OMIM záznam – # 610954 – PITT-HOPKINS SYNDROM; PTHS

OMIM záznam – # 610954 – PITT-HOPKINS SYNDROM; PTHS

TEXT

U tohoto záznamu je použito číselné označení (#), protože je prokázáno, že Pitt-Hopkinsův syndrom (PTHS) je způsoben heterozygotní mutací v genu TCF4 (602272) na chromozomu 18q21.

Pitt-Hopkinsův syndrom je charakterizován mentální retardací, širokými ústy a výraznými rysy obličeje a intermitentní hyperventilací s následnou apnoe (Zweier et al., 2007).

Viz také Pitt-Hopkins-like syndrom-1 (610042), způsobený mutací v genu CNTNAP2 (604569) na chromozomu 7q35, a Pitt-Hopkins-like syndrom-2 (600565), způsobený mutací v genu NRXN1 (600565) na chromozomu 2p16.3.

Pitt a Hopkins (1978) popsali 2 nepříbuzné pacienty se sporadickou poruchou zahrnující mentální retardaci, široká ústa a přerušované dýchání. První pacient, muž narozený nepříbuzným řeckým rodičům, byl hluboce retardovaný se špatným svalovým vývojem. Obvod hlavy a tělesné míry byly normální. Ústa byla široká s tlustými masitými rty a širokým patrem; nos byl zobákovitý s širokým nosním mostem a nosní dírky byly rozšířené. Byl zjištěn oboustranný pes cavus. Na prstech rukou a nohou byla přítomna mírná paličkovitost a měl levou sedací rýhu. Abnormální dechový cyklus byl přítomen každý den a vykazoval extrémní výkyvy. Po dobu 1 až 2 minut překračoval dechovou frekvenci až 120 dechů za minutu a poté měl období apnoe po dobu až 2 minut, během jehož druhé části byl cyanózní, dokud nová epizoda překračování dechu cyanózu neukončila. Rytmus občas chyběl během bdění a pravidelně během spánku a zvyšoval se při emočních podnětech. Zemřel na zápal plic ve věku 20 let. Druhý pacient, žena nepříbuzných sicilských rodičů, byl rovněž retardovaný a měl podobné rysy obličeje. Byla zakrslá a mikrocefalická, měla věčně pokrčené nohy a paličkovité prsty na rukou a nohou. Měla také abnormální vzor dýchání s podobnou periodicitou jako první pacientka. Elektroencefalogramy obou pacientů vykazovaly nadbytek pomalých složek.

Singh (1993) popsal pacienta mužského pohlaví s rysy podobnými těm, které uvádějí Pitt a Hopkins (1978), zejména široká ústa, tlusté rty, prominující nos, paličkovitost prstů na rukou a nohou, pes cavus, mentální retardaci, abnormální vzorec dýchání a anamnézu epilepsie.

Van Balkom et al. (1998) popsali podobnou pacientku. Byla přítomna mentální retardace a špatný motorický vývoj. Bylo zaznamenáno každodenní epizodické hyperdýchání, které způsobovalo masivní polykání vzduchu a vyžadovalo převlékání do oblečení větších velikostí během dne kvůli nafouknutí břicha. Výška a obvod hlavy byly pod 3. centilem. Měla hrubé vlasy, těžké obočí, široký nosní můstek, velký nos, rozšířené nosní dírky, široká ústa s tlustými masitými rty, široké patro a abnormální ucho s dysplastickou spirálou na pravé straně. Ve věku 40 let byly všechny prsty na rukou i na nohou vbočené.

Peippo et al. (2006) uvedli, že do doby, než podali zprávu, byli popsáni 4 pacienti s PTHS. Všichni vykazovali dysmorfismus spočívající ve velkém zobákovitém nosu, pohárkovitých uších s širokými boltci, širokých ústech, horním rtu ve tvaru amorova oblouku, širokém a mělkém patře a širokých nebo paličkovitých konečcích prstů. Dále definovali fenotyp Pitt-Hopkinsova syndromu popisem 2 nových pacientů. Kromě těžké vývojové retardace, hypotonie, postnatální růstové retardace, mikrocefalie, abnormálního dýchání a charakteristických dysmorfických rysů měli oba epilepsii a střevní problémy s těžkou zácpou u jednoho a Hirschsprungovou chorobou (viz 142623) u druhého. Dalšími abnormalitami byly hypopigmentované kožní skvrny u jednoho a krátkozrakost vysokého stupně u druhého. Oba měli neobvyklé frontální výboje pomalých a ostrých vln při elektroencefalografii. Magnetická rezonance u obou ukázala podobné hypoplastické corpus callosum s chybějícím rostrum a zadní částí splavu a baňatými jádry kaudátu vyklenutými směrem k čelním rohům. Amiel et al. (2007) zjistili 4 případy PTHS. Poznamenali, že abnormální ventilační vzorec charakterizovaný každodenními záchvaty denní hyperventilace, který je charakteristickým znakem PTHS, nebyl zaznamenán u pacientů mladších 3 let. Epilepsie se obecně vyskytovala později v průběhu onemocnění.

