Prevence rakoviny a současný výzkum

admin 0 Comments Articles

Prevence rakoviny a současný výzkum

Cushingův syndrom jako důsledek ektopické produkce ACTH byl zaznamenán v souvislosti s různými maligními nádory. Nejčastěji se vyskytuje u neuroendokrinních nádorů, jako je malobuněčný karcinom plic (tvoří asi 50 % případů ektopického ACTH syndromu ), karcinoidní syndrom a medulární karcinom štítné žlázy . Byl také pozorován v případech adenokarcinomu plic , prsu , prostaty a slinivky břišní . Syndrom ektopického ACTH se projevuje přibližně u 2 až 5 % pacientů s malobuněčným karcinomem plic a vyskytuje se jak u omezeného, tak u rozsáhlého stadia onemocnění. Syndrom ektopického ACTH má vždy špatnou prognózu, pokud není spojen s karcinoidním syndromem.

Syndrom ektopického ACTH je diagnostikován u pacientů, kteří mají klinické příznaky a symptomy nadměrné produkce kortikosteroidů a alespoň dvě z následujících kritérií: spontánní hypokalémie (draslík <3.2 mmol/l), plazmatická hladina kortizolu > 660 nmol/l se ztrátou denní variability a/nebo nedostatečnou supresí dexametazonem, plazmatická hladina ACTH > 22 pmol/l a 24hodinová hladina volného kortizolu v moči > 400 nmol/den . Kromě těchto testů je invazivní technikou odběr vzorků hladiny ACTH z dolního petrózního sinu, který se někdy používá k rozlišení mezi ektopickým ACTH syndromem a Cushingovou chorobou (Cushingův syndrom způsobený adenomem hypofýzy) . Přehled vyšetření používaných k určení různých příčin Cushingova syndromu je uveden v tabulce 2.

Je třeba poznamenat, že klinické příznaky Cushingova syndromu nejsou u ektopického ACTH syndromu vždy patrné, u některých pacientů jsou přítomny pouze metabolické abnormality. Ektopický ACTH tedy může napodobovat Connův syndrom (primární hyperaldosteronismus) s tím, že plazmatické koncentrace aldosteronu a reninu jsou nízké. To odráží rychlý nástup těžkého hyperkortizolismu na úroveň, kdy dochází k významné zkřížené reaktivitě na mineralokortikoidním (aldosteronovém) receptoru v ledvinách.

Pacienti s ektopickým ACTH syndromem mají vysoký výskyt infekcí, diabetu a hypertenze v důsledku nadbytku steroidů. Úmrtí je vždy způsobeno růstem nádoru, ale často byla zaznamenána infekce (neutropenická i neutropenická) jako příčina úmrtí. Studie naznačují, že ektopická produkce ACTH je nepříznivým prognostickým faktorem, ačkoli příčina tohoto jevu není jasná. Možností je zvýšené riziko infekce a diabetických komplikací a možná i to, že nadbytek ACTH znamená agresivnější nádorové onemocnění.

Léčebné strategie zahrnují léčbu základního nádorového onemocnění, léčbu endokrinní abnormality a léčbu komplikací (infekce, diabetes a hypertenze). V jedné sérii případů 14 pacientů s malobuněčným karcinomem plic a ektopickým ACTH syndromem (pět s omezeným stadiem onemocnění, devět s rozsáhlým stadiem onemocnění) , byly objektivní odpovědi nádoru na chemoterapii pozorovány u tří pacientů (kompletní odpověď u dvou, částečná odpověď u jednoho). Medián přežití byl 10 a 5 měsíců u pacientů s onemocněním v omezeném a rozsáhlém stadiu, přičemž medián přežití pro celou skupinu 14 pacientů byl 5,5 měsíce. V další studii u 10 pacientů s malobuněčným karcinomem plic, u kterých bylo možné hodnotit hormonální odpověď na chemoterapii , byla u dvou pacientů pozorována kompletní, u pěti částečná a u tří žádná hormonální odpověď. Medián přežití byl pouze 3,57 měsíce, což dokládá špatné vyhlídky tohoto onemocnění. Ačkoli bylo prokázáno, že chemoterapie zlepšuje medián přežití u pacientů s metastatickým malobuněčným karcinomem , neexistují žádné důkazy o tom, že by zlepšovala přežití u pacientů s malobuněčným karcinomem a ektopickou produkcí ACTH.

Existují kazuistiky, které s touto špatnou prognózou souhlasí. Jedna z nich se týkala 69letého pacienta s neuroendokrinním karcinomem Ampuly Vater a jaterními metastázami vylučujícími ACTH, u kterého pacient zemřel po čtyřech měsících navzdory podávání kombinované chemoterapie irinotekan cisplatina . Další případ se týkal 48letého pacienta s neuroendokrinním karcinomem sigmoidea a jaterními metastázami, u kterého pacient zemřel na neutropenickou sepsi po dvou cyklech paliativní chemoterapie . Skutečnost, že přežití je u těchto pacientů tak špatné, nutí k otázce, zda má chemoterapie vůbec nějaký významný vliv na přežití. Existují však případy, kdy se pacientům daří lépe. Jeden z nich se týkal 55leté ženy, která před 20 lety podstoupila totální tyreoidektomii a poté se u ní v důsledku recidivy vyvinulo ektopické ACTH s metastatickým postižením plic, kostí a mediastinálních a krčních uzlin . Léčba inhibitorem kináz vandetanibem vedla k radiologickému, biochemickému a klinickému zlepšení během dvou měsíců léčby. Další kazuistika se týkala 27leté ženy se špatně diferencovaným neuroendokrinním karcinomem pankreatu vylučujícím ACTH s metastázami v ovariu a pánvi, která byla léčena rozsáhlou operací (parciální pankreatektomie, splenektomie, oboustranná ooforektomie a excize peritoneálních uzlin) s následnou chemoterapií . K následné recidivě pánevních uzlin došlo 19 měsíců po operaci a tato nereagovala na chemoterapii druhé linie.

