Prevence a léčba městnavého srdečního selhání u diabetiků | Revista Española de Cardiología
ÚVOD
Kardiovaskulární onemocnění jsou zdaleka nejvýznamnější komplikací diabetu. V současné době jsou kardiovaskulární komplikace hlavním rizikovým faktorem morbidity a mortality diabetiků.1 Je dobře známo, že nejčastějším srdečním onemocněním u diabetu je ischemická choroba srdeční, včetně hlavních epikardiálních tepen a mikrocirkulace. Úmrtnost na akutní infarkt myokardu je u diabetiků krátkodobě i dlouhodobě vyšší.2 Stejně tak je špatně kontrolovaná hyperglykémie spojena s vyšší úmrtností v akutní fázi akutního infarktu myokardu.3 Není to však tak dávno, co bylo k dispozici méně informací o vztahu mezi diabetem mellitem a další významnou kardiovaskulární komplikací, srdečním selháním. Zájem o srdeční selhání v posledním desetiletí dramaticky vzrostl z několika důvodů: a) rostoucí prevalence; b) špatná prognóza (podobná jako u běžných typů rakoviny); c) zvýšený počet hospitalizací; d) velmi vysoká incidence (zejména u starších osob) a e) vysoké ekonomické náklady. Stejně tak přispěl ke zvýšení zájmu i vývoj nových léků schopných zlepšit prognózu a kvalitu života pacientů s městnavým srdečním selháním.
Přestože arteriální hypertenze a ischemická choroba srdeční jsou základními příčinami městnavého srdečního selhání v naší geografické oblasti, diabetes mellitus je rovněž spojen s vyšším rizikem vzniku srdečního selhání a také s horší prognózou. Není jisté, zda je tento zvýšený výskyt srdečního selhání u diabetu způsoben důsledky ischemické choroby srdeční spojenými s diabetem, nebo zda se jedná o přímý důsledek diabetu, který je nezávislý na ischemii myokardu, takzvanou „diabetickou kardiomyopatii“. Ačkoli se někteří autoři domnívají, že existuje dostatek patogenních a epidemiologických důkazů, které podporují přítomnost přímého poškození myokardu u diabetu,4 pravděpodobně je blíže pravdě předpoklad, že patogeneze srdečního selhání u diabetu je multifaktoriální a že důležitou roli v tomto stavu hraje ischemie myokardu a arteriální hypertenze. Existují však nálezy, které podporují myšlenku, že diabetes vyvolává přímé poškození myokardu.
PATOGENEZE DIABETICKÉ KARDIOMYOPATIE
Je prokázáno, že u pacientů s diabetem mellitem se koronární onemocnění rozvíjí dříve, častěji se u nich vyskytuje vícečetné onemocnění a mají tendenci trpět závažnějším a difuznějším onemocněním.5 K diabetické kardiomyopatii mohou přispívat i mikroangiopatické změny na malých cévách.6 Stejně tak je známo, že vysoké procento diabetiků, které se pohybuje od 28 % do 68 %, má přidruženou arteriální hypertenzi. Tím lze částečně vysvětlit nárůst hmotnosti levé komory (hypertrofie komor) pozorovaný u diabetiků. Nicméně existují experimentální a klinické důkazy o tom, že mnohé funkční a morfologické poruchy spojené se srdcem u diabetiků mohou být nezávislé na obou výše uvedených faktorech.
