Sledování recidivy rakoviny štítné žlázy
Alan N. Peiris, MD, hovořil s časopisem ONCOLOGY o pokynech a strategiích pro léčbu pacientů, kteří prodělali rakovinu štítné žlázy.
Otázka: Mohl byste nejprve hovořit o důležitosti sledování recidivy rakoviny štítné žlázy u pacientů, kteří již byli dříve diagnostikováni a léčeni pro rakovinu štítné žlázy?
Dr. Peiris: Myslím, že je důležité sledovat recidivu. Abychom to uvedli do kontextu, měli bychom asi říci, že existuje mnoho různých typů rakoviny štítné žlázy. Některé z nich jsou vedeny spíše onkology. Například pacienti s lymfomy obvykle končí u onkologů. Zatímco většina pacientů s jinými typy karcinomu štítné žlázy – určitě těmi nejčastějšími – přichází k endokrinologovi.
Monitorování je rozsáhlé téma, takže se ve svých poznámkách zaměřím na diferencované karcinomy štítné žlázy, konkrétně papilární karcinom štítné žlázy a folikulární karcinom štítné žlázy. Jinými slovy, jsou nádorové, ale přesto zpracovávají jód do jisté míry podobně jako normální tkáň štítné žlázy. Tyto diferencované karcinomy štítné žlázy tvoří naprostou většinu karcinomů štítné žlázy, možná až 70 % až 80 %, takže se v souvislosti s nimi často hovoří o sledování. Pro pacienty i lékaře je velmi důležité, aby sledování zvážili. Vždy můžeme hovořit o tom, co bude následovat, ale v současné době po zákroku tyto pacienty pečlivě sledujeme pomocí krevních testů, měření tyreoglobulinu a poté zvažujeme zobrazovací techniky.
Jedna z kontroverzních oblastí vychází ze skutečnosti, že většina těchto diferencovaných karcinomů štítné žlázy má opravdu dobré výsledky. Někdy je těžké ověřit vědecké údaje, které by podpořily určité přístupy, protože lidé s těmito diferencovanými karcinomy štítné žlázy obecně prospívají dobře, a to se přenáší i do sledování.
Způsob sledování závisí na typu karcinomu štítné žlázy a stagingu. Bez podrobnějších informací je obtížné být zcela konkrétní. Řekl bych, že každý, kdo má rakovinu štítné žlázy, by měl mít určitý stupeň sledování.
Americká onkologická společnost odhaduje, že v roce 2019 bude 52 070 nových případů rakoviny štítné žlázy a přibližně 2 170 úmrtí na rakovinu štítné žlázy. Rakovinou štítné žlázy častěji onemocní ženy. Jedná se o nejrychleji se rozšiřující nádorové onemocnění ve Spojených státech, a to především díky nárůstu zobrazovacích metod.
Existuje několik forem rakoviny štítné žlázy. Kromě toho mohou vzácně do štítné žlázy metastázovat i jiné zhoubné nádory, tzv. sekundární postižení štítné žlázy. V tomto komentáři jsme se rozhodli zaměřit na častější nádory štítné žlázy. Tyto častější primární (vznikající ve štítné žláze) formy rakoviny štítné žlázy jsou diferencované podle buněčného typu a mají obecně dobrou prognózu. Méně časté formy, jako je anaplastický karcinom štítné žlázy, jsou však nediferencované a mohou vést k rychlému zániku. Léčba se liší v závislosti na typu rakoviny štítné žlázy. Papilární rakovina štítné žlázy spolu s folikulární rakovinou štítné žlázy tvoří většinu případů rakoviny štítné žlázy. Tyto diferencované karcinomy štítné žlázy se obvykle zpočátku léčí chirurgicky. Rozsah chirurgického zákroku závisí na velikosti léze a na průkazu postižení přilehlých tkání. Po operaci může následovat aplikace radioaktivního jódu ke zničení zbytkové nebo reziduální tkáně štítné žlázy. Sleduje se také hladina hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH), protože potlačení TSH je výhodné a předpokládá se, že snižuje pravděpodobnost recidivy diferencovaného karcinomu štítné žlázy. Potenciálně by trvale vysoký TSH mohl zvýšit riziko recidivy diferencovaného karcinomu štítné žlázy. Je důležité sledovat recidivu zejména v prvních 5 letech, nicméně recidiva se může vzácně objevit i o mnoho let později.
