaných studií (RCT) zjistily, že pacienti s duševním onemocněním umírají až o 30 let dříve než běžná populace (Das-Munshi et al., 2017). Hlavní příčinou úmrtí v této populaci jsou srdeční choroby. Hlavním rizikovým faktorem srdečních onemocnění a předčasného úmrtí u těchto pacientů je přibývání na váze (Fekadu et al., 2015).

Mechanismy, které stojí za přibýváním na váze a nežádoucími metabolickými účinky vyvolanými antipsychotiky, nejsou dobře známy (Correll et al., 2011). Olanzapin je spojován se zvýšenou chutí k jídlu a příjmem potravy a sníženou aktivitou nebo poruchou metabolické regulace (Roerig et al., 2005; Henderson et al., 2015). Fountaine a kol. uvádějí, že u zdravých mužů olanzapin zvýšil tělesnou hmotnost prostřednictvím zvýšeného příjmu potravy, aniž by byl prokázán pokles aktivity nebo úrovně výdajů (Fountaine a kol., 2010). Toto pozorování je v souladu s pozorováním dospívajících mužů hospitalizovaných se schizofrenií (Gothelf et al., 2002). U pacientů došlo k významnému zvýšení indexu tělesné hmotnosti v důsledku zvýšeného kalorického příjmu po 4týdenní léčbě olanzapinem (Gothelf et al., 2002). Současné důkazy týkající se souvislosti chuti k jídlu s přírůstkem hmotnosti však nejsou jednoznačné (Poyurovsky et al., 2007; Case et al., 2010). Case et al. uvádějí, že časné změny chuti k jídlu nebyly ve čtyřech různých studiích konzistentně korelovány s celkovou změnou hmotnosti (Case et al., 2010). Dále žádná studie neuvedla přesný čas zvýšení chuti k jídlu, neporovnávala rychlost přibývání na váze vzhledem k načasování zvýšené chuti k jídlu ani nehodnotila rozdíly v přibývání na váze a metabolických účincích mezi pacienty se zvýšenou nebo nezměněnou chutí k jídlu. Proto jsme hodnotili souvislost mezi zvýšením chuti k jídlu a změnami hmotnosti vyvolanými olanzapinem a doprovodnými metabolickými účinky u lékově naivních pacientů s první epizodou schizofrenie.

Materiál a metody

Účastníci

Tato studie byla provedena v Ústavu duševního zdraví druhé nemocnice Xiangya, Central South University, Čína v období od prosince 2016 do dubna 2019. Účastníci byli hodnoceni z hlediska schizofrenie v souladu s kritérii definovanými Diagnostickým a statistickým manuálem duševních poruch – páté vydání (DSM-5) (A.P. Association, 2013). Jelikož se zdá, že pacienti s antipsychotiky/první epizodou po léčbě olanzapinem více přibývají na váze (Correll et al., 2011), byli do této studie zařazeni pacienti s první epizodou schizofrenie ve věku 18-50 let.

Mezi vylučovací kritéria patřily (i) klinicky abnormální nálezy fyzikálních vyšetření, laboratorních testů nebo výsledky elektrokardiogramu (EKG); (ii) poruchy, jako je mentální postižení, poruchy způsobené užíváním návykových látek nebo alkoholu, diagnóza jiných specifických systémových onemocnění podle kritérií DSM-5; (iii) kardiovaskulární a metabolická onemocnění, jako je diabetes mellitus, dyslipidemie a hypertenze; (iv) poruchy příjmu potravy v anamnéze; (v) přísná dieta během měsíce před screeningem nebo během studie; a (vi) těhotenství nebo kojení.

Intervence

Předchozí studie naznačily, že rychlost přírůstku hmotnosti vyvolaného olanzapinem byla nejrychlejší během prvních 12 týdnů léčby (Correll et al., 2009). Proto byli účastníci léčeni olanzapinem (15-20 mg/den ve 20:00 hodin) po dobu 12 týdnů. Počáteční dávka olanzapinu byla 5 mg/den a poté byla v prvním týdnu upravena na 15-20 mg/den.