V experimentálních modelech diabetu vyvolaného haloxanem nebo streptozotocinem u prasat nebo potkanů7,8 byly prokázány různé poruchy myokardu, jako je snížení zdvihového objemu (navzdory normálním plnicím tlakům komor), zvýšená tuhost komor, zvýšená hmotnost levé komory, prodloužení kontrakční a relaxační fáze, prodloužení izovolumetrické relaxační doby, zvýšení enddiastolických tlaků a snížení rychlosti zkracování. Tyto funkční a morfologické poruchy mohou mít biochemický původ. U diabetických potkanů byly popsány poruchy ATPázy a myozinových izoenzymů, poruchy transportu vápníku, změny ve funkci membránových receptorů a abnormality v metabolismu sacharidů, lipidů a adeninových nukleotidů.7,8 Podobně existuje u diabetu endoteliální dysfunkce, která může být důležitá pro rozvoj srdečního selhání. Kombinace arteriální hypertenze a diabetes mellitus u potkanů vede k vyšší mortalitě se synergickým účinkem, k čemuž dochází i v lidské klinické praxi.
Hypertrofie levé komory, která je obvykle přítomna u pacientů s diabetem, může být částečně způsobena vysokou prevalencí arteriální hypertenze nebo ischemií myokardu, jak bylo uvedeno. Existují však údaje, které naznačují, že se může jednat o nezávislý jev, stejně jako v experimentálních modelech. Několik studií ukázalo, že diabetici, zejména ženy, mají větší hmotnost levé komory v důsledku větší tloušťky stěny a většího průměru komor.9 Zdá se, že diabetes je nezávislým faktorem této hypertrofie.9 Mezi další anomálie zjištěné u diabetických lidských srdcí patří intersticiální fibróza, intersticiální edém a omezená mikrocirkulace při absenci hypertenze nebo epikardiální koronární choroby.6 Stejně jako tomu bylo u pokusných zvířat, spojení hypertenze s diabetem významně zvyšuje morfologické poškození, čímž vzniká silný substrát pro rozvoj srdečního selhání.
EPIDEMIOLOGICKÉ DŮKAZY
Od prvního popisu diabetické kardiomyopatie Rutlerem a spol.10 před téměř 30 lety, založeného na postmortální studii 4 případů, přibylo mnoho důkazů o souvislosti mezi diabetes mellitus a srdečním selháním z klinických a epidemiologických studií. Údaje z Framinghamské studie ukazují, že diabetici mají větší riziko vzniku srdečního selhání než nediabetici.11,12 Toto riziko je u mužů 2krát a u žen 5krát vyšší. Nadměrné riziko srdečního selhání přetrvává i po úpravě případů na věk, přítomnost arteriální hypertenze, obezity, hypercholesterolemie a ischemické choroby srdeční.11 Diabetes je také rizikovým faktorem náhlé smrti. Novější studie prokázaly, že existence ischemické choroby srdeční, zejména u pacientů, kteří prodělali infarkt myokardu, je spojena s vyšším výskytem srdečního selhání u diabetiků než u nediabetiků.13 Není známa četnost a rychlost vývoje od preklinických funkčních a morfologických anomálií k symptomatické komorové dysfunkci ani role, kterou může hrát metabolická kontrola hyperglykémie v prevenci tohoto vývoje. Není známo, zda správná metabolická kontrola může způsobit ústup anomálií myokardu. Nejnovější údaje naznačují, že tyto poruchy se mohou vyskytovat jak u diabetu 1., tak u diabetu 2. typu.14
PROGNÓZA SRDEČNÍHO SELHÁNÍ U DIABETICKÝCH PACIENTŮ
Počet úmrtí a komplikací srdečního selhání je u diabetických pacientů vyšší než u nediabetických pacientů. V nedávné metaanalýze, která zahrnovala téměř 13 000 pacientů se symptomatickou nebo asymptomatickou komorovou dysfunkcí po infarktu myokardu ze studií SAVE, AIR, TRQCE a SOLVD, byla mortalita u diabetiků 36,4 % a u nediabetiků 24,7 %,15 ačkoli relativní role dalších průvodních faktorů nebyla dobře definována. Dílčí studie z jiných novějších klinických studií rovněž prokazují vyšší mortalitu u diabetiků. Tak ve studii MOCHA s karvedilolem (jedna ze studií v rámci Programu USA karvedilolu) byla mortalita u pacientů zařazených do skupiny s placebem 30 % u diabetiků a 9 % u nediabetiků.16 Ve studii ATLAS byla tato míra 49 %, resp. 42 %,17 k čemuž došlo také ve studii MERIT-HF s metoprololem.18 Nedávno publikovaná data ze studie TRACE (trandolapril po infarktu myokardu) ukázala, že negativní vliv diabetu na prognózu pacientů s poinfarktovou komorovou dysfunkcí není konstantní, ale s časem se postupně zvyšuje.19
