Aktualiseret stadieinddeling og patientresultater for lavgrads mucinøse neoplasmer i appendicis
I denne undersøgelse havde LAMN’er, der var begrænset til blindtarmsvæggen og serosaloverfladen uden peritoneal spredning på diagnosetidspunktet, ingen risiko for sygdomsprogression, mens de med peritoneal sygdom bestående af neoplastisk lavgrads epithel havde en betydelig risiko. Afgørende er, at LAMN’er med peritoneal spredning af acellulært mucin havde en mellemliggende risiko for sygdomsprogression mellem de to, hvilket understøtter de seneste opdateringer i stadieinddelingen af disse neoplasmer.
Vores resultater giver yderligere beviser for, at patienter med LAMN’er begrænset til blindtarmen ikke har nogen risiko for sygdomsprogression eller recidiv. Dette omfatter LAMN’er med udvidelse ind i muscularis propria (pTis) samt dem med neoplastisk epitel eller acellulært mucin i det subserosale bløde væv (pT3), uden involvering af serosaloverfladen. Hvis man medregner 82 sådanne tilfælde i den aktuelle undersøgelse, er der nu over 300 tilfælde af LAMN uden serosal involvering rapporteret i litteraturen, og ingen af dem havde sygdomsrecidiv. Samlet set støtter disse resultater de nuværende anbefalinger om, at patienter med sådanne neoplasmer bør anses for at blive behandlet tilstrækkeligt med blindtarmsoperation alene, og de tyder desuden på, at pT3-kategorien i den nuværende AJCC-stadieinddeling sandsynligvis kan nedjusteres fra den nuværende prognosegruppe IIA (hvis pM0) til pTis(LAMN)-betegnelsen og den samlede prognosegruppe 0.
Et klinisk dilemma, der kan opstå i denne sammenhæng, vedrører prognose og efterfølgende opfølgningskrav for tumorer med positive kirurgiske resektionsmargener, hvad enten de skyldes acellulært mucin eller neoplastisk epitel. Der var ingen sygdomsrecidiv eller progression blandt 4 pTisM0- og 2 pT4aM0-tilfælde med positive resektionsmargener i den aktuelle undersøgelse, og vi fandt heller ikke, at appendektomimarginens status generelt er statistisk forbundet med sygdomsprogression i vores serie. Disse data bekræfter resultater fra tidligere undersøgelser om kirurgiske marginer i LAMNs og vil bekræfte tidligere anbefalinger om konservativ behandling i disse tilfælde . Bestemmelse af marginstatus i LAMN-resektioner er imidlertid i sagens natur behæftet med vanskeligheder på grund af tilstedeværelsen af mucin og dets tendens til at forurene histologiske snit. Hvis ukorrekt udpegede tilfælde med “positive” marginer på grund af mucin ekstravasation er blevet inddraget, ville de ubetydelige recidivrater, der er blevet rapporteret i denne sammenhæng, være blevet overvurderet. Faktisk bør tilfælde, hvor tumoren er sammenhængende med margenen, sandsynligvis nyde godt af fortsat klinisk kontrol.
Vi identificerede også 16 tilfælde af LAMN med acellulært mucin, der strækker sig til serosaloverfladen af appendix eller mesoappendix, men uden tegn på intraperitoneal spredning (pT4aM0). I et tilfælde var der lokalt mucin til stede i det periappendicale højre nederste kvadrant (RLQ) område, men blev inkluderet i denne gruppe (i modsætning til at blive stadieinddelt som pM1a), da AJCC-kriterierne for pM1a-betegnelsen beskriver “disseminerede peritoneale mucinøse aflejringer”. Dette er måske den mindst veldefinerede og undersøgte underkategori inden for LAMN-læsioner, idet der generelt kun er rapporteret få tilfælde, og specifikke detaljer om den cellulære sammensætning af den ekstra-appendicale sygdomskomponent generelt mangler. En litteratursøgning afslørede ~118 tilfælde af LAMNs (herunder denne undersøgelse) med acellulært mucin til stede i, men lokaliseret til, appendiceal serosa og/eller det omkringliggende periappendiceale område (dvs. uden dissemineret peritoneal sygdom) . Samlet set var der blandt disse rapporterede tilfælde kun 3 (2,5 %), der havde sygdomsrecidiv under opfølgningen. Blandt 12 patienter med pT4aM0 LAMNs og klinisk opfølgning i vores undersøgelse havde ingen af dem sygdomsrecidiv i løbet af et gennemsnit på ~3,5 år (median 3 år). Imidlertid havde mere end halvdelen af disse patienter (58,3%) modtaget intraoperativ HIPEC, og en patient med mucin i RLQ havde også gennemgået CRS, interventioner, der kunne have påvirket deres gunstige udfald.