Hodnocení

Základní hodnocení zahrnovalo demografické údaje, důkladnou anamnézu, antropometrická měření (hmotnost a výška), chuť k jídlu, fyzikální vyšetření a laboratorní analýzu. Chuť k jídlu byla hodnocena denně 30 minut před obědem pomocí čtyř standardizovaných otázek: Hlad, Pocit sytosti, Přemýšlení o jídle a Přejídání. Odpovědi byly hodnoceny na stupnici od 0 do 10, kde 0 = „vůbec ne“ a 10 = „extrémně“. Zvýšení chuti k jídlu bylo definováno jako >10% zvýšení výchozího skóre chuti k jídlu. Snížení chuti k jídlu bylo definováno jako >10% snížení výchozího skóre chuti k jídlu. K hodnocení závažnosti příznaků schizofrenie byla použita škála pozitivního a negativního syndromu (PANSS). Nežádoucí účinky byly hodnoceny pomocí škály TESS (Treatment Emergent Symptom Scale). Při každé následné návštěvě byla zopakována všechna výchozí hodnocení (včetně fyzikálního vyšetření, antropometrických měření, chuti k jídlu a TESS) s výjimkou PANSS. PANSS byl znovu vyhodnocen ve 12. týdnu.

Před zahájením léčby a ve stavu nalačno byla změřena hmotnost a výška poté, co si účastníci sundali obuv s lehkým vnitřním oblečením. Chuť k jídlu byla hodnocena před obědem a vycházela z úsudku hodnotícího lékaře v den vyšetření. Laboratorní vyšetření včetně plazmatické glukózy, jaterních a renálních funkcí bylo hodnoceno pomocí enzymatických postupů na automatickém chemickém analyzátoru Boehringer Mannheim/Hitachi 714. Inzulín byl měřen pomocí enzymatického imunosorbentního testu na pevné fázi (ELISA).

Primárními výsledky bylo procento pacientů, u kterých se zvýšila chuť k jídlu, a doba mezi léčbou olanzapinem a zvýšenou chutí k jídlu. Sekundární výsledky zahrnovaly změny hmotnosti, indexu tělesné hmotnosti (BMI), glukózy nalačno, inzulinu nalačno a indexu inzulinové rezistence, lipidových profilů, které zahrnovaly triglyceridy, cholesterol, lipoproteiny o vysoké hustotě (HDL-C) a lipoproteiny o nízké hustotě (LDL-C), a skóre PANSS. BMI byl vypočítán podle kritérií Pracovní skupiny pro obezitu v Číně: zdravá hmotnost (18,5 ≤ BMI <25 kg/m2), nadváha (25 ≤ BMI ≤ 28 kg/m2) a obezita (BMI > 28 kg/m2). Dyslipidemie byla definována jako cholesterol ≥ 5,18 mmolċl-1, triglyceridy ≥ 1,70 mmolċl-1, HDL-C < 1,04 mmolċl-1 nebo LDL-C ≥ 3,37 mmolċl-1 na základě čínských doporučení pro dyslipidemii (Hu, 2017). Zahrnuta byla také analýza podílu pacientů, kteří po 12 týdnech přibrali více než 7 % své výchozí tělesné hmotnosti, což je hraniční hodnota pro klinicky významný přírůstek hmotnosti (Kanders et al., 1991).

Statistická analýza

Pro statistickou analýzu byl použit Statistický balík pro sociální vědy, verze 25.0 (SPSS v25.0). Spojité proměnné a kategoriální proměnné jsou popsány pomocí souhrnných statistik (průměry a směrodatné odchylky), respektive četností a procent. Studentův t-test a chí kvadrát analýzy byly použity k analýze rozdílů mezi skupinami ve změnách tělesné hmotnosti, BMI, glukózy a inzulinu nalačno, indexu inzulinové rezistence, triglyceridů, cholesterolu, HDL-C a LDL-C od výchozího stavu do každého časového bodu. Pomocí lineární regresní analýzy jsme zkoumali souvislost mezi hmotností, BMI, indexem inzulinové rezistence, LDL-C a chutí k jídlu. Za statisticky významnou byla považována hodnota P (p) < 0,05.

Výsledky

Do studie bylo zařazeno celkem 33 pacientů hospitalizovaných pro schizofrenii (průměrný věk 23,5 roku; rozmezí 18-36 let). Mezi pacienty byl vyšší podíl žen (63,6 %, 21/33). Všichni pacienti se pohybovali v normálním rozmezí BMI (průměrný BMI 21,3 ± 1,7 kg/m2). Průměrná doba trvání schizofrenie byla 11,2 ± 3,7 (rozmezí 5-18) měsíců. Dvě pacientky po 4 týdnech ze studie odstoupily kvůli zvýšené chuti k jídlu; zbývajících 31 (93,9 %) účastníků studii dokončilo (tabulka 1).

