Proč studovat meiózu?
Proč studovat meiózu ve vajíčkách savců?
Poznání základních mechanismů segregace chromozomů během meiózy má obrovský klinický význam při léčbě lidské neplodnosti a vrozených poruch. Chyby v segregaci chromozomů během meiózy velmi často vedou ke vzniku aneuploidie ve vajíčkách, chromozomální abnormality, kdy je ve vajíčku přítomno příliš mnoho nebo příliš málo chromozomů.
Incidence aneuploidie u lidských embryí je překvapivě vysoká a vyskytuje se nejméně u 5 % těhotenství (1). Důležité je, že vzhledem k tomu, že většina chromozomálně abnormálních lidských embryí umírá před narozením, je aneuploidie nejčastější příčinou selhání těhotenství. Podtrhuje to právě skutečnost, že pouze ~0,3 % živě narozených dětí je aneuploidních (2), zatímco výskyt aneuploidií se výrazně zvyšuje na téměř 4 % u mrtvě narozených dětí (úmrtí embrya, ke kterému došlo po 20. týdnu těhotenství) (2). Tato statistika se dále zvyšuje u spontánních potratů, kde je ~35 % embryí aneuploidních (2). Běžnou formou aneuploidie je trizomie, kdy jsou přítomny tři kopie určitého chromozomu místo dvou. U spontánních potratů tvoří trizomie chromozomů 16, 21 a 22 téměř ~50 % všech trizomií (1).
Aneuploidie u embryí nemusí vždy vést k selhání těhotenství a některé chromozomální abnormality jsou slučitelné se životem. Většina z nich však často vede k oslabujícím vývojovým poruchám . Nejčastějšími formami aneuploidií slučitelných se životem jsou trizomie chromozomu 21 a pohlavních chromozomů. Zejména trisomie 21 způsobuje vývojovou poruchu známou jako Downův syndrom, která postihuje přibližně 1 z 1000 živě narozených dětí na světě.
Důležité je, že aneuploidie u lidských embryí jsou připisovány především chromozomálně abnormálním vajíčkům, nikoli spermiím. Karyotypizace a testy fluorescenční in situ hybridizace (FISH) odhadují, že 1-4 % spermií je aneuploidních (3-5). Naproti tomu tyto testy a nedávné cytogenetické analýzy odhalily, že 10-70 % lidských vajíček je chromozomálně abnormálních (6-11). Jeden zásadní rozdíl ve způsobu, jakým vajíčka a spermie procházejí meiózou, může vysvětlovat, proč jsou vajíčka, ale ne spermie, náchylnější k vysoké míře aneuploidie. Během spermatogeneze procházejí spermie meiózou bez prodlení. Během oogeneze jsou však oocyty obvykle zadrženy v profázi meiózy I po mnoho let, než dojde k segregaci homologních chromozomů. Obecně se předpokládá, že toto prodloužené zadržení v meióze přispívá k vysokému výskytu chyb v segregaci chromozomů v oocytech. Přesnost segregace chromozomů během meiózy totiž s rostoucím věkem matky ještě více klesá, což je jev často označovaný jako „efekt věku matky“. Od časného zjištění, že výskyt Downova syndromu se zvyšuje s věkem matky (12), prokázalo několik studií podobnou korelaci u většiny ostatních trizomií.
Přes klinické důsledky chybné meiózy toho stále víme velmi málo o mechanismech, které zajišťují přesnou segregaci chromozomů v oocytech. Přestože nám nedávné pokroky v technologiích živého zobrazování a cytogenetice umožnily studovat meiózu v nebývalých detailech, je zapotřebí mnohem více, pokud chceme klinicky zasáhnout do problematiky odumírání lidských embryí, neplodnosti a vrozených poruch, které vznikají v důsledku aneuploidií. V laboratoři kombinujeme pokročilou mikroskopii s molekulární buněčnou biologií a biochemickými technikami při studiu složitých mechanismů meiotické segregace chromozomů v savčích oocytech.
- T. Hassold, P. Hunt, To err (meiotically) is human: the genesis of human aneuploidy. Nat Rev Genet 2, 280-291 (2001).
- T. Hassold et al, Human aneuploidy: incidence, origin, and etiology [Lidské aneuploidie: výskyt, původ a etiologie]. Environ Mol Mutagen 28, 167-175 (1996).
- R. H. Martin, A. Rademaker, The frequency of aneuploidy among individual chromosomes in 6,821 human sperm chromosome complements. Cytogenet Cell Genet 53, 103-107 (1990).
- R. H. Martin, E. Ko, A. Rademaker, Distribution of aneuploidy in human gametes: comparison between human sperm and oocytes (Distribuce aneuploidií v lidských gametách: srovnání lidských spermií a oocytů). Am J Med Genet 39, 321-331 (1991).
- C. Templado, F. Vidal, A. Estop, Aneuploidy in human spermatozoa. Cytogenet Genome Res 133, 91-99 (2011).
- F. Pellestor, B. Andreo, T. Anahory, S. Hamamah, The occurrence of aneuploidy in human: lessons from the cytogenetic studies of human oocytes. Eur J Med Genet 49, 103-116 (2006).
- F. Pacchierotti, I. D. Adler, U. Eichenlaub-Ritter, J. B. Mailhes, Gender effects on the incidence of aneuploidy in mammalian germ cells. Environ Res 104, 46-69 (2007).
- E. Fragouli et al, The cytogenetics of polar bodies: insights into female meiosis and the diagnosis of aneuploidy [Cytogenetika polárních tělísek: poznatky o ženské meióze a diagnostice aneuploidií]. Mol Hum Reprod 17, 286-295 (2011).
- A. S. Gabriel et al., Array comparative genomic hybridisation on first polar bodies suggests that non-disjunction is not the predominant mechanism leading to aneuploidy in humans. J Med Genet 48, 433-437 (2011).
- J. Geraedts et al., Polar body array CGH for prediction of the status of the corresponding oocyte (CGH polárních tělísek pro předpověď stavu příslušného oocytu). Část I: klinické výsledky. Hum Reprod 26, 3173-3180 (2011).
- A. Obradors et al., Whole-chromosome aneuploidy analysis in human oocytes: focus on comparative genomic hybridization (Celochromozomová analýza aneuploidií v lidských oocytech: zaměření na komparativní genomovou hybridizaci). Cytogenet Genome Res 133, 119-126 (2011).
- L. S. Penrose, The relative effects of paternal and maternal age in mongolism [Relativní vliv věku otce a matky u mongolů]. 1933. J Genet 88, 9-14 (2009).
.