Použití dekongestiv u hypertenze
US Pharm. 2006;7:80-88.
S rostoucím výskytem hypertenze v souvislosti s epidemií obezity musí být lékárníci připraveni poradit svým pacientům s hypertenzí, kteří hledají úlevu od příznaků nachlazení. Terapie první volby při běžném nachlazení zahrnuje odpočinek, dostatečný příjem tekutin, zvlhčování vzduchu pro odkašlávání a vyhýbání se jiným osobám, aby se minimalizoval přenos virů.1 Kromě volně prodejných léků proti bolesti jsou však farmakologickými prostředky volby při překrvení spojeném s běžným nachlazením obecně dekongestiva. Dekongestiva jsou sympatomimetika, která působí především na alfa-adrenergní receptory, s určitou aktivitou na beta-adrenergní receptory.2 Aktivita alfa agonistů způsobuje vazokonstrikci povrchových cév v nosní sliznici, snižuje otok, překrvení nosu a hyperémii tkání a zvyšuje průchodnost nosu.2 Dekongestiva nezpůsobují pouze zúžení nosních cév; jejich systémové působení je spojeno s nespavostí, nervozitou, třesem, zadržováním moči, ztrátou chuti k jídlu a kardiovaskulárními nežádoucími účinky včetně zvýšení krevního tlaku, tachykardie a palpitací.1,2 FDA proto požaduje, aby bylo na perorálních i lokálních dekongestivech uvedeno následující varování: „V tomto článku se zaměříme na standardy péče a léky používané při ucpání nosu, včetně perorálních a lokálních nosních dekongestiv a alternativ k dekongestivům. V tabulce 1 jsou uvedeny konzervativní, souhrnné informace týkající se absolutních a relativních kontraindikací a bezpečnostních opatření pro přípravky, o nichž pojednává tento přehled. V tabulce 2 je uvedena omezená, souhrnná četnost kardiovaskulárních (KV) nežádoucích účinků (NÚ).
DECONGESTANTY
Orální dekongestanty
Pseudoefedrin:Hodnotící studie týkající se použití perorálních dekongestantů u pacientů s hypertenzí jsou poměrně omezené. Nedávno Salerno a spol.4 provedli metaanalýzu (MA) některých relevantních dostupných studií s pseudoefedrinem ve snaze poskytnout přesvědčivější informace týkající se bezpečnosti těchto přípravků u pacientů s hypertenzí. Tato MA zahrnovala 24 studií s 1 285 pacienty a celkem 45 léčebnými rameny. Třicet jedna léčebných ramen používalo přípravky s okamžitým uvolňováním (IR) a 14 léčebných ramen používalo přípravky s prodlouženým uvolňováním (SR). Sedm ze 45 ramen zkoumalo pacienty s léčenou, stabilní hypertenzí a pět ramen zkoumalo účinky pseudoefedrinu na normální zvýšení krevního tlaku během cvičení.4
Všechny studie prokázaly statisticky významné zvýšení systolického krevního tlaku (SBP) o 1 mmHg, ale žádný rozdíl v diastolickém krevním tlaku (DBP). Srdeční frekvence (HR) se zvýšila přibližně o 3 údery za minutu (bpm). Také delší doba trvání studie byla spojena s méně výrazným účinkem na SBP. Taková souvislost však nebyla zjištěna s ohledem na DBP nebo HR.4
V 31 ramenech s IR léčbou došlo ke statisticky významnému zvýšení SBP o 1,5 mmHg, ale k žádnému zvýšení DBP. HR se zvýšil o 2 bpm. Byl zjištěn vztah mezi dávkou a odpovědí pro SBP, DBP a HR.4 Ve 14 ramenech SR bylo zjištěno statisticky významné zvýšení HR o 4 až 5 bpm, ale nebyl zjištěn žádný rozdíl v systolickém nebo DBP.