Další léčba ke zlepšení příznaků způsobených ektopickou produkcí ACTH zahrnuje léky snižující endogenní produkci steroidů nadledvinami, jako jsou metyrapon , ketokonazol , aminoglutethimid a analoga somatosatinu . Další možností léčby snižující endogenní produkci steroidů je ablace nadledvin (mitotanem, embolizací nebo adrenalektomií). Důležitá je kontrola diabetu a krevního tlaku, která vyžaduje pečlivé sledování.

Metyrapon inhibuje syntézu steroidů nadledvin inhibicí steroidního enzymu 11β-hydroxylázy a následně se tím snižuje přeměna 11-deoxykortizolu na účinnější glukokortikoid kortizol. Bylo prokázáno, že u pacientů s ektopickým ACTH syndromem vede ke klinickému, hormonálnímu a biochemickému zlepšení. V jedné sérii případů vedlo podávání metyraponu v průměrné dávce 4000 mg/den (rozmezí 1000 – 6000 mg/den) ke snížení hladiny kortizolu u 13 z 18 (70 %) pacientů s ektopickým ACTH syndromem. Hladiny kortizolu se snížily z mediánu 1023 nmol/l (rozmezí 823 – 6354 nmol/l) na < 400 nmol/l. Léčba byla dobře snášena, nejčastějšími nežádoucími účinky byly přechodný hypoadrenalismus a hirsuitismus.

Somatostatinová analoga se rovněž ukázala jako slibná při dosahování hormonálního zlepšení u karcinoidních nádorů. V jedné studii byli dva pacienti s ACTH syndromem způsobeným karcinoidními nádory plic léčeni dlouhodobě působícím analogem somatostatinu SMS 201-995 (Sandostatin) . U jednoho pacienta došlo k 50% snížení ACTH v séru, kterého bylo dosaženo během 4 hodin po podání jedné dávky 50 mcg. U druhého pacienta byla klinická a biochemická remise udržena po dobu 10 týdnů na dávce 100 mcg třikrát denně.

V jiné studii bylo prokázáno , že ketokonazol dosáhl klinické, hormonální a biochemické odpovědi. U patnácti pacientů s ektopickým ACTH syndromem bylo možné posoudit odpověď na ketokonazol podávaný v denní dávce od 400 do 1200 mg. Po nasazení ketokonazolu se hypokalémie zlepšila u 13 ze 14 hodnotitelných pacientů, ačkoli pouze u pěti z nich bylo možné vysadit suplementaci draslíku a léky zachovávající draslík. Metabolická alkalóza zcela ustoupila u 8 z 11 hodnotitelných pacientů. U sedmi z 10 hodnotitelných pacientů s novým nebo zhoršeným diabetem došlo ke zlepšení kontroly glykémie a u jednoho z pacientů bylo možné vysadit inzulin nebo perorální hypoglykemické léky. U všech osmi hodnocených pacientů s novou nebo zhoršenou hypertenzí došlo ke zlepšení kontroly krevního tlaku, ačkoli antihypertenziva mohla být vysazena pouze u jednoho pacienta. Hormonální odpověď byla hodnocena pomocí hladiny volného kortizolu v moči u 12 pacientů, přičemž úplná odpověď (normalizace hladiny volného kortizolu v moči) byla zaznamenána u pěti pacientů a částečná odpověď u tří pacientů. Je třeba poznamenat, že pacienti současně dostávali chemoterapii, a proto je obtížné určit, zda bylo odpovědi dosaženo chemoterapií nebo ketokonazolem. Důležité je, že u těch, kteří mají hormonální odpověď na ketokonazol, dochází k nedostatečné steroidní odpovědi na stres (např. infekci). To vedlo k doporučení, aby se udržovací kortikosteroidy podávaly těm, u nichž došlo k normalizaci hormonů, a aby se u těch, kteří mají částečnou hormonální odpověď, podávala časná náhrada steroidů v době stresu . Takto by se mělo postupovat i u osob léčených jinými léky používanými ke snížení endogenní produkce steroidů, jako je metyrapon a aminoglutethimid.

Shrnuto, léčba ektopického ACTH syndromu způsobeného malignitou by na základě současných důkazů měla být následující: urgentní odeslání na onkologii k posouzení a ke zvážení zahájení aktivní onkologické léčby; zvážení terapie ke snížení endogenní produkce steroidů; podávání steroidní substituce u osob s úplnou hormonální odpovědí a v době fyziologického stresu u osob s částečnou hormonální odpovědí; včasná léčba podezření na infekci; aktivní léčba glukózové intolerance a hypertenze. Jedná se o multidisciplinární problém, který vyžaduje zapojení endokrinologie, onkologie, klinické biochemie, histopatologie, radiologie a specializací paliativní péče. Ačkoli by v ideálním případě měly příslušné intervence posoudit randomizované kontrolované studie, není pravděpodobné, že by byly proveditelné vzhledem k vzácnosti tohoto stavu a k tomu, že dosavadní údaje jsou založeny na sériích případů. Místo toho je pravděpodobné, že budoucí důkazy budou získány přijetím národního rámce doporučení pro praxi a odpovídajícím auditem výsledků.