Lidt få af disse tidligere undersøgelser evaluerede desuden tilfælde, hvor sådanne lokaliserede ekstra-appendiceale aflejringer indeholdt neoplastiske celler, og tilsammen fandt de, at i alt 8 ud af 22 (36,4%) sådanne patienter udviklede mucinøs ascites under opfølgningen, herunder to, der i sidste ende døde af sygdommen . Forskellen på en størrelsesorden i sygdomsfremskridt mellem LAMN’er med lokaliserede acellulære vs. cellulære periappendiceale mucinaflejringer tyder på, at de ikke hører sammen under samme AJCC-stadiegruppe IIB. Mens det således kan være relevant at undlade at skelne mellem acellulært mucin og neoplastisk epithel ved indplacering af LAMN’er i stadieinddelingen for kategorierne pTis og pT3, kan pT4a kræve en ændring for at adskille tilfælde, der er forbundet med en dokumenteret dårligere prognose. De synes i hvert fald at høre til et højere samlet prognostisk stadiumniveau sammenlignet med pT3M0-tumorer, som i øjeblikket betegnes IIA.
Som i lighed med resektionsrandstatus kan en række overvejelser påvirke den korrekte betegnelse af pT4a-stadiet i disse tilfælde. Acellulært mucin eller endog neoplastisk epitel kan forekomme på blindtarmens serøse overflade på grund af intraoperativ kontaminering eller ukorrekt håndtering under bruttosektionering, hvilket fører til uhensigtsmæssig opskalering af tumoren. I betragtning af at sygdomsforløbet i pT4aM0 LAMN’er ikke er ubetydeligt, især i tilfælde, der skyldes tilstedeværelsen af neoplastisk epitel, skal man være omhyggelig med at udelukke restsygdom i det omgivende område af peritoneum (RLQ). I mange institutioner, herunder vores, er kirurgisk evaluering af peritoneum (alle 4 kvadranter) rutine under diagnostisk laparoskopi i disse tilfælde, ligesom radiologisk overvågning hver 6. måned i 5 år . I en beslægtet sag har en række undersøgelser fundet betydelig sameksistens af divertikulær sygdom i blindtarmen med tilstedeværelsen af LAMN, hvilket tyder på, at divertikler kan dannes på grund af øget intraluminalt tryk i forbindelse med LAMN eller kan være forud eksisterende og sekundært involveret af selve den mucinøse neoplasme . Faktisk kan divertikler i blindtarmen, uanset om de er bristet eller ej, simulere træk af LAMN og forårsage fejlagtig overdiagnosticering .
I vores undersøgelse var brutto perforation af blindtarmen den eneste variabel, der var signifikant forbundet med et højere patologisk LAMN-stadie i multivariat analyse. Som i forbindelse med divertikler kan grov perforation give mulighed for, at neoplastisk epitel eller acellulært mucin kan trænge ud gennem blindtarmsvæggen og dermed øge tumorens stadium. Desuden kan perforation være sekundær til akut blindtarmsbetændelse, slimhindeherniation eller ægte tumorudvidelse . Selv om LAMN’er pr. definition ikke er invasive tumorer med destruktiv vækst, kan deres skubbende vækst eller dissekerende mucin forårsage perforation af blindtarmen, eller omvendt kan perforation som følge af luminalt tryk og/eller inflammation (blindtarmsbetændelse) give tumoren mulighed for at slippe ud. Sidstnævnte kan anses for at være en situation, hvor tumoren er ukorrekt opskaleret, især fordi AJCC-stadieringskriterierne betragter tumorceller eller acellulært mucin, der er kontinuerligt forbundet med serosaloverfladen gennem inflammation, som pT4a . Uanset hvad der kom først eller spørgsmål om semantik, vil en grov perforation af blindtarmen næsten helt sikkert føre til, at tumoren findes uden for blindtarmen, og at der tildeles et højere stadium. I sig selv er dette dog ikke nødvendigvis et tegn på tumorens aggressivitet. Som støtte for denne påstand var grov perforation ikke forbundet med sygdomsprogression i vores undersøgelse, og der var ingen progression blandt pT4aM0-tilfælde. Perforation kan give mucin og/eller tumorceller mulighed for at slippe ud til serosaloverfladen og det omkringliggende periappendiceale område, men det fører sandsynligvis ikke til peritoneal sygdomsspredning, medmindre tumoren har den biologiske kapacitet til det.
