Inzulín detemir
2.15.10 Inzulín
Endokrinní část slinivky břišní produkuje a vylučuje inzulín, glukagon a somatostatiny. Klinický význam má především porucha produkce inzulinu. Glukagon je důležitý pro zpětnou regulaci při hypoglykémii.
Během těhotenství se mění citlivost na inzulín: během osmého až dvanáctého týdne je zvýšená citlivost na inzulín s vyšším rizikem hypoglykémie, zatímco v druhé polovině těhotenství citlivost na inzulín klesá. Inzulinová terapie se tedy musí neustále přizpůsobovat měnícím se požadavkům změněného metabolismu glukózy v těhotenství. Bezprostředně po porodu se původní inzulinová senzitivita vrací k normálu. GDM tedy mizí.
Lidský inzulin na rozdíl od perorálních antidiabetik nepřechází přes placentu. Lepší kontroly hladiny cukru v krvi a výhod pro stav novorozence lze dosáhnout, pokud se podává intenzifikovaný režim dávkování inzulínu s nejméně třemi denními injekcemi krátkodobě působícího inzulínu preprandiálně, případně doplněný o dávku dlouhodobě působícího inzulínu na noc, nebo pokud se používá inzulínová pumpa. Pokud by to u žen s diabetem 2. typu nebo GDM nebylo možné, stojí za zvážení konvenční intenzifikovaná léčba, tj. oddělené podávání bazálního a prandiálního inzulínu nebo dokonce smíšeného inzulínu s dostatečným podílem krátkodobě působícího inzulínu.
Rozsáhlé zkušenosti se substituční léčbou humánním inzulínem u těhotných diabetiček neuvádějí žádné známky embryotoxických nebo teratogenních účinků. To platí i pro vysoké dávky inzulínu, které jsou často nutné ve třetím trimestru v důsledku vysoké inzulínové rezistence v důsledku nadváhy a obezity u těhotných žen s diabetem 2. typu, Lékem první volby pro těhotné ženy je tedy humánní inzulín, s nímž jsou celosvětově k dispozici 25leté dobré zkušenosti.
Po mnoho let existují inzulínová analoga: krátkodobě působící inzulín lispro, inzulín aspart a inzulín glulisin, stejně jako dlouhodobě působící inzulín glargin a inzulín detemir. Požadavky na inzulínová analoga kromě dobré kontroly glykémie spočívají v tom, že nesmí procházet placentou, nezpůsobují téměř žádnou tvorbu protilátek a mají jen minimální aktivitu IGF-I, což je parametr pro podporu retinopatie. Inzulín lispro a inzulín aspart dosahují dvojnásobně vysokých vrcholových plazmatických koncentrací za poloviční dobu než běžný inzulín, a proto mohou být aplikovány bezprostředně před jídlem.
Inzulín lispro byl poměrně dobře prostudován u téměř 1 000 těhotenství, většinou v retrospektivních nebo menších prospektivních studiích (např. Durnwald 2008, Scherbaum 2002). V současné době však nejsou k dispozici žádné (např. Wyatt 2005, Garg 2003, Masson 2003) kontrolní studie. Nebyl pozorován žádný zvýšený výskyt vrozených vývojových vad (např. Lapolla 2008, Wyatt 2005). Dosažení kontroly glykémie pomocí inzulinu lispro je srovnatelné s lidským inzulinem. Zhoršení diabetické retinopatie u inzulinu lispro nebylo dosud pozorováno, ale také nebylo dostatečně prozkoumáno (např. Loukovaara 2003, Persson 2002, Buchbinder 2000). Tvorba inzulinových protilátek při léčbě inzulinem lispro a humánním inzulinem je stejně nízká.