V: Jaké jsou současné rutinní způsoby sledování recidivy karcinomu štítné žlázy? Jaké sledování je vhodné konkrétně pro jednotlivé podtypy?
Dr. Peiris: Je užitečné zaměřit se na diferencované karcinomy štítné žlázy, protože ty tvoří většinu karcinomů štítné žlázy. U nejčastější formy karcinomu štítné žlázy bychom měli mít na paměti, že to děláme několika způsoby. Podíváme se na měření tyreoglobulinu a měření antityreoglobulinových protilátek jako krevního markeru. Dále provádíme zobrazovací vyšetření, obvykle ultrazvuk krku, abychom se ujistili, že nedošlo k recidivě buď v oblasti lůžka štítné žlázy, nebo v lymfatických uzlinách. Většina recidiv se obvykle objevuje v oblasti hlavy a krku.
U nejčastějších diferencovaných karcinomů štítné žlázy (papilárních a folikulárních) se sledování provádí pomocí zobrazovacích metod, včetně ultrazvukového vyšetření krku. Podezřelé ultrazvukové nálezy lze dále vyhodnotit pomocí aspirace tenkou jehlou, přičemž tekutina z výplachu jehly se rovněž vyšetří na přítomnost tyreoglobulinu. Mezi další zobrazovací metody může patřit celotělové vyšetření nukleární medicínou s použitím radioaktivního jódu, ale někdy se používá i CT nebo MRI. Někdy tyto diferencované karcinomy štítné žlázy, které jsou obvykle jodu chtivé podobně jako normální tkáň štítné žlázy, tuto schopnost ztrácejí, což obecně není příznivé znamení. V těchto situacích může být vhodné zobrazování pomocí pozitronové emisní tomografie (PET). U diferencovaných karcinomů štítné žlázy také sledujeme hladinu tyreoglobulinu v séru.
Q: Existují další testy, které by se měly provádět souběžně s hladinou tyreoglobulinu v krvi?
Dr. Peiris: Určitě ano. U diferencovaných karcinomů štítné žlázy monitorujeme pomocí testu funkce štítné žlázy, protože tito pacienti jsou obvykle na substituci tyroxinem, protože jim byl buď odstraněn karcinom štítné žlázy, nebo jim byl podán radioaktivní jód. Monitorujeme funkci štítné žlázy, abychom se ujistili, že TSH, což je hormon uvolňovaný z hypofýzy, je udržován relativně potlačený, aby nestimuloval růst štítné žlázy. Sledujeme také tyreoglobulin pomocí protilátek a zobrazovacích metod, jejichž četnost skutečně závisí na konkrétním pacientovi. Zobrazování může probíhat ultrazvukem, což je velmi snadná záležitost. Někdy (ale zřídka) zobrazování zahrnuje CT vyšetření, magnetickou rezonanci nebo vyšetření nukleární medicínou. Je důležité si uvědomit, že tyto nádory zpracovávají jód, takže radioaktivní jód můžeme použít nejen k zobrazení těchto nádorů, ale také k jejich léčbě, protože je radioaktivní jód ničí. V některých situacích jsou tyto nádory zpočátku citlivé na radioaktivní jód, ale později na něj přestanou reagovat. V té chvíli můžeme použít jiné zobrazovací metodiky, například PET-CT vyšetření.
Otázka: Existují další způsoby, jak lze odhalit recidivu rakoviny štítné žlázy, které se v současné době vyvíjejí?
Dr. Peiris: Je jich několik. Chci také říci, že ačkoli jsme velmi závislí na měření tyreoglobulinu a zobrazovacích metodách, vždy je třeba mít na paměti, že vyšetření pacienta je osvědčenou tradicí a nemělo by se na ni zapomínat. Všechny laboratorní a radiologické výsledky by měly být zasazeny do kontextu rozhovoru s pacienty a jejich vyšetření. Pokud jde o otázku nových markerů, za posledních několik let jsme se toho hodně naučili. Víme, že rakovina štítné žlázy je nyní zachycována mnohem častěji, a také jsme se dozvěděli, že jsme možná byli při léčbě některých forem diferencovaného karcinomu štítné žlázy příliš agresivní. Celý účel spočívá v identifikaci osob, u nichž je vyšší pravděpodobnost recidivy. Právě na to se zaměřuje úsilí, protože je jasné, že někteří pacienti mají větší riziko nejen vzniku diferencovaného karcinomu štítné žlázy, ale také recidivy.