FARMAKOLOGICKÁ LÉČBA SRDEČNÍHO SELHÁNÍ U DIABETICKÝCH PACIENTŮ
Farmakologická léčba srdečního selhání je u diabetických a nediabetických pacientů v podstatě podobná, a je založena na podávání diuretik, inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) a beta-blokátorů, ve vhodných případech také digitalisu, spironolaktonu a antagonistů receptorů pro angiotenzin II (ARA II). Je třeba poznamenat, že veškeré dostupné informace o užitečnosti těchto léků u pacientů se srdečním selháním pocházejí z klinických studií provedených u pacientů s depresivní ejekční frakcí (tradičně označovaných jako „systolické srdeční selhání“). Dosud nejsou k dispozici žádné informace o prognostickém účinku těchto léků u pacientů s „diastolickým srdečním selháním“ (nebo, jak se správněji označuje, „srdečním selháním se zachovanou systolickou funkcí“). Probíhají studie, zásadně s ARA II, které by měly přinést cenné informace o léčbě tohoto problému, který představuje rostoucí procento všech případů srdečního selhání, zejména u starších pacientů.20
Dostupné informace o výsledcích výše zmíněných léků u diabetických pacientů se srdečním selháním a sníženou systolickou funkcí nebyly čerpány ze studií speciálně navržených u diabetiků, ale z obecných klinických studií srdečního selhání, v nichž byly provedeny post hoc analýzy v podskupinách diabetických pacientů. Kromě toho byla ve všech případech diagnóza diabetu definována na základě klinické anamnézy, aniž by se rozlišovalo mezi diabetem 1. a 2. typu, který je mnohem častější. Diuretika jsou léky, které rychleji a účinněji zlepšují kongestivní symptomy u pacientů se srdečním selháním, ačkoli žádné klinické studie nezkoumaly jejich vliv na prognózu a mortalitu. Vzhledem k tomu, že diuretika mohou u pacientů s diabetem 2. typu zvyšovat hodnoty glykémie, zejména ve vysokých dávkách, je u těchto pacientů nutná pečlivá titrace dávky, aby se stanovila minimální účinná dávka.
ACEI jsou léky, které jako první prokázaly zlepšení přežití pacientů se srdečním selháním a sníženou ejekční frakcí, stejně jako případy asymptomatické komorové dysfunkce. Tyto poznatky jsou aplikovatelné i na pacienty s diabetem, jak ukázala subanalýza studie SOLVD, kde bylo zjištěno, že ACEI jsou u diabetiků stejně účinné jako u nediabetiků, pokud jde o snížení mortality a míry opakovaných přijetí.21 V již zmíněné metaanalýze15 byl absolutní přínos větší u pacientů s diabetem (36 zachráněných životů na 1000 pacientů léčených ACEI u nediabetiků oproti 48 na 1000 u diabetiků). Pokud jde o nejúčinnější dávku ACEI, ať už vysokou, nebo nízkou, údaje ze studie ATLAS, která srovnávala lisinopril v dávkách 35 mg versus 5 mg, prokázaly u 611 diabetiků (z celkového počtu 3164 zařazených do studie) větší snížení relativního rizika úmrtí při použití vysoké dávky oproti nízké dávce než u nediabetiků (14 %, resp. 6 %). Snášenlivost vysoké dávky lisinoprilu byla dobrá a podobná u diabetiků i nediabetiků.17 Přestože výsledky nedosáhly úrovně konvenční statistické významnosti, zdá se, že maximální tolerovaná dávka ACEI je u diabetiků nejvhodnější volbou.17
Beta-blokátory se během několika málo let změnily z kontraindikovaných u srdečního selhání na léky volby díky svému velmi příznivému prognostickému účinku u pacientů se srdečním selháním a systolickou dysfunkcí. Tradičně byl diabetes považován za relativní kontraindikaci jejich použití, ale v současné době mají betablokátory příznivý účinek u diabetiků s arteriální hypertenzí nebo ischemickou chorobou srdeční a také se srdečním selháním. Ve studii MOCHA16 došlo k největšímu snížení mortality v podskupině diabetiků léčených karvedilolem; šestiměsíční mortalita u těchto pacientů byla 6 % ve srovnání s 30 % v kontrolní skupině. Naproti tomu ve studii MERIT-HF byl u diabetických pacientů pozorován o něco méně příznivý účinek metoprololu než u nediabetických pacientů.
