The Genotyping Blog
Rosario García
Před časem jsme mluvili o trisomiích, které se vyskytují u lidí, a poznamenali jsme, že existuje samostatná skupina trizomií, které jsou výjimečně slučitelné se životem. Jedná se o trizomie způsobené zdvojením nebo dvojitým zděděním jednoho z pohlavních chromozomů X a Y.
Trizomie, které se vyskytují v pohlavních chromozomech, mohou zůstat dlouho nepovšimnuty. Někdy se o nich lidé, kteří je mají, dozvěděli díky pozitivnímu výsledku genetického testu, který si nechali udělat za jiným účelem.
To, že většina těchto trizomií zůstává neodhalena, je způsobeno tím, že v případě přítomnosti více než jednoho chromozomu X je jeden z nich „náhodně“ vybrán a ostatní jsou inaktivovány, přičemž každý z nich tvoří Barrovo tělísko, což je jednoduše „kulička“ DNA z inaktivovaného chromozomu X. K inaktivaci chromozomu X dochází proto, aby se zabránilo nadměrné expresi genů na chromozomu, pokud jsou potřebné pouze v jednotlivých dávkách. Po této inaktivaci dochází pouze k expresi genů na vybraném chromozomu X, což vede k normálnímu nebo téměř normálnímu fenotypu.
Podívejme se na některé z těchto trizomií, které se mohou vyskytnout na pohlavních chromozomech:
Syndrom trojitého X (XXX)
Výskyt syndromu trojitého X je 1 postižená dívka na 1 000 živě narozených dívek, i když se může jednat pouze o odhad, protože většina osob s tímto syndromem dosáhne dospělosti nevědomky a nediagnostikována.
Syndrom trojitého X zahrnuje dědičnost extra chromozomu X, takže v genomu je 47 chromozomů místo obvyklých 46. Přítomnost tohoto extra chromozomu X je způsobena sporadickými poruchami při tvorbě gamet u rodičů. Je třeba také zmínit, že riziko těchto chyb při tvorbě vajíček a spermií se zvyšuje s věkem otce a matky. Bylo také zjištěno, že v případě syndromu trojitého X se většina těchto chyb vyskytuje ve vajíčkách.
Ačkoli většina chromozomů X navíc pochází z těchto chyb při tvorbě gamet, bylo zjištěno, že přibližně 20 % chromozomů X navíc vzniká duplikací jednoho ze dvou chromozomů X v raných fázích dělení zygoty. Tento druh duplikace v rané fázi vývoje je navíc nejčastějším typem příčiny přítomnosti extra chromozomu X v mozaice, která se vyskytuje u jedinců, kteří mají extra chromozom v některých svých buňkách a v jiných ne.
Pokud jde o příznaky, které se u tohoto syndromu objevují, předpokládá se, že jsou způsobeny nadměrnou expresí některých genů chromozomu X, které unikly inaktivaci. Za normálních okolností tyto neaktivované geny v Barrově tělísku přispívají k normálnímu fenotypu, protože jsou potřebné ve „dvojnásobné dávce“. U syndromu trojitého X však vykazují vyšší dávku exprese: „trojitou dávku“, která může být až čtyřnásobná nebo pětinásobná (v případě tetra- a pentasomie chromozomu X, které také existují a někdy se vyskytují). Nezapomeňte, že na každý další chromozom X připadá jedno Barrovo tělísko navíc.
Symptomy nejsou vždy společné všem postiženým jedincům a jsou poměrně rozmanité. Mezi nejčastější příznaky patří: zvýšený vzrůst, problémy s učením (zejména motorické a jazykové), hypotonie, problémy s ledvinami a někdy i záchvaty.
Další příznaky, které byly hlášeny v souvislosti se syndromem trojitého X, zahrnují: epikantální záhyby (jako je záhyb na očním víčku, který mírně zakrývá vnitřní oblast oka, kde se nachází slzný kanálek), abnormální zakřivení malíčku, mikrocefalie, některé koordinační problémy, zvýšené riziko skoliózy, nízké sebevědomí a zvýšené riziko úzkosti a/nebo deprese, poněkud nižší než průměrné IQ, dyslexie, jazykové poruchy, abnormálně široce posazené oči, ADHD (porucha pozornosti s hyperaktivitou), absence nebo malformace vaječníků a/nebo dělohy, ztráta funkce vaječníků dlouho před menopauzou, opožděná puberta nebo předčasná puberta, ploché nohy, infekce močových cest atd.
Přes všechny výše uvedené příznaky se u jedinců postižených tímto syndromem obvykle nevyskytuje mnoho charakteristických tělesných znaků, ani nemají obvykle problémy s plodností nebo reprodukcí. Velký počet postižených je navíc asymptomatický (nevykazují žádné příznaky svědčící o tom, že syndrom mají), což přispívá k tomu, že si nemusí být vědomi, že mají chromozom X navíc
Léčba pacientů se syndromem trojitého X obvykle spočívá v psychologické a vzdělávací pomoci, která kompenzuje zpoždění v učení, v poradenství ohledně léčby neplodnosti a v podpoře ze strany organizací postižených osob. Jak však bylo uvedeno výše, příznaky mohou být velmi mírné a postižení mohou snadno vést normální život.
Klinefelterův syndrom (XXY)
Klinefelterův syndrom se vyskytuje přibližně u 1 postiženého na 500 živě narozených dětí. Stejně jako u syndromu trojitého X je však možné, že tento údaj je pouze odhad, protože velká část osob postižených Klinefelterovým syndromem dosáhne dospělosti, aniž by o něm věděla.