Zvýšení chuti k jídlu po léčbě olanzapinem

Po 12týdenní léčbě olanzapinem mělo 77,4 % (24/31) pacientů zvýšenou chuť k jídlu a 22,6 % (7/31) pacientů mělo nezměněnou chuť k jídlu. Jak ukazuje obrázek 1, u 24 pacientů, kteří měli zvýšenou chuť k jídlu, začalo zvýšení chuti k jídlu během prvních 8 týdnů léčby olanzapinem a trvalo až do konce léčby. Průměrná doba od zahájení léčby olanzapinem do zvýšení chuti k jídlu byla 20,3 dne (SD = 14,4) a 25,0 % (6/24) a 70,8 % (17/24) pacientů zvýšilo chuť k jídlu během 1 týdne, resp. 4 týdnů. U dvou pacientů se chuť k jídlu zvýšila již 3. den po zahájení léčby olanzapinem. Pomocí dvoucestné analýzy ANOVA nebyl zjištěn žádný významný rozdíl v apetitu vyvolaném olanzapinem mezi různými pohlavími.

Změny tělesné hmotnosti a BMI po léčbě olanzapinem

Po léčbě olanzapinem bylo pozorováno významné zvýšení hmotnosti a BMI (tabulka 1). Průměrný přírůstek hmotnosti činil 7,9 kg během 12týdenního období léčby olanzapinem, přičemž pacienti přibrali 2,4 kg, 4,0 kg a 1,5 kg v prvním, druhém a třetím čtyřtýdenním období. Pacienti ženského pohlaví častěji přibývali na váze (P < 0,001), přičemž průměrný přírůstek hmotnosti během sledovaného období činil 9,19 kg ve srovnání s přírůstkem hmotnosti 5,90 kg u pacientů mužského pohlaví. Z celkového počtu pacientů 80,6 % (25/31) a 61,3 % (19/31) zvýšilo během 12týdenní léčby olanzapinem svou původní tělesnou hmotnost o více než 7 %, resp. 10 % (doplňková tabulka 1). Po 12 týdnech se u 51,6 % (16/31) pacientů objevila nadváha (BMI>25 kg/m2).

Změny metabolických poruch po léčbě olanzapinem

Po 12 týdnech bylo pozorováno významné zvýšení glykémie nalačno, inzulínu nalačno, indexu inzulínové rezistence, triglyceridů, cholesterolu a LDL-C a snížení HDL-C (tabulka 1). Žádný pacient zařazený do studie neměl na počátku studie dyslipidémii. Na základě čínských pokynů pro dyslipidemii mělo po 12 týdnech léčby olanzapinem 38,7 % (12/31) pacientů dyslipidemii.

Zvýšení chuti k jídlu a přírůstek hmotnosti vyvolaný olanzapinem

S cílem zjistit vliv zvýšené chuti k jídlu na přírůstek hmotnosti vyvolaný olanzapinem jsme pacienty rozdělili do dvou skupin (skupina se zvýšenou chutí k jídlu a skupina s nezměněnou chutí k jídlu ) podle toho, zda se chuť k jídlu po 12 týdnech léčby olanzapinem zvýšila nebo ne.

V porovnání se skupinou s nezměněnou chutí k jídlu došlo ve skupině se zvýšenou chutí k jídlu po 12týdenní léčbě olanzapinem k významnému zvýšení hmotnosti a hladiny BMI (tabulka 2). Obrázek 2 ukazuje srovnání přírůstku hmotnosti a výsledků souvisejících s metabolismem mezi skupinami se zvýšenou a nezměněnou chutí k jídlu. Podrobné analýzy byly uvedeny v doplňkové tabulce 2. Přírůstek hmotnosti mezi oběma skupinami byl významný (P = 0,01) pomocí dvoucestné analýzy ANOVA. Průměrná hmotnost se během 12týdenního období léčby olanzapinem zvýšila o 9,1 kg (SD = 4,1) ve skupině se zvýšenou chutí k jídlu a o 3,9 kg (SD = 2,0) ve skupině s nezměněnou chutí k jídlu s významným rozdílem mezi oběma skupinami. Větší procento pacientů (91,7 %) ve skupině se zvýšenou chutí k jídlu získalo po 12 týdnech více než 7 % své původní tělesné hmotnosti ve srovnání s pacienty ve skupině s nezměněnou chutí k jídlu (42,9 %; χ2 = 8,27, df = 1, p = 0,004). Podobně více pacientů ve skupině se zvýšenou chutí k jídlu (19/24, 79,2 %) získalo po 12 týdnech více než 10 % původní tělesné hmotnosti ve srovnání s pacienty ve skupině s nezměněnou chutí k jídlu (0,0 %; χ2 = 14,32, df = 1, p < 0,001) (doplňkové tabulky 3-5). Po 12týdenní léčbě olanzapinem získalo nadváhu 58,3 % pacientů ve skupině se zvýšenou chutí k jídlu ve srovnání s 28,6 % pacientů ve skupině s nezměněnou chutí k jídlu. Zvýšení chuti k jídlu silně zprostředkovalo přírůstek hmotnosti vyvolaný olanzapinem se zprostředkujícím účinkem 66,2 %.