En af de vigtigste ændringer i den seneste AJCC-stadieinddeling af blindtarmsneoplasmer vedrører definitionen af peritoneal involvering af acellulært mucin som metastatisk sygdom, betegnet som pM1a, selv om det forstås at have den mest gunstige prognose blandt de histologiske fænotyper, der er forbundet med PMP . Tidligere undersøgelser har vist blandede resultater blandt patienter med sådanne tumorer, idet ca. halvdelen af serierne ikke rapporterede om nogen sygdomsprogression, mens resten kun beskrev et enkelt tilfælde hver med recidiv ud af forskellige antal tilfælde i alt og efter varierende længde af opfølgningen . Når man tager resultaterne af disse undersøgelser sammen, synes den samlede recidivfrekvens i denne gruppe at være ~4-5%, selv om nogle af disse serier med et mindre antal tilfælde har rapporteret så høje frekvenser som 10-25% . Vi rapporterer heri, at 22,2 % af tilfældene med acellulær peritoneal mucin ved præsentationen havde efterfølgende sygdomsprogression, på trods af at alle tilfælde, der progredierede, havde modtaget HIPEC og havde gennemgået CRS samt modtaget adjuverende systemisk kemoterapi i et tilfælde. Der kan være mange årsager til, at vores tilfælde med acellulært mucin i peritoneum (pM1a) havde en højere progressionshastighed sammenlignet med gennemsnittet af det, der er rapporteret i litteraturen. Undersøgelser kan indeholde vigtige forskelle i undersøgelsespopulationen (vores institution er et henvisningscenter for behandling af LAMN), længden af opfølgningstiden (vores undersøgelse havde en median på 3 år), overvågningsmetoden (vi inkluderede progression som bestemt af billeddiagnostiske undersøgelser) og antallet af tilfælde inden for denne undergruppe af stadier (vores undersøgelse havde et ret stort antal af sådanne tilfælde: 27).
Statistisk analyse (såsom Kaplan-Meier-overlevelse) inden for den samme undersøgelsespopulation er bedst egnet til at sammenligne recidivrater mellem stadiegrupper, og vi fandt, at patienter med pM1a LAMNs havde signifikant højere progressionshastighed sammenlignet med pM0-tilfælde og signifikant lavere sammenlignet med pM1b-patienter, forskelle, der fortsatte, når analysen blev begrænset til patienter, der havde gennemgået en vellykket cytoreduktion. Tilstedeværelsen af acellulær peritoneal mucin var imidlertid ikke forbundet med en stigning i den sygdomsspecifikke dødelighed, som var signifikant mindre end den, der blev observeret med pM1b-tumorer. En nyere, stor prospektiv serie har bekræftet, at peritoneal sygdom klassificeret som acellulært mucin i henhold til den nylige PSOGI-konsensus (svarende til pM1a i AJCC/TNM-stadiesystemet) har en gunstig prognose og en signifikant højere 10-års overlevelse sammenlignet med lavgrads PMP . Mens vores data således støtter den nylige udpegning af acellulært peritonealt mucin som pM1a, mener vi, at det ikke nødvendigvis tilhører den samme overordnede prognostiske gruppe som pM1b (dvs, stadium IVA), i betragtning af den betydeligt lavere risiko for sygdomsprogression og sygdomsspecifik mortalitet.
Denne skelnen mellem cellulær og acellulær peritoneal sygdom kan være delvis kunstig, da der formodentlig selv i tilfælde med acellulære aflejringer skulle have været neoplastiske celler til stede på et tidspunkt for at producere mucinet. Undersøgelser, som støtter denne hypotese, og som har undersøgt passende prøveudtagningsovervejelser, har vist, at yderligere vævsblokke kan bidrage til at identificere neoplastiske celler i ~17 % af tilfældene og dermed opklassificere sådanne tilfælde til pM1b . Det er vigtigt at bemærke, at ud af de 6 pM1a-tilfælde, der recidiverede i vores undersøgelse, gjorde 4 (66,7 %) det med lavgrads neoplastisk epitel, hvilket rejser spørgsmålet om, hvorvidt det hele tiden har været tilfældet og det rette stadium. Ikke desto mindre antyder de betydelige forskelle i sygdomsforløbsrater og DSS mellem disse stadiegrupper generelt, at der er reelle, biologisk vigtige forskelle mellem dem. Måske er det et spørgsmål om antallet og/eller tætheden af neoplastiske celler, der er til stede i peritoneale puljer af mucin, som bestemmer både langsigtet sygdomsadfærd såvel som den hastighed, hvormed de opdages .
