Mozaický Turnerův syndrom s karyotypem 46,XY
Při vyšetření byla 160 cm vysoká a vážila 55 kg s BMI 23. Její životní funkce byly normální a měla normální ženské sekundární pohlavní znaky s vývojem prsou ve stadiu Tanner V, pubickým ochlupením ve stadiu Tanner V, normální vaginou a děložním čípkem a bez hirsutismu nebo klitoromegalie. Neměla malý vzrůst, skoliózu, vysoké patro, nedoslýchavost, krátký nebo páskovitý krk, štítový hrudník, cubitus valgus, zkrácené čtvrté metakarpální nebo metatarzální kůstky, genu valgum nebo varum nebo Madelungovu deformitu předloktí a zápěstí.
Laboratorní vyšetření prokázala předčasnou ovariální insuficienci s hladinou folikuly stimulujícího hormonu 104,9 mIU/ml, hladinou luteinizačního hormonu 35,5 mIU/ml, hladinou estradiolu < 5 pg/ml a hladinou celkového testosteronu <12 ng/dl. Funkční testy jater a štítné žlázy byly v normě. Analýza karyotypu periferní krve z 5 buněk s rozlišením 400-550 pásů ukázala normální mužský karyotyp 46,XY (Chromosome Analysis Blood, Quest Diagnostics). Ačkoli tento karyotyp odpovídá kompletní gonadální dysgenezi (Swyerův syndrom), klinická anamnéza pacientky s vývojem prsu a menses této diagnóze neodpovídala. Na 50 buňkách byla provedena analýza FISH pro vyhodnocení SRY a centromery X k posouzení možného Swyerova syndromu nebo nízkoúrovňového mozaicismu. Ta prokázala 41 buněk s 46,XY a 9 buněk s 45,X (FISH SRY/X centromera, Quest Diagnostics), což klinicky odpovídalo diagnóze mozaikového Turnerova syndromu.
Sonografické vyšetření odhalilo malou dělohu o rozměrech 4,5 cm.4 × 2,3 × 1,2 cm, pravý vaječník o rozměrech 1,4 × 1,2 × 0,9 cm se dvěma jednoduchými cystami o rozměrech 8 mm a 9 mm, levý vaječník o rozměrech 1,3 × 0,9 × 0,8 cm a komplex endometriálního echa o velikosti 6 mm. CT vyšetření břicha a pánve ukázalo normální ledviny. Bylo provedeno echokardiografické vyšetření, které neprokázalo žádné srdeční anatomické abnormality. Dvojenergetická rentgenová absorpciometrie (DEXA) prokázala bederní osteoporózu s T-skóre -3,5.
Vzhledem ke zvýšenému riziku gonadoblastomu byla pacientce nabídnuta a přijata laparoskopická bilaterální gonadektomie a salpingektomie vlevo (její pravý vejcovod chirurgicky chyběl) s výplachem pánve. Při patologickém vyšetření bylo zjištěno, že oboustranné gonády mají hypoplastickou ovariální tkáň (obrázek 1) se dvěma malými serózními cystami pravého ovaria (obrázek 2) a bez známek malignity. Pro osteoporózu jí byla předepsána suplementace vápníkem a vitaminem D a upřednostnila cyklickou kombinovanou perorální antikoncepci před standardní hormonální substituční léčbou. Byla poučena o tom, že těhotenství je pro ni možností prostřednictvím in vitro fertilizace s dárcovskými vajíčky, a hodlá o ni usilovat, až bude připravena na založení rodiny. Byla poučena, že bisfosfonáty se u žen, které uvažují o budoucím těhotenství, nedoporučují, a odeslána na lékařskou endokrinologii k léčbě osteoporózy jinými léky, které nejsou bisfosfonáty.
Patologie pravého a levého vaječníku ukazuje hypoplastickou ovariální tkáň s fibrotickým stromatem a absencí folikulů.
Patologie pravého vaječníku ukazuje benigní serózní cysty.
3. Diskuse
Turnerův syndrom je spojen s četnými chromozomovými abnormalitami včetně 45,X a 45,X/46,XX a 45,X/47,XXX a 45,X/46,XY. Genotyp 45,X/46,XY představuje přibližně 10-12 % případů Turnerova syndromu . Ve zprávě o 76 prenatálně diagnostikovaných případech mozaiky 45,X/46,XY mělo 75 případů vnější genitálie mužského vzhledu a pouze jeden případ měl ženské genitálie . V sérii 27 postnatálně diagnostikovaných případů mozaiky 45,X/46,XY bylo 18 případů mužského pohlaví (11 se smíšenou gonadální dysgenezí) a 9 mělo Turnerův syndrom . Turnerův syndrom s nízkou úrovní mozaiky 45,X/46,XY nemusí být zjištěn na standardním karyotypu a pro diagnózu může být užitečná analýza FISH většího počtu buněk.