Zweier et al. (2007) studovali 2 sporadické případy uvedené Peippo et al. (2006) a 29 dalších pacientů s těžkou mentální retardací, anomáliemi dýchání a obličejovým dysmorfismem podobným PTHS. Mezi tyto pacienty patřil sourozenecký pár popsaný Orricem et al. (2001) a pacient Van Balkom et al. (1998).

Brockschmidt et al (2007) referovali o dívce s PTHS vzniklým v důsledku 0,5-Mb mikrodelece na chromozomu 18q21.2. Dívka s PTHS byla diagnostikována v roce 2007. Měla těžce opožděný psychomotorický vývoj, asistované chůze dosáhla až ve věku 5 let. V 7 letech neměla žádnou řeč, trpěla hypotonií a kmenovou ataxií. Mezi dysmorfické rysy patřil hrubý obličej se širokým a mírně propadlým nosním mostem, široká ústa s miskovitým horním rtem, krátké philtrum, dysplastické uši s předsunutými ušními boltci, krátký krk a nízká frontální a nuchální vlasová linie. K dalším znakům patřily široce roztažené bradavky, dlouhé zužující se prsty, similské záhyby, proximálně vsunuté palce a ploché nohy s navrstvenými prsty. Měla veselou povahu a ve věku 7,5 roku začala mít záchvaty hyperventilace.

Rosenfeld et al. (2009) identifikovali 7 nových případů Pitt-Hopkinsova syndromu v důsledku delece TCF4 a provedli přehled 59 dříve popsaných případů v literatuře. Mezi jejich nově identifikovanými pacienty měli všichni znaky odpovídající Pitt-Hopkinsovu syndromu, ačkoli pouze 3 pacienti měli anomálie dýchání a žádný neměl záchvaty. Z přehledu literatury vyplynulo, že ačkoli všichni hlášení pacienti měli těžkou psychomotorickou retardaci, nástup záchvatů a hyperventilačních epizod byl u většiny pacientů omezen na první dekádu. Hyperventilační epizody byly častější než záchvaty a vyskytovaly se u nejstarších pacientů a u jedinců s missense mutací TCF4 byla vyšší pravděpodobnost vzniku záchvatů.

Marangi et al. (2011) identifikovali haploinsuficienci genu TCF4 u 14 z 63 italských pacientů odeslaných pro podezření na Pitt-Hopkinsův syndrom. Jeden pacient s úplným syndromem měl balancovanou translokaci zahrnující gen TCF4. Věk pacientů se pohyboval mezi 2 a 12 lety a všichni měli těžké mentální postižení s téměř chybějícím vývojem jazyka. Jedenáct pacientů mělo charakteristický vzhled obličeje s bitemporálním zúžením, hranatým čelem, hluboko posazenýma očima, vzhůru posazenými palpebrálními štěrbinami, širokým nosním mostem se špičatou špičkou a rozšiřujícími se nosními dírkami, plnými tvářemi, odstávající spodní čelistí a rtem a ušima ve tvaru pohárku. Většina (86 %) měla abnormality dýchání. Mezi další variabilní znaky patřila krátkozrakost, zácpa, epilepsie a nekoordinované pohyby. Marangi et al. (2011) zaznamenali fenotypové překrývání s Angelmanovým (105830) a Rettovým (312750) syndromem, ale dospěli k závěru, že obličejový gestalt PTHS v kombinaci s dalšími znaky může vést ke správné klinické diagnóze.

Lehalle et al. (2011) popsali 4 nepříbuzné pacienty s geneticky potvrzeným PTHS, kteří měli na prstech rukou a nohou fetální polštářky. Naznačili, že přítomnost fetálních polštářků může být užitečným znakem při diagnostice Pitt-Hopkinsova syndromu.

Klinická variabilita

Zweier et al (2007) nenalezli mutaci v genu TCF4 u 2 sourozenců popsaných Orricem et al (2001) ani u pacienta, o kterém referovali Van Balkom et al (1998).

Kalscheuer et al (2008) referovali o dívce s de novo heterozygotní balancovanou translokací t(18;20)(q21.1;q11.2), která narušila gen TCF4 a gen CHD6 na 20. chromozomu. Měla lehkou až středně těžkou mentální retardaci a drobné obličejové anomálie, včetně širokého, hranatého obličeje, hypertelorismu, plochého nosního můstku, prominujících uší a krátkého krku. Měla také mírnou ztrátu sluchu. Neměla však znaky klasického Pitt-Hopkinsova fenotypu, jako jsou problémy s dýcháním, hyperventilace nebo epilepsie. Analýza PCR ukázala, že zlomové body v TCF4 a CHD6 se nacházejí v intronu 3, respektive v intronu 1. Zlomové body v TCF4 a CHD6 se nacházejí v intronu 1, respektive v intronu 2. Vznikly fúzní transkripty, přičemž exon 1 CHD6 se spojil s exonem 4 TCF4. Tato zjištění naznačila, že ne všechny mutace v TCF4 způsobují závažný fenotyp PTHS.