Som forventet observerede vi stigende behandlingsudnyttelse med højere LAMN-stadie. Da dette imidlertid ikke var et uafhængigt forhold, forsøgte vi at indarbejde et mål for behandlingsrespons i analysen af parametre, der påvirker sygdomsprogressionen, ved at evaluere succesen af cytoreduktion med CCS. Vellykket CRS var signifikant forbundet med lavere satser for sygdomsprogression i multivariat analyse: 52,3 % af patienterne med CCS 0-1 undgik sygdomsprogression i løbet af den kliniske opfølgning. Desuden var sygdomsprogression signifikant forbundet med AJCC/TNM-stadiegruppe, selv hos patienter med meget komplette CRS-procedurer, hvilket tyder på, at LAMN-stadiet fortsat er den vigtigste forudsigelse af patienternes resultater. To patienter med sygdom begrænset til blindtarmen (1 pTis og 1 pT3) modtog HIPEC, men begge havde tegn på grov perforation i blindtarmen. Desuden modtog 7 (58,3 %) patienter med periappendiceal acellulært mucin (pT4aM0) HIPEC, herunder tre tilfælde med grov perforation og et med positiv resektionsmargin. Manglen på etablerede retningslinjer vedrørende behandlingsanbefalinger i denne situation og forvirring vedrørende terminologi, klassifikation og prognose bidrager sandsynligvis til overforbrug af behandling, hvilket ikke er uden negative bivirkninger. En samordnet indsats fra patologernes side for at opnå og håndhæve konsensus om nomenklatur, klassifikation og stadieinddeling ville være et stort skridt i retning af at opnå mere konsekvente behandlingsmetoder.
Interessant nok havde 4,7 % af patienterne i vores undersøgelse en samtidig diagnose af IBD. Selv om dette er næsten fire gange højere end prævalensen af IBD i den generelle befolkning i USA, er vores medicinske center et stort henvisningscenter for diagnosticering, behandling og overvågning af patienter med IBD, hvilket ville forklare den øgede rate i denne patientkohorte. De fleste af disse patienter (7 ud af 9, 77,8 %) havde LAMNs i pTisM0-stadiet, hvilket yderligere tyder på, at øget overvågning hos disse patienter, herunder med sådanne modaliteter som koloskopi og CT-scanning, kan have ført til øget påvisning af tilfældige LAMNs i tidligt stadie. Desuden var disse patienter jævnt fordelt på IBD-subtyper (fem colitis ulcerosa og fire Crohns sygdom), hvilket taler imod, at inflammation af colonslimhinden er en prædisponerende eller medvirkende faktor under patogenesen af LAMNs. Desuden, selv om en samtidig IBD-diagnose var signifikant korreleret med fraværet af sygdomsrecidiv i univariat analyse, forsvandt forbindelsen, når stadiegruppen blev inkorporeret under multivariat analyse. Endelig fandt en stor case-kontrolundersøgelse ikke forskelle i den samlede prævalens af appendiceale mucinøse cystadenomer mellem patienter med IBD og kontroller uden IBD .
Der er nogle begrænsninger i denne retrospektive undersøgelse, såsom muligheden for udvælgelses- og henvisningsbias, da vores medicinske center behandler en stor patientpopulation med disse neoplasmer. Vi forsøgte at begrænse denne effekt ved at opstille nøje definerede og omfattende inklusions- og eksklusionskriterier og ved at gennemgå alle på hinanden følgende tilfælde, der blev identificeret gennem vores søgning. Stikprøveforvridning som følge af forskelle i håndteringen af bruttopatologiske prøver eller undersøgelse for peritoneal sygdom under operationen kunne have påvirket påvisningsgraden af neoplastisk epitel i vores tilfælde. Da der er tale om en serie fra en enkelt institution, skulle det begrænsede antal kirurger, der opererer disse patienter, og en ensartet procedure for bruttopatologi, der er fastlagt til behandling af sådanne tilfælde, dog minimere denne effekt. Vores undersøgelse havde en betydelig opfølgning, især for patienter uden sygdomsprogression (gennemsnit 48,7 måneder), hvilket minimerer overførselsbias og gør det muligt for os at fortolke resultaterne med en vis sikkerhed.
Sammenfattende rapporterer vi, at sygdomsprogression i LAMNs er signifikant forbundet med AJCC/TNM prognostiske stadiegrupper, især da de vedrører omfanget og typen af peritoneal sygdom på diagnosetidspunktet. Patienter med LAMNs uden peritoneal involvering (pM0) havde ingen sygdomsprogression i løbet af opfølgningen, mens patienter med peritoneale aflejringer indeholdende neoplastiske celler (pM1b) udviste signifikant dårligere resultater, og patienter med intraperitoneal acellulær mucin alene (pM1a) havde en mellemliggende risiko for sygdomsprogression. Mens de nylige ændringer i AJCC/TNM-stadieklassifikationen understøttes af vores data, kan det således være berettiget at foretage yderligere ændringer, der er specifikke for LAMN’er, såsom nedjustering af pT3, skelnen mellem cellulært og acellulært mucin i pT4a-kategorien og adskillelse af pM1a fra pM1b inden for prognostisk stadiegruppe IVA, især hvis de bekræftes i fremtidige undersøgelser.