Každý důvod k vysazení lithia
Lithium je zlatým standardem léčby bipolární poruchy, léčí akutní mánii a depresi, zabraňuje opakování epizod a snižuje riziko sebevraždy (Cipriani et al. ; Geddes et al. ). Vzhledem k zátěži vedlejšími účinky, úzkému terapeutickému oknu a zvyšující se farmakopatii existují klinické situace, kdy lithium již není lékem první volby a/nebo kdy toxicita vyžaduje přerušení léčby (Malhi et al. ; McKnight et al. ).
Lithium má akutní (nefrogenní diabetes insipidus) a chronický (intersticiální fibróza, segmentální glomeruloskleróza a/nebo tubulointersticiální změny spojené s renální insuficiencí) účinek na ledviny (Baig et al. ; Bassilios et al. ; Grunfeld a Rossier ). Lithium zasahuje do metabolismu štítné žlázy a zvyšuje výskyt zjevné a subklinické hypotyreózy a může způsobit hyperparatyreózu s vysokým výskytem multiglandulárního onemocnění (Hundley et al. ; Kleiner et al. ). Toxicita pro ledviny, štítnou žlázu a příštítná tělíska související s dlouhodobou léčbou často přispívá k ukončení léčby (Hundley et al. ; Kleiner et al. ; McKnight et al. ). Uvádíme případ bipolární poruchy reagující na lithium a poměr rizika a přínosu přetrvávající stability nálady vs. toxicity pro koncové orgány.
Paní D. je 60letá žena s bipolární poruchou I. stupně. Časný průběh jejího onemocnění byl charakterizován dvěma hospitalizacemi v roce 1982 pro těžkou depresi. Její jediná hospitalizace pro euforickou mánii byla v roce 1983, kdy bylo nasazeno lithium. Po dosažení stability nálady byla medikace vysazena, přičemž o několik měsíců později došlo k recidivě velké deprese. Při opětovném nasazení lithia zaznamenala zlepšení nálady, lithium v dávce 1 200 mg si udržovala další 3 roky (1985 až 1988), než lék vysadila. Pro poporodní depresi z roku 1996 nereagující na divalproex sodný se vrátila k lithiu a opět dosáhla stability nálady (1997 až 2001). V rodinné anamnéze nebyla zaznamenána žádná bipolární porucha ani předchozí užívání lithia.
V srpnu 2001 jí byl diagnostikován retroperitoneální myxofibrosarkom s postižením ledviny a podstoupila pravostrannou nefrektomii. Byla jí upravena dávka lithia tak, aby se jeho hladina udržovala na 0,6 až 0,8 mmol/l. Její sérový kreatinin se nicméně začal pomalu zvyšovat s maximem 1,5 mg/dl o 10 let později v roce 2011. Diagnostické vyšetření zahrnovalo stanovení clearance kreatininu (42 ml/min) a počítačovou tomografii, která identifikovala malé cysty. Byla diagnostikována chronická renální insuficience 3. stupně a chronická intersticiální nefritida levé solitární ledviny a po téměř 15 letech nekontinuální léčby lithiem (tři zkušební období) byl lék vysazen.
V průběhu 1 týdne od zahájení léčby karbamazepinem se u ní objevila závažná vaginální a perineální vyrážka. Lék byl vysazen a léčba byla převedena na udržovací léčbu risperidonem 1 mg. Po 5 měsících léčby se objevily příznaky velké deprese. Byla titrována na dávku quetiapinu 100 mg, ale stěžovala si na nadměrnou sedaci a zhoršení deprese. V roce 2011 bylo znovu zavedeno lithium, které je podáváno dodnes, v dávce 300 až 450 mg při udržování hladiny mezi 0,4 a 0,6 mmol/l. Uvažovalo se o zkoušce lamotriginu, ale odmítla ji kvůli předchozí nežádoucí reakci na jiná antikonvulziva a kvůli tomu, že trvala na návratu k lithiu, které jí pomáhalo.
V průběhu času se její poměr kreatininu a odhadované glomerulární filtrace zvýšil z 1,5/36 v roce 2009 na 1,8/29 v roce 2014. Od roku 2011 kolísal její hormon stimulující štítnou žlázu mezi subklinickou hypotyreózou (hormon stimulující štítnou žlázu 6,8 mIU/l) a přechodnou subklinickou hypertyreózou (0,01) stav po paratyreoidektomii; nikdy nebyla na dlouhodobé substituci levotyroxinem. V roce 2012 byla hospitalizována pro náhlou bolest břicha sekundárně způsobenou volvulí céka, která byla vyřešena ileocektomií. Během hospitalizace se u ní objevila asymptomatická hypernatrémie pravděpodobně sekundárně v důsledku nefrogenního diabetes insipidus souvisejícího s léčbou lithiem. V roce 2013 byla zjištěna mírná hyperkalcemie, přičemž další vyšetření odhalila primární hyperparatyreózu; byla vysazena suplementace vápníkem a provedena parciální paratyreoidektomie. Následné hladiny vápníku zůstaly mírně zvýšené, bez průkazu metabolické nebo chirurgicky aktivní urolitiázy.