Tento syndrom se vyskytuje u jedinců, kteří mají pár chromozomů XY a jeden až tři další chromozomy X (XXY, XXXY, XXXXY). Proto mají tito jedinci v buňkách 47, 48 nebo 49 chromozomů. Nejčastěji je přítomen pouze jeden chromozom X navíc a příznaky jsou tím závažnější, čím více chromozomů X navíc jedinec ve svých buňkách má. Na druhé straně se Barrovo tělísko objevuje také pro každý další chromozom X v páru XY.
V případě Klinefelterova syndromu dochází k duplikaci (nebo triplikaci či kvadruplikaci) chromozomu X častěji během prvních dělení zygoty, což je způsobeno chybou při tvorbě gamet rodičů (XX vajíček nebo XY spermií, podle toho, u kterého rodiče se chyba vyskytne). Ačkoli nejčastější příčinou syndromu jsou chyby při časném vývoji zygoty, neznamená to, že nemůže být způsoben také poruchou při tvorbě gamet.
Je popsáno mnoho příznaků, které se mohou vyskytnout u osob postižených Klinefelterovým syndromem, protože je předmětem studia již mnoho let, a proto bylo shromážděno mnoho údajů a příznaků tohoto syndromu.
Hlavním příznakem je neplodnost, jejíž příčinou může být snížená hladina testosteronu nebo endokrinní funkce, menší varlata a někdy azoospermie (úplná absence spermií a neschopnost spermie produkovat) u jedinců s chromozomy XXY.
Mezi další příznaky, které mohou být rovněž charakteristické, patří: gynekomastie nebo zvětšení prsou (i když to se obvykle vyskytuje pouze u jedné třetiny osob s Klinefelterovým syndromem), zvýšená výška, snížené množství a rozložení ochlupení v obličeji a na těle, snížená koordinační schopnost, určitý stupeň hypotonie a poněkud širší boky.
Tyto charakteristiky se objevují od puberty a mohou mít různý stupeň postižení. Ve skutečnosti jen asi 10 % osob trpících Klinefelterovým syndromem uvažuje o operaci odstranění prsu a mnoho z nich podstoupí operaci za účelem snížení rizika rakoviny prsu.
Málo fenotypových znaků by odlišilo dospělého jedince XXY od jedince XY. Mnoho jedinců postižených XXY je totiž diagnostikováno až při návštěvě kliniky pro léčbu neplodnosti nebo asistované reprodukce.
Klinefelterův syndrom může být také zjištěn prenatální genetickou diagnostikou nebo diagnostikován během puberty, kdy jsou přítomny mírné změny ve vývoji sekundárních pohlavních znaků.
Jak bylo uvedeno výše, ačkoli Klinefelterův syndrom není vyléčitelný, některé z léčebných postupů ke zmírnění nebo omezení příznaků zahrnují zmenšení prsou, léčbu exogenním testosteronem nebo hormonální terapii, léčbu neplodnosti a asistované reprodukce a vzdělávací a psychologickou podporu
Syndrom XYY
Syndrom XYYY se vyskytuje přibližně u 1 postiženého na 1 000 živě narozených dětí. Pouze 30 % z nich je diagnostikováno prenatálně a 20 % je diagnostikováno v pubertě nebo při projevech poruch učení.
Tento syndrom je charakterizován přítomností extra chromozomu Y, takže jedinec má 47 chromozomů a jeho pohlavní chromozomy jsou XYY. Většina případů, kdy je přítomen chromozom Y navíc, je způsobena chybami při tvorbě spermií, takže některé spermie nesou genetickou zátěž YY místo X nebo Y. A splynutím s vajíčkem nesoucím chromozom X vzniká chromozomální trojice XYYY.
Podobně jako ve výše uvedených případech se syndrom XYY neprojevuje příliš výraznými příznaky a mnoho postižených o svém postižení neví. Na druhou stranu mezi výraznější příznaky může patřit zvýšená výška (podle některých studií asi o 8 cm vyšší, než se očekává), zvýšené riziko akné, některé poruchy učení a opožděný vývoj řečových dovedností.
Jako fyzické příznaky syndromu XYY byly zaznamenány také zvětšená hlava, abnormálně velké zuby, ploché nohy, zvýšený obsah tuku v břiše, skolióza, abnormálně široce posazené oči a zakřivení malíčku směrem k ostatním prstům. Příležitostně se mohou objevit tiky, záchvaty, astma, zvýšené riziko ADHD, deprese, úzkosti a/nebo poruchy autistického spektra.
Syndrom XYY nemá žádnou specifickou léčbu kromě psychologické a vzdělávací podpory postižených, protože jsou většinou asymptomatičtí a mohou vést zcela normální život. Jak bylo uvedeno výše, protože nemají žádné příznaky, většina postižených není nikdy diagnostikována a nikdy se nedozví, že mají chromozom Y navíc.
***
O trizomiích pohlavních chromozomů se objevilo mnoho spekulací a nepravdivých mýtů. Pro ženy se syndromem trojitého X se již nepoužívá termín superžena. Není také pravda, že vyšší procento mužů s Klinelfelterovým syndromem je homosexuální než v běžné populaci mužů. A nebyly nalezeny žádné důkazy o tom, že by muži se syndromem XYY byli agresivnější a měli větší sklony k urážkám.
Všechna tato přesvědčení vycházejí ze starších studií, které zahrnovaly tehdejší sociální koncepty a které byly již několikrát vyvráceny. Syndromy trojitého X, Klinefelterova a XYYY spočívají pouze v přítomnosti jednoho chromozomu navíc v genomu člověka.
Uvidíme se v dalším příspěvku!
Reference
O. Robinson a P. A. Jacobs. Původ extra chromozomu Y u mužů s karyotypem 47, XYYY. (1999). Molekulární genetika člověka. Roč. 8, č. 12, s. 2205-2209.
.