Při analýze údajů pouze od pacientů s kontrolovanou hypertenzí (TK <140/90 mmHg) bylo zjištěno statisticky významné zvýšení SBP o 1 mmHg, ale nebyl zjištěn žádný rozdíl pro DBP nebo HR. V žádné z pěti studií, které zahrnovaly zátěžové testování, nebyly zjištěny statisticky významné rozdíly v SBP, DBP nebo HR.4
Ačkoli autoři nezaznamenali žádné klinicky významné nežádoucí účinky, u dvou pacientů došlo ke zvýšení středního arteriálního tlaku (MAP) o 20 mmHg a bylo hlášeno 30 případů ztráty kontroly tlaku. MAP se vypočítá vynásobením DBP 2 + SBP a následným vydělením této hodnoty 3. DBP se počítá dvakrát více než SBP, protože diastola představuje dvě třetiny srdečního cyklu. Výchozí hodnoty MAP a TK bohužel nebyly poskytnuty.4
Autoři došli k závěru: „Pseudoefedrin mírně zvyšuje SBP a HR, přičemž největší účinky byly pozorovány u IR přípravků, vyšších dávek a kratšího podávání léků. Zdá se, že pacienti se stabilní, kontrolovanou hypertenzí nejsou při podávání pseudoefedrinu spolu s antihypertenzivy vystaveni vyššímu riziku zvýšení TK než ostatní skupiny. „4 Autoři však zaznamenali zvýšení TK větší než 140/90 mmHg u 3 % pacientů, takže „před použitím sympatomimetik u rizikových jedinců by měl být pečlivě vyhodnocen poměr rizika a přínosu.“4
Mezi omezení této MA patřila relativně malá velikost hodnoceného vzorku (n=1 260), nekonzistentní údaje o výchozím tlaku, nízký počet starších pacientů a nedostatečné informace týkající se matoucích léků a/nebo stavů. Autoři také upozornili, že jejich výsledek mohl „nadhodnotit účinek pseudoefedrinu“, protože kvalitnější studie tohoto MA „ukázaly méně výrazné účinky na životní funkce“.4 Navíc žádná ze studií v rámci tohoto MA neobsahovala pacienty s nekontrolovanou hypertenzí.4-6
Fenylefrin (AH-Chew D, Sudafed PE)
Chybí údaje o bezpečnosti, což omezuje možnost vydat doporučení pro nebo proti použití tohoto přípravku u pacientů s kontrolovanou hypertenzí.
Topické dekongestanty vyžadující varování FDA
FDA nařizuje, aby topické dekongestanty obsahovaly stejné varování, jaké je uvedeno u perorálních dekongestantů.1,7,8 Ve sděleních, která FDA obdržela, se uvádí, že systémová distribuce topických dekongestiv je tak malá, že nemá žádný vliv na krevní tlak a TK.8 Nicméně „FDA prozkoumala studie předložené korespondenty a nenašla podporu pro tvrzení, že by topické přípravky byly bezpečné pro pacienty s vysokým krevním tlakem nebo srdečním onemocněním. „8 FDA také zjistila, že „kardiovaskulární nežádoucí účinky patří mezi nejčastější nežádoucí účinky u topických nosních dekongestiv, předčí je pouze odeznívající kongesce“, která se obvykle objevuje při více než 3-5denním soustavném používání.8 FDA došla k závěru, že „všechny spreje a kapky způsobují bradykardii, tachykardii, hypertenzi a hypotenzi. „8 Zdá se, že tento problém je častější u oxymetazolinu než u fenylefrinu.8 Fenylefrin má však mnohem kratší dobu účinku, dávkuje se každé 4 hodiny ve srovnání s doporučeným dávkováním oxymetazolinu dvakrát denně.3,7
Existují čtyři kazuistiky KV nežádoucích účinků, které si zaslouží zvláštní zmínku. První se týkala 73letého muže s anamnézou (PMH) cerebelární degenerace a periferní neuropatie, u kterého se po použití oxymetazolinu v nosním spreji vyskytla bradykardie, hypotenze a synkopa. Příčinou byla porucha baroreceptorového reflexu.9 Druhý případ se týkal 35letého muže, u něhož se po použití oxymetazolinu v nosním spreji každé 3 dny po dobu 20 let vyskytla ischemická mozková příhoda.10 Třetí případ se týkal 31leté ženy s PMH zahrnující hiátovou hernii, kouření cigaret a dálkové užívání marihuany, u níž se 20 minut po použití oxymetazolinu vyskytla bolest hlavy jako hrom. Tato pacientka soustavně užívala 2 až 3 spreje dvakrát denně. (Bolest hlavy jako hrom má náhlý, silný nástup a často se vyskytuje před závažnou intrakraniální cévní příhodou). Bolest hlavy ustoupila po vysazení oxymetazolinu.11 Poslední případ, který si zaslouží zmínku, se týkal 44letého muže, který měl den po užití nafazolinu krvácení do thalamu s dočasnou levostrannou hemiparézou. Jeho tlak byl při prezentaci 190/120 mmHg. Osmý den byl propuštěn domů, aniž by potřeboval jakoukoli medikaci tlaku. Všechny motorické deficity se zotavily.12