Markery, pokud mohou poskytnout synergii k současnému testování, jsou velmi zajímavým potenciálním budoucím vývojem. Je toho hodně, ale tyto testy ještě nebyly plně validovány. Jeden se zabývá proteiny, mikroRNA a nukleovými kyselinami jako markery, které mohou poskytnout určitou užitečnost při zachycení recidivy. Různými způsoby jsme se zabývali využitím ultrazvuku. Ultrazvuk byl použit s technikou zvanou elastografie pro detekci fibrózy v játrech a abnormalit prsu. Výzkumníci zkoumají tuto metodu k zachycení postižení krčních lymfatických uzlin. Krční uzliny má každý a často se zvětšují například při infekci dýchacích cest. Vždy se musíme zastavit a zamyslet se, zda je toto zvětšení dočasné a souvisí s infekcí, nebo zda může znamenat recidivu rakoviny štítné žlázy. V minulosti jsme občas museli odebrat vzorek těchto lymfatických uzlin pomocí aspirace tenkou jehlou a změřit v nich tyreoglobulin, protože normální lymfatické uzliny by tyreoglobulin obsahovat neměly. Tyreoglobulin je omezen na štítnou žlázu a rakovinu štítné žlázy. Zabýváme se také genetickými studiemi, abychom identifikovali mutace, jako je například mutace BRAF, která může pomoci stratifikovat riziko papilárního karcinomu štítné žlázy.
Zkoumá se spousta různých metod a technologií, ale nejsem si jistý, zda jsou připraveny na premiéru, protože potřebují další práci. Určitě je to ale vítaná příležitost, jak zlepšit sledování pacientů. Celý účel monitorování je založen na individuálním posouzení rizika. V současné době bychom si mohli pomoci novějšími technologiemi, ale je důležité si uvědomit, že ne každý dostane stejné hodnocení rizika. Proto je na jednotlivých lékařích, aby vyhodnotili všechny údaje a určili toto riziko a poté určili, jak časté by mělo být monitorování.
Nové markery, jako jsou cirkulující mikroRNA a nukleové kyseliny, mohou nahradit tyreoglobulin nebo mají možnost poskytnout další testy k potvrzení pravděpodobnosti recidivy. Je však třeba je po validaci standardizovat. Zvýšený poměr neutrofilů k lymfocytům koreluje s velikostí nádoru a extratyreoidálním rozšířením. Elastografie, používaná u onemocnění jater a prsu, může nabídnout lepší ultrazvukovou detekci abnormalit v lymfatických uzlinách. Identifikace mutací BRAF může pomoci při stratifikaci rizika papilárního karcinomu štítné žlázy. Dokonce i snížená délka telomer leukocytů může identifikovat jedince s vysokým rizikem papilárního karcinomu štítné žlázy.
Otázka: Mohl byste na závěr v souvislosti se sledováním recidivy stručně upozornit na pokroky, pokud jde o léčbu a diagnostiku? Jaké jsou vyhlídky pro pacienty, kteří jsou léčeni pro karcinom štítné žlázy?“
Dr. Peiris: Tato diskuse byla zaměřena především na diferencované karcinomy štítné žlázy, což jsou v podstatě papilární a folikulární varianty. Měl bych upozornit, že existují některé velmi agresivní typy, například anaplastické karcinomy štítné žlázy, u nichž pacient obvykle umírá do 6 měsíců. Mé připomínky se netýkají tohoto typu rakoviny. V endokrinologii se říká, že pokud máte mít rakovinu, mějte rakovinu kůže nebo diferencovanou rakovinu štítné žlázy, protože mnoho těchto pacientů žije plnohodnotný a neomezený život. Diferencovaný karcinom štítné žlázy má velmi, velmi dobré vyhlídky. Pacienti mohou být léčeni chirurgicky, radioaktivním jódem a velmi vzácně i zevním ozařováním. Na trh přichází nová řada léků, které se nazývají inhibitory tyrozinkinázy. A vědci pracují na novějších lécích, které by mohly pomoci. Tradiční metodou je chirurgický zákrok a radioaktivní jód, a jak jsem již zmínil, panuje shoda, že v minulosti se možná podávalo příliš mnoho léčby a že jsme nemuseli být tak agresivní při léčbě časného, ohraničeného papilárního karcinomu štítné žlázy. Mnoho mých pacientů má normální délku života a daří se jim opravdu velmi dobře.
