Mechanismus – jak ibuprofen (Advil; Motrin) inhibuje antitrombotickou aktivitu aspirinu
Každý, kdo si jednoduše vyhledá literaturu, narazí na množství článků, které toto téma rozebírají, diskutují o něm, a dokonce se o něm přou.Důvody všech těchto otázek podle našeho názoru souvisí s četnýmikonzistencemi mezi studiemi v dávkách a délce trvání použitého ibuprofenu, časováním dávkování ibuprofenu ve vztahu k podávání aspirinu, dávkou a složením (entericky nebo neentericky potahovaný) použitého aspirinu, studovanou populací pacientů (zdraví dobrovolníci vs. pacienti se známým kardiovaskulárním onemocněním (KVO)), zda byly použity náhradní laboratorní markery oproti testům, které skutečně hodnotí agregaci trombocytů, a konečně plán studie, který zkoušející použili k získání svých výsledků.1-6 Z tohoto důvodu je velmi obtížné až téměř nemožné extrapolovat aktuální údaje z jednotlivých studií, z nichž všechny mají vzájemná omezení nebo rozpory, a získat definitivní odpověď, která by se skutečně promítla do klinicky významných koncových ukazatelů použitelných pro celou populaci. Některé rozpory v literatuře mohou být způsobeny schopností krevních destiček agregovat v době, kdy jsou koncentrace nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAID) nízké, oproti časnému období po podání, kdy jsou koncentrace vyšší.7 V době, kdy se ibuprofen uvolní z vazebného místa v COX-1, je již část aspirinu z těla vyloučena.
Výstraha Úřadu pro kontrolu potravin & pro zdravotnické pracovníky (FDA) nedávno uvedla: „Pacienti, kteří užívají aspirin s okamžitým uvolňováním (nikoliv entericky potahovaný) a užívají jednorázovou dávku ibuprofenu 400 mg, by měli ibuprofen podávat nejméně 30 minut nebo déle po požití aspirinu nebo více než 8 hodin před požitím aspirinu, aby se zabránilo útlumu účinku aspirinu. Kromě toho existuje řada studií s protichůdnými výsledky. „8 Na základě tohoto doporučení není účelem tohoto čísla kritizovat každou jednotlivou studii publikovanou na toto téma, ale spíše vysvětlit navrhovaný mechanismus lékové interakce a poté upozornit na některé problémy s jeho interpretací ve vztahu k lékařské literatuře.
Co se děje během normální agregace krevních destiček?
- Proces zvýšené agregace krevních destiček začíná uvolňováním kyseliny arachidonové (AA) z buněčné membrány aplatičky.6
- AA pak může jít jednou ze dvou metabolických cest, cestoulipoxygenázy, která vytvoří leukotrieny (LT), nebo cestoucyklooxygenázy (COX)-1 za vzniku prostaglandinu (PG) H2.9 Prostaglandin H2 pak může být metabolizován prostaglandinsyntetázou za vzniku dalších PG nebo může být metabolizován tromboxan (TX)syntetázou za vzniku TXA2.
- Pokud se vytvoří TXA2, pak bude agregace destiček usnadněna nebo podpořena.10 K tomu dochází konkrétně tehdy, když je AA schopenprocházet hydrofobním kanálem, kde může navázat kontakt s katalytickým místem v enzymu COX-1. Pokud je tento kanál nebo okolí katalytického místa zablokováno, AA se nemůže metabolizovat na PGH2 a následně na TXA2, čímž se snižuje pravděpodobnost agregace destiček.6,9,11
Jak tedy aspirin zasahuje do agregace trombocytů?
- Po podání aspirinu dojde k nevratnéacetylaci serinového zbytku v poloze 529 v hydrofobním kanálu,který se nachází v těsné blízkosti katalytického místa, kde může být AA metabolizován na TXA2 odvozený od trombocytů enzymem COX-1.6,9,11 Acetylace této oblasti vytváří blokádu, kdy AA nemá přístup ke katalytickému místu v COX-1.
- Protože aspirin toto provádí ireverzibilně, je schopnost tohoto katalytického místa v enzymu COX-1 metabolizovat AA blokována nebo inhibována po celou dobu života dané destičky (obvykle přibližně 7-12 dní). To je jeden z hlavních důvodů, proč aspirin poskytuje kardioprotektivní přínos proti kardiovaskulárním příhodám, když se primárně používá k sekundární prevenci.
- Pokud tedy něco jiného konkuruje nebo blokuje přístup aspirinu k acetylaci tohoto serinového zbytku v enzymu COX-1, může se kardioprotektivní přínos snížit.
Jak ibuprofen zasahuje do farmakologické aktivity aspirinu?
- Stejně jako u všech NSAID je ibuprofen reverzibilním,kompetitivním inhibitorem katalytického místa pro metabolismus AA v hydrofobním kanálu enzymu COX-1.7,12
- Přítomnost ibuprofenuv tomto hydrofobním kanálu kompetitivně blokuje přístup aspirinu kacetylaci serinového zbytku, který se nachází v těsné blízkosti katalytického místa pro AA.7,12,13
- Stupeň inhibice přístupu aspirinu k jeho farmakologickému účinku ibuprofenem bude ovlivněn řadou faktorů.