Topické dekongestanty nevyžadující varování FDA
Levmetamfetamin (Vicks Inhaler) a propylhexedrin (Benzedrex) jsou dva volně prodejné nosní dekongestanty, které nemusí být podle nařízení FDA opatřeny varováním. Jejich role je však omezená vzhledem k nedostatku srovnatelných údajů o účinnosti ve srovnání s jinými sympatomimetickými dekongestivy, omezenému trvání účinku a potenciálu zneužití, včetně zpráv o extrakci léku z inhalátoru pro intravenózní a/nebo orální zneužití.1 Ačkoli je levmetamfetamin obecně bezpečný a účinný pro volně prodejné použití, zdá se, že propylhexedrin způsobuje bolesti hlavy, hypertenzi, nervozitu a tachykardii.1
Různé lokální potírání a vaporizéry obsahující mentol, kafr a/nebo eukalyptový olej se zdají být do jisté míry účinné pro zlepšení příznaků překrvení spojených s běžným nachlazením.13 Lokální potírání lze aplikovat na hrudník a/nebo krk a vaporizéry lze přidávat do teplých nebo horkých vaporizérů. Stejně jako u lokálního levmetamfetaminu a propylhexedrinu chybí údaje o srovnatelné účinnosti ve srovnání s tradičnějšími lokálními a perorálními nosními dekongestivy. Pokud však pacienti nejsou přecitlivělí na složky těchto látek, mohou být prospěšné pro zmírnění ucpání nosu a jsou bezpečné pro použití u pacientů s hypertenzí.13,14
Pastilky do krku obsahující mentol se při objektivním hodnocení nezdají být účinnější než pastilky s placebem, nicméně existují údaje podporující subjektivní účinnost u pacientů s příznaky ucpání nosu při běžném nachlazení.14-16
ALTERNATIVY K DEKONGESTANTŮM
Orální antihistaminika
Antihistaminika jsou běžně používanou alternativou k dekongestantům. Ačkoli tyto látky mají zanedbatelný účinek na překrvení, mají obecně mírný účinek na rýmu a výrazný účinek na kýchání a slzení očí, které se při běžném nachlazení také vyskytují.17,18 Většina údajů podporujících tyto přínosy byla získána ze studií používajících antihistaminika první generace (FGA).
Ani FGA, ani antihistaminika druhé generace (SGA) nemají negativní vliv na krevní tlak. Proto mohou být tyto látky použity ke snížení rýmy u pacientů s hypertenzí, kteří nemají žádné komorbidity. Ne všechna antihistaminika jsou však zbavena nežádoucích kardiálních účinků a v praxi jen zřídka léčíme pacienty s hypertenzí samotnou. Proto následují informace týkající se KV nežádoucích účinků nesouvisejících s hypertenzí.
Antihistaminika první generace
Kardiotoxicita je pravděpodobnější u FGA než u SGA.17,19 Zdá se, že za pozorované nežádoucí účinky na srdce, včetně tachykardie, změn elektrokardiogramu (EKG), hypotenze a arytmií, jsou zodpovědné lokální anestetické a anticholinergní vlastnosti podobné chinidinu. „Přestože relativní riziko kardiotoxicity u těchto léků je reálné (pacienti užívající tyto léky mají zvýšené riziko), absolutní riziko je malé (vyskytuje se pouze u malého počtu osob, i když lék užívá velký počet osob). Bylo však prokázáno, že volně prodejné FGA jsou spojeny s vyšším výskytem komorových arytmií než SGA terfenadin,“ který byl stažen z amerického trhu pro své život ohrožující účinky prodlužující QT interval.17 Také kardiotoxicita je pravděpodobnější při vyšších dávkách. Ačkoli kardiovaskulární účinky nejsou časté, FGA by měly být u pacientů se srdečním onemocněním používány konzervativně.2
Antihistaminika druhé generace
Na základě současných údajů se zdá, že SGA představují nižší riziko lékových interakcí a kardiálních nežádoucích účinků než FGA.20 KV účinky jsou však u SGA různé. Je důležité vzít v úvahu údaje a hlášení specifická pro jednotlivé přípravky.