Klíčová otázka
Vy a vaši kolegové jste nedávno psali o monitorování pomocí sledování hladiny tyreoglobulinu v krvi. Mohl byste pohovořit o biologii tohoto biomarkeru a o tom, jak často by se měl u pacientů kontrolovat?
Dr. Peiris: Tyreoglobulin se nachází v normální štítné žláze a uvolňuje se do krve. Diferencovaný karcinom štítné žlázy má také schopnost jej vytvářet. V ideálním případě, jakmile pacient podstoupí zákrok pro papilární nebo folikulární karcinom štítné žlázy, by měla být hladina tyreoglobulinu opravdu nízká, protože už v ní není žádná tkáň štítné žlázy, protože pacient podstoupil operaci a/nebo užívá radioaktivní jód. Rakovina již v podstatě neexistuje. Pokud vidíme hladinu tyreoglobulinu, říká nám to, že je tam nějaká normální tkáň štítné žlázy nebo rakovina štítné žlázy. A pokud hladina začala nízko a pak se začne zvyšovat, je to znepokojující, protože hladina by měla být velmi, velmi nízká.
Máme několik způsobů, jak se na to dívat. Měříme hladinu tyreoglobulinu v krvi pomocí imunoanalýzy. Hladina tyreoglobulinu by se měla vždy měřit s protilátkou proti tyreoglobulinu, protože pokud máte bílkoviny nebo protilátky, které vážou tyreoglobulin, můžete mít zavádějící výsledky. To, jak často to děláme, skutečně závisí na kontextu pacienta. Pokud je někdo velmi stabilní, pokud jsou resekční okraje karcinomu volné a čisté a pokud je staging vhodný a pacient má pozitivní výhledové faktory, nemusíme sledování a testování provádět tak často. Pokud naopak pacienta vidíme, vyšetříme a najdeme lymfatickou uzlinu, musíme to dělat častěji. Chtěl bych zdůraznit, že největší službu, kterou můžeme pro naše pacienty s karcinomem štítné žlázy udělat, je zasadit jejich stav do kontextu. Jinými slovy, ne každý dostane stejný management, a tak to má být. Někteří lidé budou mít vyšší riziko a budou potřebovat častější sledování a jiní lidé budou mít velmi nízké riziko a jejich interval pro sledování bude mnohem delší.
Thyroglobulin je produkován normální tkání štítné žlázy a diferencovanými nádory štítné žlázy a měří se v krvi. Měření tyreoglobulinu je nejužitečnější, pokud se provádí při vysoké hodnotě TSH. Vysoký TSH je pozorován po odstranění štítné žlázy, pokud náhrada tyroxinem není adekvátní, nebo z injekce biosyntetického TSH. Pokud je hladina tyreoglobulinu nízká i při stimulaci zvýšeným TSH, je to velmi uklidňující a svědčí to o nepřítomnosti recidivy u papilárních a folikulárních karcinomů štítné žlázy (diferencované karcinomy štítné žlázy). Novější citlivé testy tyreoglobulinu mohou detekovat mnohem nižší hladiny tyreoglobulinu v séru a poskytují podobné informace jako hodnoty provedené dříve prostřednictvím stimulace TSH. Stoupající hladina sérového tyreoglobulinu může znamenat recidivu, i když je zobrazovací vyšetření negativní. Při sledování recidivy u diferencovaných karcinomů štítné žlázy může současně probíhat několik kroků. Tyto kroky zahrnují zobrazovací vyšetření a krevní testy. Aby bylo možné plně posoudit význam sérového tyreoglobulinu, jsou současně vyžádány antityreoglobulinové protilátky. Přítomnost protilátek proti tyreoglobulinu může zmást odhad tyreoglobulinu. Vzácně může zvyšující se titr antityreoglobulinových protilátek znamenat recidivu diferencovaného karcinomu štítné žlázy. Frekvence testování závisí na konkrétním pacientovi a může se pohybovat od několika měsíců do 6 měsíců nebo i déle. Pravidelné hodnocení rizika může umožnit změnu stavu pacienta na vyšší nebo nižší riziko.