Whalen et al. (2012) vyhodnotili klinické rysy 112 pacientů s PTHS, z nichž 79 bylo již dříve popsáno, aby lépe definovali fenotyp a umožnili přesnější klinickou diagnózu. Nejrozpoznatelnějším rysem byl obličejový gestalt, včetně hluboko posazených očí, strabismu, krátkozrakosti, výrazného kořene nosu, širokého a/nebo zobákovitého nosního můstku, velkých úst, věčně ohrnutého dolního rtu, napjatého horního rtu a/nebo výrazného Amorkova luku a uší se silnou a přehnutou spirálou. Z 33 nových pacientů mělo 63 % jedinou dlaňovou rýhu, 65 % dlouhé, štíhlé prsty a 57 % ploché nohy. Intelektuální postižení bylo ve všech případech těžké a řeč vždy chyběla nebo byla omezena pouze na několik slov. Všichni měli opožděnou chůzi, většina měla hypotonii (73 %) a většina měla ataxickou nebo nejistou chůzi. U více než poloviny pacientů byla přítomna hyperventilace, která se objevovala spontánně nebo byla vyvolána emočními situacemi. Většina (94 %) měla také stereotypní pohyby, zejména paží, zápěstí a prstů. Většina (89 %) měla usměvavý vzhled a také úzkost (81 %). Mezi variabilní rysy patřila zácpa (77 %) a kryptorchismus (33 %). Mezi méně časté znaky patřila mikrocefalie (7 %), záchvaty (20 %) a abnormality při zobrazování mozku (asi 50 %). Whalen et al. (2012) navrhli a nastínili klinické diagnostické skóre pro PTHS. Mutační spektrum TCF4 zahrnovalo 40 % bodových mutací, 30 % malých delecí/insercí a 30 % delecí. Většina z nich byly privátní mutace a generovaly předčasné stop kodony. Téměř všechny případy se vyskytly de novo; 1 byl důsledkem somatického mozaicismu u matky a vyskytl se 1 pár jednovaječných dvojčat. Missense mutace byly lokalizovány v doméně bHLH, která je mutačním hotspotem. Nebyly zjištěny žádné zjevné korelace mezi genotypem a fenotypem. Zjištění potvrdila, že haploinsuficience TCF4 je molekulárním mechanismem, který je základem PTHS.

U všech pacientů s PTHS s heterozygotní mutací v genu TCF4, jejichž rodiče byli k dispozici pro analýzu, byla prokázána mutace de novo (Amiel et al., 2007; Zweier et al., 2007).

Amiel et al. (2007) prokázali pomocí array-komparativní genomové hybridizace u pacienta s PTHS 1. genomové mutace.8 Mb de novo mikrodeleci na 18q21.1; molekulární karyotypizací pomocí SNP arrayí Zweier et al. (2007) zjistili u jiného pacienta s tímto syndromem deleci 1,2 Mb na 18q21.2. Zweier et al. Ve studiích pacientů s fenotypovými rysy odpovídajícími Pitt-Hopkinsovu syndromu prokázali Amiel et al. (2007) i Zweier et al. (2007) de novo heterozygotní mutace v genu TCF4 (viz 602272.0001-602272.0004), který se nachází v oblasti delece.

Brockschmidt et al. (2007) identifikovali de novo mikrodeleci 18q21.2 o velikosti 0,5 Mb zahrnující gen TCF4 u dívky s PTHS. Analýza RT-PCR ukázala, že delece vedla k funkční haploinsuficienci TCF4. K deleci došlo na otcovském chromozomu.

Zweier et al. (2008) identifikovali 16 různých mutací TCF4 (viz např. 602272.0005-602272.0006) u 16 (14 %) ze 117 pacientů s fenotypem podobným PTHS. Třináct z těchto mutací byly frameshift, nonsense nebo splice-site mutace, což odpovídá haploinsuficienci jako mechanismu způsobujícímu onemocnění.

De Pontual et al. (2009) identifikovali 12 různých mutací v genu TCF4 u 13 pacientů s Pitt-Hopkinsovým syndromem. Shluk mutací v základní doméně proteinu E naznačoval mutační hotspot. Studie in vitro prokázaly, že divoký typ TCF4 aktivuje reportérový konstrukt pouze při kotransfekci s ASCL1 (100790) a heterodimery mutantů ASCL1/TCF4 měly sníženou transkripční aktivitu ve srovnání s heterodimery divokého typu ASCL1/TCF4, což odpovídá ztrátě funkce TCF4. Všechny mutace se vyskytly de novo, s výjimkou 1, která byla zděděna po matce, která trpěla chronickou depresí a epilepsií od 20 let věku a byla pro tuto mutaci somaticky mozaiková. Kromě těžké mentální retardace a charakteristických rysů obličeje měli všichni pacienti nízké hladiny IgM, ale žádný z nich nevykazoval znaky imunodeficitu. De Pontual et al. (2009) poznamenali, že pacienti byli diagnostikováni v průběhu 12 měsíců, což naznačuje, že porucha může být častější, než se původně předpokládalo.