– Loratadin
Byl zaznamenán jeden případ torsades de pointesa prodloužení QT intervalu při kombinaci loratadinu s amiodaronem.21 K tomu došlo u 73leté ženy s anamnézou hypertenze, hyperlipidemie, paroxyzmální fibrilace síní a hypertrofie levé komory (LVH) s diastolickou dysfunkcí, která byla přijata do nemocnice pro synkopu. Užívala chronicky amiodaron v dávce 200 mg denně pro fibrilaci síní. Další léky zahrnovaly cilazapril, pravastatin a warfarin. Několik dní před přijetím jí byl podáván loratadin v dávce 10 mg denně „pro podezření na alergickou reakci …“.21 Autoři této zprávy navrhli, aby „před předepsáním loratadinu současně s lékem, který může potenciálně prodloužit QT interval, bylo provedeno EKG a opakováno několik hodin po požití první dávky.“Pokud je „zaznamenáno prodloužení QT intervalu nebo disperze, je třeba loratadin vysadit a zahájit monitorování rytmu. „21
Existují určité důkazy o statisticky významném prodloužení QT intervalu při současném užívání loratadinu 20 mg denně a nefazodonu. Tento interaktivní nežádoucí účinek zřejmě souvisí se zvýšenými koncentracemi loratadinu.20 Podle údajů Kolaborativního centra Světové zdravotnické organizace pro mezinárodní monitorování léčiv v Uppsale ve Švédsku bylo zaznamenáno 57 hlášení komorových arytmií v souvislosti s loratadinem. Dvacet sedm z těchto hlášení neuvádělo jiné matoucí nebo interagující léky a pět z těchto pacientů zemřelo.22
– Desloratadin (Clarinex)
Desloratadin je aktivní metabolit loratadinu. Ačkoli byly hlášeny spontánní nežádoucí účinky, jako je tachykardie a palpitace, jak je uvedeno v příbalové informaci k přípravku, nezdá se, že by tento přípravek způsoboval prodloužení QT intervalu.23 Ani při „podávání samotného přípravku ve vyšší dávce nebo v kombinaci s ketokonazolem nebo erytromycinem nebylo pozorováno prodloužení QT intervalu. „20
– Fexofenadin (Allegra)
Fexofenadin je nekardiotoxický ve vodě rozpustný metabolit terfenadinu. „Pokud jde o jeho kardiologickou bezpečnost, fexofenadin v klinických studiích prokázal vynikající KV profil. „24 „U 714 pacientů se sezónní alergickou rýmou, kterým byl podáván fexofenadin … v dávkách 60 až 240 mg dvakrát denně po dobu dvou týdnů, nebylo pozorováno statisticky významné prodloužení průměrného QT intervalu ve srovnání s placebem. „25 Tyto údaje podporuje i samostatná studie 432 pacientů, kteří dostávali 180 mg po dobu 14 dnů až tří měsíců.25
Je hlášen jeden případ 67letého muže s hypertenzí a mírnou LVH, u kterého došlo k prodloužení QT intervalu po užívání 180 mg denně po dobu dvou měsíců.25 Přestože existoval časový vztah mezi užíváním fexofenadinu a prodloužením QT intervalu, k arytmii přispělo několik možných matoucích faktorů. U tohoto pacienta se očekávalo, že jeho věk, hypertenze v anamnéze a nedávné vysazení antihypertenzní léčby zvýší riziko prodloužení intervalu QT a komorové dysrytmie. Kromě toho nebylo prováděno kontinuální monitorování EKG. Vzhledem ke všem těmto omezením autoři uvedli, že by bylo „nespravedlivé vyvozovat závěry na základě jediné kazuistiky“.25
– Cetirizin (Zyrtec)
Cetirizin je aktivní metabolit sedativního antihistaminika hydroxyzinu. V doporučených dávkách cetirizin nezpůsobil prodloužení QT intervalu.19,26 Současné údaje včetně souhrnných zpráv naznačují, že nežádoucí KV příhody včetně srdečního selhání, hypertenze, palpitace a tachykardie by se měly vyskytnout u méně než 2 % pacientů.26
Topická antihistaminika
Azelastin (Astelin/Optivar)