Zveřejnění finančních informací:Dr. Peiris nemá žádný významný finanční zájem ani jiný vztah s výrobcem jakéhokoli produktu nebo poskytovatelem jakékoli služby uvedené v tomto článku.
PERSPECTIVE
Zvyšující se incidence si žádá další výzkum
Nazanene Esfandiari, MD
V posledních 30 letech došlo k nárůstu incidence rakoviny štítné žlázy, zejména u malých nádorů štítné žlázy. Navzdory nárůstu počtu nově diagnostikovaných karcinomů štítné žlázy zůstává úmrtnost relativně stabilní. Rostoucí incidence karcinomu štítné žlázy ve Spojených státech je způsobena převážně zvýšeným záchytem menších papilárních karcinomů; s velikostí nádoru ≤ 2 cm. Tři čtvrtiny všech případů rakoviny štítné žlázy se vyskytují u žen. Většina pacientů s diferencovaným karcinomem štítné žlázy (DTC) má dobrou prognózu. Na základě pokynů Americké asociace pro štítnou žlázu z roku 2016 pro DTC by mělo být riziko recidivy rozděleno do skupin s nízkým rizikem, středním rizikem a vysokým rizikem, navíc podle stádia nádoru, uzlin a metastáz (TNM) Amerického společného výboru pro rakovinu (AJCC). U pacientů s DTC s nízkým rizikem je riziko recidivy kontinuální, přičemž recidiva se vyskytuje v 1-5 % a desetileté přežití specifické pro onemocnění je 95-100 %. Většina těchto pacientů by byla klasifikována jako stadium I nebo II. V posledních několika letech se tradiční paradigma „jedna velikost pro všechny“ změnilo na individuálnější hodnocení rizika. Na základě několika publikovaných studií nemá skupina s nízkým rizikem z léčby radioaktivním jódem (RAI) žádný prospěch. Naopak léčba RAI je indikována u pacientů se vzdálenými metastázami a průkazem jód avidního onemocnění na radiojódovém skenu. Někteří pacienti ve skupině se středním rizikem mohou vyžadovat léčbu RAI.
S nedávným posunem k méně intenzivní léčbě je třeba provést více studií určujících optimální dlouhodobé sledování. Vzhledem k tomu, že většina pacientů s DTC spadá do skupiny s nízkým rizikem, zahrnuje následné sledování fyzikální vyšetření, ultrazvuk krku, sérovou hladinu TSH, plazmatickou hladinu tyreoglobulinu (Tg) a plazmatické protilátky proti tyreoglobulinu. Při sledování pacientů, kteří podstoupili totální tyreoidektomii, svědčí obvykle vzestup hladiny tyreoglobulinu nebo protilátek proti tyreoglobulinu bez vzestupu hladiny tyreoglobulinu o recidivě karcinomu štítné žlázy. Přínos hladin tyreoglobulinu po lobektomii však zůstává neznámý. USG krku je prvním zobrazovacím vyšetřením pro screening recidivy po totální tyreoidektomii a optimální frekvence USG krku po lobektomii také není známa. U některých pacientů s DTC po totální tyreoidektomii se stoupající hladinou Tg by mohlo být indikováno vyšetření radiojódem s léčbou radiojódem. Pozitronová emisní tomografie (PET) může odhalit recidivu u pacientů s negativním vyšetřením RAI a stoupající hladinou Tg. Pro další sledování pacientů s prokázanou recidivou mohou být indikována další zobrazovací vyšetření, jako je CT krku, hrudníku a břicha a kostní sken.
U pacientů s prokázanou progresí nádoru a nádorem neaktivním jodem je jedinou kurativní možností chirurgický zákrok. V případě vícečetných progredujících metastáz se však v léčbě progredujícího karcinomu štítné žlázy slibně osvědčila nedávná nová léčba inhibitory tyrozinkinázy. Tyto léky nejsou bez závažných vedlejších účinků a měly by být doporučeny po pečlivém zvážení. Další možností je zařazení těchto pacientů do klinických studií. Většina diferencovaných karcinomů štítné žlázy má však dobrou prognózu a pacienti žijí, aniž by měli příliš významnou morbiditu související s jejich karcinomem štítné žlázy.
Finanční odhalení: Autor nemá žádný významný finanční zájem ani jiný vztah s výrobcem jakéhokoli produktu nebo poskytovatelem jakékoli služby uvedené v tomto článku.