Zvýšená chuť k jídlu a metabolické poruchy vyvolané olanzapinem

Po 12 týdnech byly mezi skupinami se zvýšenou a nezměněnou chutí k jídlu významné rozdíly v inzulínu (p = 0,017), indexu inzulínové rezistence (p = 0,015) a LDL-C (p = 0,001) (obrázek 2 a tabulka 2). Čtyři pacienti ve skupině se zvýšenou chutí k jídlu měli ve 12. týdnu hladinu cholesterolu ≥ 5,18 mmolċl-1, devět triglyceridů ≥ 1,70 mmolċl-1, šest HDL-C < 1,04ċmmol l-1 a tři LDL-C ≥ 3,37 mmolċl-1 . Celkem 13/24 pacientů ve skupině se zvýšenou chutí k jídlu mělo po 12 týdnech dyslipidémii, zatímco u žádného z pacientů ve skupině s nezměněnou chutí k jídlu se během období studie dyslipidémie nevyvinula (tabulka 3).

Vrcholný přírůstek hmotnosti dosažený 1 měsíc po měsíci zvýšení chuti k jídlu

Ve skupině se zvýšenou chutí k jídlu jsme analyzovali průměrný přírůstek hmotnosti u každého pacienta ve čtyřech časových bodech: před měsícem doby do zvýšení chuti k jídlu (-1M), měsíc doby do zvýšení chuti k jídlu (0M), jeden měsíc po zvýšení chuti k jídlu (+1M) a dva měsíce po zvýšení chuti k jídlu (+2M). Ve srovnání s -1M došlo ke zvýšení přírůstku hmotnosti při 0M, ale tato změna nebyla významná (-1M vs. 0M, 1,4 ± 1,2 kg vs. 3,1 ± 1,4 kg). Přírůstek hmotnosti dosáhl vrcholu růstu při +1M s hodnotou 4,3 ± 2.Zvýšení hmotnosti o 4 kg. Růst hmotnosti se při +2M zpomalil (p < 0,001) o 1,6 ± 1,5 kg. Přírůstek hmotnosti se při +2M zpomalil a stabilizoval a ve srovnání s -1M nebyly pozorovány žádné významné rozdíly (Obrázek 3 a Doplňková tabulka 6).

Dřívější zvýšená chuť k jídlu předpovídá větší přírůstek hmotnosti za 1 měsíc po měsíci, kdy došlo ke zvýšení chuti k jídlu

Dále jsme porovnávali rychlost přírůstku hmotnosti účastníků se zvýšenou chutí k jídlu během 4 týdnů (A) a účastníků se zvýšenou chutí k jídlu mezi 4 a 8 týdny (B). Při 0M se rychlosti přírůstku hmotnosti mezi účastníky se zvýšenou chutí k jídlu během 4 týdnů a účastníky se zvýšenou chutí k jídlu mezi 4 a 8 týdny významně nelišily. Účastníci s dříve zvýšenou chutí k jídlu však vykazovali významně vyšší rychlost přírůstku hmotnosti při +1M. Tyto výsledky ukázaly, že dřívější zvýšená chuť k jídlu může vést k většímu přírůstku hmotnosti během sledovaného období (obr. 4). Během čtyř časových bodů byly pozorovány podobné změny BMI (obr. 3 a 4).