Astelin je intranazální topická formulace a Optivar je oční topická formulace azelastinu. Nezdá se, že by tento přípravek způsoboval zvýšení rizika KV nežádoucích příhod ve srovnání s placebem.1,14
Různé možnosti
Slaná mlha a zvlhčování
Izotonická mlha s fyziologickým roztokem je velmi bezpečná a zklidňující pro suchý a podrážděný nos. Zvlhčování může také pomoci uvolnit překrvení a usnadnit mukociliární clearance a expektoraci.1 Zdá se, že zvlhčovače s odpařováním nebo parní zvlhčovače mají přednost před zvlhčovači s chladnou mlhou, protože u nich může být větší pravděpodobnost šíření aerosolů kontaminovaných alergeny. „27 Všechny zvlhčovače však musí být pravidelně čištěny podle doporučení výrobce, aby se minimalizovalo riziko expozice kontaminantům, tj, bakteriím, prvokům nebo plísním.27-29
Vnější dilatátory
Breathe Right Nasal Strips jsou vnější nosní dilatátory nošené přes nosní můstek. Protože plocha průřezu nosní chlopně určuje odpor nosních dýchacích cest, tyto proužky otevírají nosní dýchací cesty působením přibližně 25 gramů tažné síly směrem ven prostřednictvím dvou paralelních plastových pružin. Malá randomizovaná kontrolovaná studie prokázala, že vnější dilatátory významně zvětšují plochu nosní chlopně a snižují míru překrvení u zdravých osob.30 Jak se dalo očekávat, po odstranění se příznaky opakují. Zřejmou hlavní výhodou této možnosti není zvýšené riziko KV nežádoucích účinků.
Závěr
Ačkoli lékárníci často odpovídají na dotazy týkající se přípravků pro úlevu od příznaků běžného nachlazení, výběr vhodných přípravků pro pacienta s hypertenzí představuje výzvu. Bohužel neexistuje jediný přípravek, který by bylo možné doporučit pro bezpečnou a účinnou úlevu od ucpaného nosu u všech pacientů s vysokým krevním tlakem. Tito pacienti navíc obvykle trpí komorbiditami, které je třeba při výběru terapie rovněž zohlednit. Informace uvedené v tomto přehledu pomohou lékárníkům při tvorbě bezpečných a účinných terapeutických doporučení pro léčbu ucpaného nosu u jejich pacientů s hypertenzí.
1. Webové stránky společnosti Micromedex. Dostupné na: www.thomsonhc.com/home/dispatch (navštíveno 13. listopadu 2005).
2. Klinická farmakologie. Dostupné na: cpip.gsm.com nebo cp.gsm.com/ (navštíveno 13. listopadu 2005).
3. Code of Federal Regulations. Léky pro humánní použití. Hlava 21, svazek 5, kapitola 1, podkapitola D, revidováno k 1. dubnu 2005. Dostupné na: www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?fr=341.80 (navštíveno 6. ledna 2006).
4. Salerno SM, Jackson JL, Berbano EP. Účinek perorálního pseudoefedrinu na krevní tlak a srdeční frekvenci: metaanalýza. Arch Intern Med. 2005;165:1686-694.
5. Chua SS, Benrimoj SI, et al. Kontrolovaná klinická studie kardiovaskulárních účinků jednotlivých dávek pseudoefedrinu u pacientů s hypertenzí. Br J Clin Pharmacol. 1989;28:369-72.
6. Coates ML, Rembold CM, et al. Does pseudoephedrine increase blood pressure in patients with controlled hypertension? J Fam Pract. 1995;40:22-26.
7. Léčivé přípravky proti nachlazení, kašli, alergii, bronchodilatační a antiastmatické léčivé přípravky pro volný prodej u lidí. Federal Register Part 341:235-52. Dostupné na: www.fda.gov/cder/otcmonographs/Allergy/Cold,Cough,Allergy(341).pdf (navštíveno 24. ledna 2006)
8. Pray SW. Účinky nosních dekongestiv na krevní tlak. U.S. Pharm. Dostupné na: www.uspharmacist.com/oldformat.asp?url=newlook/files/cons/feb00cyp.htm. (přístup 6. ledna 2006)
9. Glazener F, Blake K, Gradman M. Bradykardie, hypotenze a téměř synkopa v souvislosti s nosním sprejem Afrin (oxymetazolin). N Engl J Med. 1983;309:731.