Diskuse
Zůstává skupina pacientů léčených lithiem, kteří si po desetiletí udržují stabilní náladu a u kterých se po vysazení léku pro toxicitu vedlejších účinků objeví výrazná destabilizace nálady. Riziko/přínos toxicity pro koncový orgán/stabilitu nálady je třeba hodnotit v každém jednotlivém případě. Až u 40 % pacientů, kteří dlouhodobě užívali lithium, se vyskytl nefrogenní diabetes insipidus; zatímco riziko konečného stadia selhání ledvin je vyšší než u zdravých kontrol, absolutní riziko je nízké přibližně 0,5 % (Baig et al. ; McKnight et al. ). Přínos vysazení lithia, jakmile začnou selhávat ledviny, je kontroverzním rozhodnutím. Neexistují jasná doporučení, kdy a jak ukončit předepisování. I když ne v tomto případě, příznivý renální účinek přerušení podávání lithia je pozorován především u pacientů se středně závažným chronickým onemocněním ledvin (clearance kreatininu >40 ml/min) (Baig et al. ; McKnight et al. ). Nedávný výzkum ze švédského renálního registru navíc naznačuje, že modernější zásady udržovací léčby lithiem (tj. sérové hladiny 0,5 až 0,8 mmol/l oproti 0,8 až 1,2 mmol/l, pravidelné a časté monitorování renálních funkcí) mohly tuto příhodu spojenou s lithiem snížit (Aiff et al. ). V souvislosti s léčbou lithiem se šestkrát zvyšuje výskyt hypotyreózy a desetkrát primární hyperparatyreózy (McKnight et al. ). Neexistují jasná doporučení ohledně hranice pro zahájení suplementace štítné žlázy u pacientů léčených lithiem se subklinickou hypotyreózou. Stále více se však uznává, že jemné změny hormonu stimulujícího štítnou žlázu a volného tyroxinu jsou spojeny s rychlým cyklováním a recidivou bipolární deprese (Frye et al. ; Frye et al. ). Lithium může být spojeno s hyperkalcemií častěji než s hyperparatyreózou (Lally et al. ) a může zhoršit již existující hyperparatyreózu, což zvyšuje míru multiglandulárního onemocnění; navrhovanými možnostmi léčby jsou subtotální paratyreoidektomie, intraoperační excize řízená stanovením parathormonu nebo použití kalcimimetik (Szalat et al. ). V tomto případě zůstala po subtotální paratyreoidektomii hladina vápníku v séru zvýšená (parathormon normální), což není obvyklá odpověď v případech souvisejících s lithiem. V závěrečném přehledu toxicity související s lithiem je důležité rozlišovat mezi nežádoucími účinky způsobenými nevhodným užíváním léku (jak z hlediska předávkování, tak z hlediska dehydratace) a vývojem praxe při sledování udržovací léčby lithiem (Aiff et al. ). Klinické posouzení vhodnosti výběru léčby lithiem (tj. prediktorů odpovědi) a pečlivé klinické sledování může snížit poměr rizika a prospěchu.
Závěr
Pacientčino rozhodnutí vždy se vrátit k lithiu bylo založeno na uznání lepší stabilizace nálady oproti jiné léčbě, podpoře a potvrzení ze strany její rodiny ohledně prospěšnosti léčby lithiem a přístupu k pečlivému lékařskému sledování. Její reakce na lithium v průběhu nemoci byla pozoruhodná z několika důvodů. Za prvé, měla jasné prediktory odpovědi (tj. euforickou náladu, absenci zneužívání návykových látek, nerapidní cyklování) s důkazem, že třikrát přerušila léčbu s recidivou depresivní epizody, a co je ještě pozoruhodnější, znovu reagovala na onemocnění při opětovném zavedení lithia. Za druhé, pacient měl buď špatnou snášenlivost (quetiapin), nežádoucí alergickou reakci (karbamazepin), nebo nereagoval (risperidon, divalproex sodný) na jiné možnosti léčby. Její multidisciplinární léčba včetně psychiatrického a nefrologického týmu se snažila použít jiné stabilizátory nálady, které by jí pomohly stabilizovat náladu a nezhoršily její fyzické zdraví, ale každá další léčba selhala pro nedostatečnou účinnost nebo špatnou snášenlivost. Navzdory její zdravotní zátěži (stav po nefrektomii, selhání ledvin 3. stupně, nefrogenní diabetes insipidus, stav po resekci příštítných tělísek s přetrvávající hyperkalcemií, anamnéza subklinické hypotyreózy a hypertyreózy) bylo lithium nadále jejím udržovacím stabilizátorem nálady. Pacientka měla všechny důvody lithium vysadit, ale podle jejího názoru, vedeného jejími lékaři, lithium poskytovalo nejlepší stabilizaci nálady pro léčbu bipolární poruchy.
.