Apetit a rychlost změn metabolických poruch

Podrobné popisné údaje o změnách hmotnosti, BMI, glykémie nalačno, inzulínu, indexu inzulínové rezistence, triglyceridů, cholesterolu, HDL-C a LDL-C jsou shrnuty v tabulce 2. Abychom zjistili souvislost mezi zvýšenou chutí k jídlu a metabolismem glukózy a lipidů, analyzovali jsme změny těchto ukazatelů ve čtyřech časových bodech ve skupině se zvýšenou chutí k jídlu. U glukózy, triglyceridů, HDL-C a LDL-C nebyly v žádném časovém bodě pozorovány významné rychlostní změny. Významné zvýšení rychlostí inzulinu a indexu inzulinové rezistence bylo pozorováno pouze při +2M (doplňkový obrázek 1 a doplňková tabulka 6). Další srovnání naznačila, že účastníci se zvýšenou chutí k jídlu během 4 týdnů nevykazovali významně zvýšenou rychlost inzulinu a indexu inzulinové rezistence při 0M a +1M ve srovnání s účastníky se zvýšenou chutí k jídlu mezi 4. a 8. týdnem (Doplňkový obrázek 2).

Předpověď chuti k jídlu na přírůstek hmotnosti a metabolické poruchy vyvolané olanzapinem

Provedli jsme lineární regresní analýzu, abychom zhodnotili vliv zvýšení chuti k jídlu na přírůstek hmotnosti, hladinu glukózy v krvi a lipidů. Po kontrole statisticky významných proměnných, jako je pohlaví, věk, výška a doba trvání léčby, jsme do regresní analýzy zahrnuli přírůstek hmotnosti, BMI, glukózu nalačno, inzulin, index inzulinové rezistence, triglyceridy, cholesterol, HDL-C a LDL-C jako závislé proměnné a chuť k jídlu jako nezávislou proměnnou. Zvýšení chuti k jídlu souviselo se změnami hmotnosti (β = 0,67, p = 0,0003), BMI (β = 0,63, p = 0,0004), inzulinu (β = 0,49, p = 0,019), indexu inzulinové rezistence (β = 0,51, p = 0,0149) a LDL-C (β = 0,0149).61, p = 0,0035) (doplňková tabulka 7).

Po léčbě olanzapinem bylo pozorováno významné zlepšení klinických příznaků od výchozího do konečného bodu (hodnoceno pomocí PANSS, p < 0,001). Mezi skupinami se zvýšenou a nezměněnou chutí k jídlu podle PANSS nebyl pozorován žádný významný rozdíl (p > 0,05).

Nežádoucí účinky

Ze všech 31 pacientů, kteří dokončili studii, bylo devět (29.0%) pacientů hlásilo hypoaktivitu, osm (25,8%) pacientů somnolenci, čtyři (12,9%) pacienti abnormální jaterní testy, dva (6,5%) pacienti akatizii, čtyři (12,9%) pacienti zácpu, jeden (3.2 %) pacientů mělo průjem a dva (6,5 %) pacienti pociťovali závratě. 80,6 % (25/31) pacientů zvýšilo během sledovaného období svou tělesnou hmotnost o více než 7 %.

Diskuse

V této prospektivní studii hlavní zjištění ukázala, že 77,4 % pacientů zvýšilo po léčbě olanzapinem svou chuť k jídlu a tito pacienti, kteří zvýšili svou chuť k jídlu, přibrali více než pacienti s nezměněnou chutí k jídlu (9,1 kg vs. 3,9 kg). Stejně tak více pacientů ve skupině se zvýšenou chutí k jídlu zvýšilo svou původní tělesnou hmotnost o více než 7 nebo 10 %, což naznačuje, že zvýšená chuť k jídlu je spojena s výrazným přírůstkem hmotnosti u pacientů s lékovou schizofrenií v první epizodě léčených olanzapinem. Lineární regresní analýza navíc také potvrdila, že zvýšení chuti k jídlu silně souvisí s přírůstkem hmotnosti vyvolaným olanzapinem. Tato zjištění byla v souladu s předchozími zprávami (Gothelf et al., 2002; Cope et al., 2005). Murashita et al (2005) pozorovali u pacientů se schizofrenií léčených olanzapinem zvýšené hladiny ghrelinu stimulujícího chuť k jídlu a procento tělesného tuku. Výsledky randomizované dvojitě zaslepené studie naznačují, že olanzapin vyvolává touhu po jídle a přejídání ve větší míře než klozapin (Murashita et al., 2005; Kluge et al., 2007). Podobné výsledky byly zaznamenány také u myší léčených olanzapinem (Cope et al., 2005). Působení olanzapinu na více receptorových míst, zejména na receptory D2 a 5H3, které modulují chuť k jídlu, se uplatnilo také při léčbě mentální anorexie a nevolnosti a zvracení vyvolaných chemoterapií (Kluge et al., 2007; Tan et al., 2009; Kafantaris et al., 2011).