10. Montalban J, Ibanez L, et al. Cerebrální infarkt po nadměrném užívání nosních dekongestiv. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1989;52:541-543.
11. Loewen AHS, Hudon ME, Hill MD. Hromová bolest hlavy a reverzibilní segmentální cerebrální vazokonstrikce spojená s užíváním oxymetazolinového nosního spreje. Can Med Assoc J. 2004;171:593-594.
12. Zavala JAA, Pereira ER, et al. Hemoragická mozková příhoda po expozici nafazolinu. Arch Neuropsychiatr. 2004;62:889-891.
13. Cohen BM, Dressler WE. Akutní inhalace aromatických látek modifikuje dýchací cesty. Účinky běžného nachlazení. Respiration. 1982;43:285-293.
14. eFacts. Dostupné na www.factsandcomparisons.com (navštíveno 15. listopadu 2005).
15. Eccles R, Jawad MS, Morris S. The effects of oral administration of (-)-menthol on nasal resistance to airflow and nasal sensation of airflow in subjects suffering from nasal congestion associated with the common cold. J Pharm Pharmacol. 1990 Sep;42(9):652-654.
16. Eccles R, Morris S, Jawad MS. Účinky mentolu na reakční dobu a pocit proudění vzduchu nosem u osob trpících běžnou rýmou. Clin Otolaryngol Allied Sci. 1990;39-42.
17. Kulatý stůl o zhoršení účinku antihistaminik. First do no harm: management antihistaminové poruchy u pacientů s alergickou rýmou. J Allergy Clin Immunol. 2003;111:5:S835-S842.
18. Pokyny pro zdravotní péči: rýma. Institut pro zlepšování klinických systémů. Květen 2003. Dostupné na www.icsi.org/display_file.asp?FileId=147&title=Chronic%20Rhinitis (strany 10 a 25 přístupné 9. ledna 2006)
19. Chandler, C. Drug class review on second-generation antihistamines: final report (Přehled lékových skupin antihistaminik druhé generace: závěrečná zpráva). Listopad 2004. Dostupné na www.oregon.gov/DAS/OHPPR/HRC/docs/AH_EPC.pdf (přístup 6. ledna 2006)
20. Paakkari, I. Kardiotoxicita nových antihistaminik a cisapridu. Toxicol Lett. 2002;127:279-284.
21. Atar S, Freedberg NA, et al. Torsades de pointes a prodloužení QT v důsledku kombinace loratadinu a amiodaronu. Pacing Clin Electrophysiol. 2003;26:785-786.
22. Clark S. Nebezpečí nesedativních antihistaminik. Lancet. 1997;349:1268.
23. Příbalový leták přípravku Clarinex. Dostupné na www.spfiles.com/piclarinex.pdf (navštíveno 12. listopadu 2005).
24. Příbalový leták přípravku Allegra. Dostupné na products.sanofi-aventis.us/allegra/allegra.pdf (navštíveno 12. listopadu 2005).
25. Dhar S, Hazra PK, et al. Fexofenadinem indukované prodloužení QT intervalu: mýtus nebo skutečnost? Br J Dermatol. 2000;142:1260.
26. Informace pro předepisování přípravku Zyrtec. Dostupné na www.pfizer.com/pfizer/download/uspi_zyrtec.pdf (navštíveno 12. listopadu 2005).
27. Arundel AV, Sterling EM, Biggin JH, Sterling TD. Nepřímé zdravotní účinky relativní vlhkosti ve vnitřním prostředí. Environ Health Perspect. 1986;65:351-361.
28. Assendelft AV, Forsen KO, Keskinen H, Alanko K. Humidifier-associated extrinsic allergic alveolitis. Scand J Work Environ Health. 1979;5:35-41.
29. Park JH, Spiegelman DL, et al. Predictors of airborne endotoxin in the home. Environ Health Perspect. 2001;109:859-864.
30. Latte J, Taverner D. Otevření nosní chlopně pomocí zevních dilatátorů snižuje příznaky městnání u normálních osob. Am J Rhinol. 2005;19:215-219.
31. Lexi-Comp. Lexi-Drugs (Comp + Specialties). Dostupné na www.lexi.com (přístup 15. listopadu 2005.
Chcete-li se vyjádřit k tomuto článku, kontaktujte [email protected].
.