První a nejzřejmější faktor souvisí s pořadím, v jakém jsou aspirin aibuprofen ve vzájemné souvislosti podávány. Pokud je aspirin podán jako první, získá přístup k ireverzibilní acetylaci serinového zbytkuv enzymu COX-1 . Pamatujte, že jakmile aspirin ireverzibilněinhibuje enzym COX-1, antiagregační účinek bude pro danou destičku trvat po celý život. Dalším faktorem je koncentrace přítomnéhoibuprofenu ve vztahu k době současného podáváníaspirinu. Vzhledem k tomu, že inhibice ibuprofenu je kompetitivní, je agregace destiček ovlivněna nejen koncentrací přítomného ibuprofenu,ale je také reverzibilní povahy. Proto se s poklesem hladiny léčiva cestou eliminace snižuje i množství ibuprofenu schopné blokovat přístup aspirinu k jeho aktivnímu místu, zejména vzhledem k jeho krátkému poločasu rozpadu 2-4 hodiny.14 Tato farmakokinetická vlastnost ibuprofenu je důvodem, proč se musí během dne opakovaně dávkovat, zatímco aspirin se dávkuje pouze jednou denně. Proto je zřejmé, proč existují rozdíly ve výsledcích mnoha studií publikovaných v odborné literatuře. Klinický dopad této lékové interakce je tedy ovlivněn pořadím, v jakém jsou oba léky podávány, dávkou a složením použitého aspirinu, dávkou a frekvencí podávání použitéhoibuprofenu, studovanou populací pacientů a typem konečného bodu této studie.
Nakonec je skutečnou otázkou, zda se tato interakce promítne do klinickyrelevantního předem definovaného kardiovaskulárního výsledku orientovaného na pacienta. Podle našich znalostí nebyla provedena žádná taková prospektivní, vhodně navržená klinická studie, která by na tuto otázku odpověděla přesvědčivými údaji v dané populaci pacientů.
- GengoFM, Rubin L, Robson M et al. Effects of ibuprofen on the magnitude andduration of aspirin’s inhibition of platelet aggregation: clinical consequencesin stroke prophylaxis. J Clin Pharmacol 2008;48:117-22.
- GladdingPA, Webster MWI, Farrell HB et al. The antiplatelet effect of sixnon-steroidal anti-inflammatory drugs and their pharmacodynamic interactionswith aspirin in healthy volunteers. Am J Cardiol 2008;101:1060-1063.
- CryerB, Berlin RG, Copper SA et al. Double-blind, randomized, parallel,placebo-controlled study of ibuprofen effects on thromboxane B2 concentrationsin aspirin-treated healthy adult volunteers. Clin Ther2005;27:185-191.
- MacDonaldTM, Wei L et al. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect ofaspirin. Lancet 2003;361:573-74.
- KurthT, Glynn RJ, Walker AM et al. Inhibition of clinical benefits of aspirinon first myocardial infarction by nonsteroidal antiinflammatory drugs. Circulation 2003;108:1191-1195.
- Catella-LawsonF, Reilly MP, Kapoor SC et al. Cyclooxygenase inhibitors and theantiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med 2001;345:1809-17.
- EvansAM. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of the profens:enantioselectivity, clinical implications, and special reference toS(+)-ibuprofen. J Clin Pharmacol 1996;36:7S-15S.
- Potravinový& úřad pro kontrolu léčiv. Informace pro zdravotnické pracovníky:současné užívání ibuprofenu a aspirinu. U.S. Department of Health &Human Services (Ministerstvo zdravotnictví USA). Naposledy navštíveno: 09-19-2011.
- FunkCD, Funk LB, Kennedy ME et al. Human platelet/erythroleukemia cellprostaglandin G/H synthase: cDNA cloning, expression, and gene chromosomalassignment. FASEB J 1991;5:2304-12.
- FitzgeraldGA. Mechanismy aktivace destiček: tromboxan A2 jako zesilujícísignál pro další agonisty. Am J Cardiol 1991;68:11B-15B.
- LollPJ, Picot D, Garavito RM. Strukturní základ aktivity aspirinuodvozený z krystalové struktury inaktivované prostaglandin H2syntázy. Nat Struct Biol 1995;2:637-43.
- LollPJ, Picot D, Ekabo O et al. Synthesis and use of iodinated nonsteroidalantiinflammatory drug analogs as crystallographic probes of the prostaglandinH2 synthase cyclooxygenase active site. Biochemie 1996;35:7330-40.
- RaoGH, Johnson GG, Reddy KR et al. Ibuprofen chrání destičkovoucyklooxygenázu před ireverzibilní inhibicí aspirinem. Arterioskleróza 1983;3:383-8.
.