Zjistili jsme také, že 70,8 % pacientů zvýšilo chuť k jídlu během prvních 4 týdnů počáteční léčby olanzapinem s průměrnou dobou do zvýšení 20,3 dne. U některých pacientů se chuť k jídlu zvýšila dokonce již třetí den po zahájení léčby olanzapinem. Zajímavé je, že pacienti, u nichž se chuť k jídlu zvýšila dříve, pravděpodobně přibývali na váze více než pacienti, u nichž se chuť k jídlu zvýšila později, a přírůstek hmotnosti dosáhl vrcholu 1 měsíc poté, co došlo ke zvýšení chuti k jídlu. Ačkoli nebyl zjištěn významný rozdíl v apetitu vyvolaném olanzapinem mezi muži a ženami, pacienti ženského pohlaví častěji přibývali na váze (P < 0,001). Chuť k jídlu by proto měla být považována za ukazatel pro predikci přírůstku hmotnosti vyvolaného olanzapinem, zejména u pacientek. V klinických podmínkách by lékaři měli věnovat větší pozornost pacientům, u nichž se chuť k jídlu zvýší brzy po léčbě olanzapinem, a měli by zahájit plán prevence přibývání na váze.

U pacientů léčených olanzapinem se projevil nárůst o více než 7 % původní tělesné hmotnosti, což je v souladu s předchozími zjištěními (Gothelf et al., 2002; Wu et al., 2008). Kromě výrazného nárůstu hmotnosti měli pacienti léčení olanzapinem po 12 týdnech výrazně narušený metabolismus glukózy a lipidů, což odpovídá dříve publikovaným pozorováním u pacientů se schizofrenií (Correll et al., 2011). Ve srovnání s pacienty ve skupině s nezměněnou chutí k jídlu měla skupina se zvýšenou chutí k jídlu významné abnormality lipidů. Glukóza na lačno se mezi oběma skupinami významně nelišila. Účastníci s časně zvýšenou chutí k jídlu nevykazovali v následujících měsících po zvýšení chuti k jídlu zvýšenou rychlost inzulinu a index inzulinové rezistence. Je možné, že hladiny glukózy jsou nezávislé na zvýšení hmotnosti, protože chuť k jídlu neměla vliv na hladiny glukózy.

Nežádoucí účinky na fyzické zdraví spojené s antipsychotiky, jako je zvýšení hmotnosti, metabolické poruchy a související morbidita, jsou již dlouho známy (Wu et al., 2016). Předchozí studie naznačily, že chuť k jídlu může predikovat přírůstek hmotnosti a nepříznivé metabolické účinky vyvolané olanzapinem (Gothelf et al., 2002; Poyurovsky et al., 2007; Fountaine et al., 2010). Pokud je nám známo, jedná se o první studii, která posuzuje souvislost mezi chutí k jídlu, přírůstkem hmotnosti a metabolickými poruchami po léčbě olanzapinem u pacientů s lékovou schizofrenií v první epizodě. Některá zjištění nám dávají více důkazů o tom, jak rozumně volit medikaci v klinické práci, a poskytují více výhod pro prevenci přírůstku hmotnosti a metabolických poruch vyvolaných olanzapinem.