V souvislosti s ARA II studie s irbesartanem naznačují, že tyto léky mohou zvýšit ejekční frakci u diabetických pacientů se srdečním selháním.22 Ve studii ELITE 1 byla mortalita v podskupině diabetických pacientů starších 65 let nižší u losartanu než u kaptoprilu (4,6 % vs 13,6 %).23 Nedávno byly známy výsledky studie Val-HeFT, která porovnávala spojení valsartanu a kaptoprilu se samotným kaptoprilem u pacientů se středně těžkým srdečním selháním. Přidání valsartanu k ACEI přineslo snížení počtu readmisí a větší symptomatické zlepšení, ačkoli nesnížilo mortalitu. V této studii zatím nemáme k dispozici analýzu podskupiny diabetických pacientů. Další studie v průběhu s ARA II, jako je CHARM s kandesartanem nebo jiné s losartanem nebo irbesartanem, pomohou lépe poznat úlohu těchto léků v léčbě srdečního selhání se zachovalou i sníženou systolickou funkcí.
Prevence srdečního selhání u diabetických pacientů
Prevence vzniku srdečního selhání u diabetických pacientů vyžaduje v první řadě prevenci ischemické choroby srdeční a v druhé řadě odpovídající kontrolu arteriální hypertenze (doporučené hodnoty arteriální tenze musí být nižší než 130/85 mm Hg). Jak již bylo komentováno dříve, stále není známo, zda metabolická kontrola diabetu může zabránit poruchám myokardu a koronární mikrocirkulace nebo je zmírnit. Nicméně některé významné klinické studie přispěly údaji o užitečnosti některých léků (ACEI a ARA II) v primární prevenci selhání u diabetiků. Od zveřejnění studie HOPE je známo, že léčba ACEI, ramiprilem, významně snižuje výskyt kardiovaskulárních příhod u vysoce rizikových pacientů bez známého srdečního onemocnění.24 Tento příznivý účinek byl pozorován také v podskupině diabetických pacientů (Micro-HOPE).25 Nicméně ačkoli ramipril vykazoval příznivý účinek ve vztahu k symptomům srdečního selhání, nesnížil významně počet hospitalizací. Naopak ve studii RENAAL, která srovnávala losartan s placebem u pacientů s diabetem 2. typu a nefropatií, přinesl losartan snížení rizika prvního přijetí pro srdeční selhání o 32 % (P=,005).26 Podanalýza studie HOPE u pacientů se selháním ledvin neprokázala žádné rozdíly v počtu přijetí pro srdeční selhání mezi ramiprilem a placebem.27 Zdá se tedy, že ARA II může mít protektivní účinek proti rozvoji srdečního selhání u diabetických pacientů s nefropatií a že tento účinek nebyl zjištěn u ACEI. Budoucí studie by měly tato zjištění potvrdit a určit, zda se tento příznivý účinek projevuje i u pacientů s diabetem bez selhání ledvin.