Zkušenosti s inzulinem aspart jsou obsáhlejší, pokud existují nejen malé studie s různým designem, ale také evropská randomizovaná multicentrická studie 322 těhotných diabetiček, které dostávaly buď inzulin aspart, nebo humánní inzulin při zachování bazální substituce dlouhodobě působícím nebo opožděně působícím inzulinem. Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v četnosti hypoglykémií, hladinách HbA1c a progresi retinopatie (Mathiesen 2007). Ve skupině s aspartem byla mírná tendence k menšímu počtu spontánních potratů a předčasných porodů. Kromě toho byl inzulin aspart u 157 těhotných žen spojen s nižšími postprandiálními hladinami glukózy v krvi a menším počtem epizod hypoglykémie ve srovnání se 165 těhotnými ženami léčenými lidským inzulinem (Kinsley, 2007) Míra malformací, perinatální úmrtnost a stav novorozenců byly podobné (Hod 2008, Kinsley 2007). U podskupiny 97 žen byla provedena srovnávací měření specifických protilátek proti inzulinu aspart nebo lidskému inzulinu v krvi matky a v pupečníkové krvi. Dále byly v obou kohortách vyhledány příslušné zkříženě reagující protilátky u matky a v pupečníkové krvi a byla stanovena korelace mezi koncentrací těchto protilátek u matky a v pupečníkové krvi. Významné rozdíly mezi inzulinem aspart a lidským inzulinem nebyly pozorovány (McCance 2008). Podobné výsledky byly zjištěny v malé studii Pettitta (2007). Inzulin aspart je speciálně schválen pro těhotenství.
O inzulinu gulargin nejsou k dispozici žádné zkušenosti (Lambert 2013).
Přestože je k dispozici řada malých studií nebo retrospektivních kazuistik o toleranci inzulinu glargin během těhotenství, které zahrnují celkem asi 650 těhotných žen, nejsou tyto zkušenosti dostatečné. Často se jedná o retrospektivní série případů bez kontrol (např. Henderson 2009); design (malých) srovnávacích studií je velmi odlišný. Studie případů a kontrol 64 těhotných žen (20 s diabetem 1. typu a 44 s GDM), z nichž polovina si ve třetím trimestru aplikovala inzulin glargin nebo intermediárně působící lidský inzulin, neprokázala žádné významné rozdíly, pokud jde o novorozenecké komplikace, makrosomii a hypoglykémii (Price 2007). Malá prospektivní kohortová studie (Negrato 2010) na 56 léčených ženách i studie s 52 těhotnými ženami (Fang 2009) léčenými inzulinem glargin došly k podobným závěrům, že mezi inzulinem glargin a NPH inzulinem není rozdíl, pokud jde o výsledky těhotenství. Nedávná prospektivní studie na 46 ženách léčených inzulinem glargin ve srovnání s inzulinem detemir nezjistila žádný rozdíl, pokud jde o kontrolu glykémie a výsledek těhotenství (Callesen 2013). Metaanalýza 331 těhotných žen léčených inzulinem clargine ve srovnání s 371 těhotnými ženami léčenými inzulinem NPH rovněž nezjistila žádný rozdíl ve výsledcích těhotenství (Pollex 2011). Žádná studie nebyla schopna vyvrátit předchozí náznaky, že při podávání inzulinu glargin během těhotenství může dojít ke zhoršení retinopatie (Gallen 2008).
Zkušenosti s inzulinem detemir jsou omezené. Existují retrospektivní série případů s 10 těhotnými ženami, které měly diabetes mellitus 1. typu, po kontinuální léčbě inzulinem detemir, z nichž nelze vyvodit zvláštní riziko ani větší bezpečnost léčby během těhotenství (Lapolla 2009). Nedávná prospektivní studie Callesena (2013) na 67 ženách léčených během těhotenství inzulinem detemir nepopsala žádný rozdíl oproti léčbě inzulinem glargin.
Doporučení
Diabetes mellitus 1. typu musí být před těhotenstvím dobře kontrolován inzulinem. Lékem volby je lidský inzulin. Ženě, která má dobrou kontrolu inzulínem lispro nebo inzulínem aspart, nesmí být během těhotenství změněn. Dlouhodobě působící analogy by však měly být vysazeny a nahrazeny. Těhotným ženám s diabetem 2. typu nebo GDM, které nelze adekvátně léčit dietou, by měl být nasazen humánní inzulin. Také při hladině cukru v krvi na kritické hranici a makrosomii plodu by měla být zahájena léčba inzulinem. U těhotných žen, které již inzulin potřebovaly, se může potřeba výrazně zvýšit. Pro kontrolu terapie by měla být použita také ultrazvuková biometrie rostoucího plodu. Vzhledem k tomu, že glukokortikoidy a tokolytika omezují toleranci sacharidů u matky, doporučuje se při podávání těchto léků zvláště pečlivá metabolická kontrola.
.