Naše studie má několik omezení. Za prvé, tato studie neměřila příjem potravy, jako jsou jídla a svačiny, ačkoli všichni zahrnutí pacienti měli k dispozici stejný standardizovaný jídelníček. Vysoký příjem tuků a fruktózy může snížit kontrolu chuti k jídlu ovlivněním centrální regulace chuti k jídlu. Dieta s vysokým obsahem fruktózy má totiž nepříznivé účinky na centrální signalizaci chuti k jídlu a kognitivní funkce (Lowette et al., 2015; Dalvi et al., 2017). Za druhé jsme nezkoumali hladiny leptinu a ghrelinu během sledovaného období. Leptin a ghrelin, vylučované z tukové tkáně, respektive žaludku, hrají klíčovou roli v regulaci příjmu potravy a energetického metabolismu (Cui et al., 2017). Několik studií zjistilo zvýšení hladiny leptinu a snížení hladiny ghrelinu v prvních týdnech po zahájení léčby olanzapinem (Basoglu et al., 2010; Stip et al., 2012; Lu et al., 2015). Zvýšení hladiny leptinu zůstává stabilní po několik týdnů, ale hladina ghrelinu se zvyšuje v delším období (Sentissi et al., 2008). Další výzkumy by měly sledovat reakce leptinu a ghrelinu na zvýšení chuti k jídlu a jejich vztah k metabolickým parametrům a klinickým účinkům. Kromě toho jsme během sledovaného období nesledovali úroveň aktivity. Ačkoli některé studie uváděly, že olanzapin zvyšuje tělesnou hmotnost výhradně zvýšením chuti k jídlu a příjmu potravy, bez významných rozdílů v klidovém energetickém výdeji (Gothelf et al., 2002; Fountaine et al., 2010). Řada studií uváděla snížení fyzické aktivity při medikaci olanzapinem (Perez-Cruzado et al., 2018). V naší studii hlásilo 29,0 % pacientů během 12týdenní léčby olanzapinem hypoaktivitu a 25,8 % pacientů somnolenci. Hillebrand et al (2005) zjistili, že léčba olanzapinem snižuje fyzickou aktivitu u potkanů vystavených anorexii založené na aktivitě. Léčba olanzapinem rovněž snížila úroveň aktivity pacientů s mentální anorexií, aniž by došlo k významným rozdílům v tělesné hmotnosti a plazmatických hladinách leptinu ve srovnání s neléčenými pacienty. Naše předchozí studie prokázala, že intervence v oblasti životního stylu, které zahrnovaly psychoedukační, dietní a cvičební programy, mohou snížit antipsychotiky indukovaný přírůstek hmotnosti (Wu et al., 2008). Navíc by bylo lepší porovnat více pacientů se zdravými kontrolami podobného věku, což může pomoci interpretovat zvýšení chuti k jídlu vyvolané olanzapinem a metabolické změny jsou specificky spojeny s jeho farmakologickými vlastnostmi. Další studie by se měly zaměřit na mechanismy zvýšené chuti k jídlu po léčbě olanzapinem (Koopmann et al., 2012; Sweeney et al., 2017; Mancuso et al., 2019). Systém odměny ve striatálních oblastech může být spojen s přibýváním na váze v souvislosti s antipsychotiky (Nielsen et al., 2016). Změněná aktivita v subgenuální přední cingulární kůře může být také částečně základem zvýšené chuti k jídlu po léčbě olanzapinem (Pawlowski et al., 2018). Měly by být provedeny zobrazovací studie, aby se prozkoumala modulace související hluboké mozkové aktivity související s chutí k jídlu olanzapinem.

Závěry

Naše studie závěrem ukázala, že chuť k jídlu souvisí s přírůstkem hmotnosti a dyslipidemií vyvolanými olanzapinem u lékově naivních pacientů s první epizodou schizofrenie. Hodnocení změn chuti k jídlu je snadný a praktický způsob predikce přírůstku hmotnosti, který klinickým lékařům poskytuje více času a možností pro intervenční strategie. Včasné dietní invence zaměřené na snížení chuti k jídlu a snížení příjmu potravy mohou být užitečné pro kontrolu hmotnosti u pacientů se schizofrenií léčených olanzapinem.

Prohlášení o dostupnosti dat

Soubory dat vytvořené pro tuto studii jsou k dispozici na vyžádání u odpovídajícího autora.

Etické prohlášení

Tato studie byla provedena v souladu s Helsinskou deklarací (G.A.o.t.W.M. Association, 2013) a schválena etickou komisí druhé nemocnice Xiangya, Central South University. Po úplném popisu studie účastníkům byl před účastí ve studii získán informovaný souhlas.

Příspěvky autorů

JH analyzoval a interpretoval údaje pacientů a významně se podílel na psaní rukopisu. G-RH studii hlavně navrhl a provedl. YeY, C-CL, J-MX, Y-JL a X-JP se podíleli na náboru pacientů, sledování kvality dat a dokumentaci nežádoucích příhod vzniklých při léčbě. YiY se podílel na revizi rukopisu. J-PZ řídil návrh studie. RR-W byl zodpovědný za celkový obsah. Všichni autoři přečetli a schválili konečný rukopis.

Financování

Tato práce byla podpořena projekty Key R&D Program, National Science Foundation of China (grant č. 2016YFC1306900) a National Nature Science Foundation of China (grant č. 81622018). a č. 81901401).