Americká akademie lékařské genetiky (ACMG) poskytuje pokyny pro postup stanovení karyotypu specifický pro Turnerův syndrom. Kolegium doporučuje provést karyotypizaci minimálně 30 buněk vzhledem k vysokému výskytu mozaiky, pokud se mozaika nevyskytne v prvních 20 buňkách. Pokud existuje vysoké klinické podezření na Turnerův syndrom u pacienta s karyotypem 46,XX, doporučuje se cytogenetické vyšetření druhého typu tkáně (např. kožní biopsie pro buněčnou kulturu nebo bukální stěr pro FISH). Kromě toho vzhledem k riziku gonadoblastomu při okultním mozaicismu chromozomu Y doporučuje ACMG analýzu 200 buněk metodou FISH pro sondování centromer X a Y, pokud je výsledkem 30buněčného karyotypu nemozaický karyotyp 45,X.
Ženy s Turnerovým syndromem, které mají materiál chromozomu Y, mají zvýšené riziko nádorů ze zárodečných buněk, jako je gonadoblastom a dysgerminom. Národní kohortová studie, která zahrnovala 211 těchto pacientek, odhadla, že do 25 let věku je kumulativní riziko gonadoblastomu 7,9 % (95% CI 3,1-19,0) . Ačkoli se míra výskytu gonadoblastomu u pacientek s Turnerovým syndromem s materiálem chromozomu Y v jednotlivých studiích liší od pouhých 4 % až po 60 %, současné údaje naznačují, že míra výskytu je přibližně 10 %. U pacientek s Turnerovým syndromem a materiálem chromozomu Y, jako je mozaika 45,X/46,XY, se v době diagnózy doporučuje profylaktická gonadektomie .
Pacientky s Turnerovým syndromem s jakýmkoli genotypem by měly podstoupit standardní vyšetření a léčbu kardiovaskulárních, renálních, metabolických, endokrinních, zrakových a sluchových abnormalit a abnormalit minerální hustoty kostí . Pokud je diagnostikováno předčasné selhání vaječníků, je indikována hormonální substituční léčba až do typického věku menopauzy k navození puberty a sekundárních pohlavních znaků, stimulaci růstu dělohy a prevenci ztráty kostní hmoty. Obecně se doporučuje zahájit léčbu nízkými dávkami E2 (3-7 μg/den transdermálního E2 nebo 0,25 mg perorálního E2 denně) ve věku 11 nebo 12 let a postupně zvyšovat dávku na dávky pro dospělé (50-150 μg/den transdermálního E2 nebo 2-4 mg perorálního E2 denně) v průběhu 2 až 3 let. Upřednostňuje se transdermální estradiol, následovaný perorálním nebo intramuskulárním estradiolem. Perorální ethinyl estradiol se nedoporučuje, pokud nejsou k dispozici jiné možnosti nebo z důvodů týkajících se preferencí nebo compliance pacientky, jako tomu bylo v případě zde prezentované pacientky. Progestin se přidává po výskytu průlomového krvácení nebo 2 roky po zahájení podávání E2, aby se snížilo riziko hyperplazie endometria. Progestin může být podáván perorálně cyklicky s E2, perorálně kontinuálně s E2 nebo ve formě nitroděložního tělíska obsahujícího progestin .
Budoucí plodnost je u pacientek s Turnerovým syndromem důležitým aspektem. Přesná a včasná diagnóza mozaicismu 45,X/46,XY může umožnit poradenství ohledně reprodukčního potenciálu a snahu o otěhotnění pomocí in vitro oplodnění s dárcovským vajíčkem a/nebo náhradního mateřství. U pacientek s mozaikou 45,X/46,XY i s gonadální dysgenezí 46,XY došlo po darování oocytů a oplodnění in vitro k úspěšnému otěhotnění, i když většina hlášených případů byla porozena císařským řezem . Přestože děloha této pacientky měřila na ultrazvuku pouze 4,4 × 2,3 × 1,2 cm, neexistuje žádná kontraindikace k otěhotnění kvůli velikosti dělohy. Velikost dělohy je pravděpodobně spíše důsledkem nízkého stavu estrogenů než známkou toho, že děloha není schopna donosit těhotenství do termínu.
V souhrnu tento případ ukazuje, že Turnerův syndrom s nízkou úrovní mozaiky může být konvenčním karyotypem přehlédnut. Některé ženy s diagnózou Swyerova syndromu mohou mít ve skutečnosti Turnerův syndrom s nízkou úrovní mozaiky. Přibližně 70-80 % pacientek s diagnózou Swyerova syndromu nemá mutace SRY , a Turnerův syndrom s nízkoúrovňovým mozaicismem může být u některých z těchto pacientek skutečnou příčinou gonadální dysgeneze. V případech, kdy konvenční výsledky karyotypu neodpovídají přesně klinickému obrazu, může být analýza FISH na nízkoúrovňový mozaicismus informativní.
Konflikty zájmů
Autoři prohlašují, že nejsou ve střetu zájmů.
.