Střet zájmů

Autoři prohlašují, že výzkum byl prováděn bez jakýchkoli komerčních nebo finančních vztahů, které by mohly být chápány jako potenciální střet zájmů.

Poděkování

Rádi bychom poděkovali za cenný příspěvek účastníků a podporu jejich praktických lékařů. Chceme také poděkovat několika anonymním recenzentům za jejich cenné připomínky a návrhy na zlepšení kvality článku.

Doplňkové materiály

Doplňkové materiály k tomuto článku naleznete online na adrese: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2020.00739/full#supplementary-material

Doplňkový obrázek 1 | Rychlost změn glukózy a lipidů v krvi u skupiny se zvýšenou chutí k jídlu. Průměrné hodnoty změn u každého pacienta v jednotlivých měsících během období studie byly analyzovány ve čtyřech časových bodech: před měsícem, kdy došlo ke zvýšené chuti k jídlu (-1M), v měsíci, kdy došlo ke zvýšené chuti k jídlu (0M), 1 měsíc po měsíci, kdy došlo ke zvýšené chuti k jídlu (+1M), a 2 měsíce po měsíci, kdy došlo ke zvýšené chuti k jídlu (+2M).

Doplňkový obrázek 2 | Srovnání rychlostí změn indexu inzulinu a inzulinové rezistence u účastníků se zvýšenou chutí k jídlu v různých měsících. Porovnávali jsme rychlost účastníků se zvýšenou chutí k jídlu během 4 týdnů (A) a účastníků se zvýšenou chutí k jídlu mezi 4-8 týdny (B) v měsíci času do zvýšené chuti k jídlu (0M) a 1 měsíc po měsíci času do zvýšené chuti k jídlu (+1M).

Doplňková tabulka 1 | Počet pacientů, u nichž došlo ke zvýšení původní tělesné hmotnosti o více než 7 % nebo 10 % ve 4., 8. a 12. týdnu

Doplňková tabulka 2 | Počet pacientů, u nichž došlo ke zvýšení původní tělesné hmotnosti o více než 7 % nebo 10 % ve 4., 8. a 12. týdnu u pacientů se zvýšenou chutí k jídlu.

Doplňková tabulka 3 | Počet pacientů, u kterých došlo ke zvýšení počáteční tělesné hmotnosti o více než 7 % nebo 10 % v týdnech 4, 8 a 12 u pacientů s nezměněnou chutí k jídlu.

Doplňková tabulka 4 | Porovnání počtu pacientů se zvýšenou chutí k jídlu o 7 % nebo 10 % mezi pacienty se zvýšenou chutí k jídlu a pacienty s nezměněnou chutí k jídlu v týdnech 4, 8 a 12.

Doplňková tabulka 5 | Analýza rychlosti průměrného přírůstku hmotnosti, změn glukózy a lipidů ve skupině se zvýšenou chutí k jídlu ve čtyřech časových bodech: před měsícem času do zvýšení chuti k jídlu (-1M), měsíc času do zvýšení chuti k jídlu (0M), 1 měsíc po měsíci času do zvýšení chuti k jídlu (+1M) a 2 měsíce po měsíci času do zvýšení chuti k jídlu (+2M). ns označuje nevýznamné, * označuje p-hodnotu < 0,05, ** označuje p-hodnotu < 0,01, *** označuje p-hodnotu < 0,001.

Doplněk Tabulka 6 | Odhady vlivu chuti k jídlu na přírůstek hmotnosti a výsledné ukazatele související s metabolismem z obecného lineárního smíšeného modelu při kontrole věku, trvání nemoci a pohlaví.

Doplňková tabulka 7-1 | Změny hmotnosti, BMI, inzulínu, IRI a LDL-C na pacienta během období léčby v různých skupinách.

Doplňková tabulka 7-2 | Odhady vlivu chuti k jídlu na přírůstek hmotnosti a výsledné ukazatele související s metabolismem.

Zkratky

SGA, antipsychotika druhé generace; RCT, randomizované klinické hodnocení; CAFÉ, The Comparison of Atypicals for First Episode; CATIE, The Clinical Antipsychotic Trials in Intervention Effectiveness; DSM-5, The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Fifth Edition; EKG, elektrokardiogram; PANSS, The Positive and Negative Syndrome Scale; TESS, Treatment Emergent Symptom Scale; ELISA, Enzyme-linked immunosorbent assays; BMI, Body mass index; HDL-C, High-density lipoprotein; LDL-C, Low-density lipoprotein.

.