Anti-androgenbehandling – Kosmetisk medicin i Japan –
Anti-androgenbehandling
Kotaro Yoshimura
Anti-androgenbehandling bruges generelt til at behandle symptomer, der skyldes for meget androgen, eller til at forebygge symptomer, der forventes at blive forværret af androgen, men det kan også bruges i behandlinger til andre formål. For eksempel er det en mand til kvinde transseksuel behandling ved kønsidentitetsforstyrrelser.
Anti-androgenbehandling anvendes normalt ved prostatacancer eller prostatahyperplasi hos mænd. Den anvendes sjældent til livmoder- eller brystkræft. Når indikationen for behandlingen udvides, kan den anvendes til mandlig skaldethed, kvindelig akne, hypertrichose, gynopati og amenoré osv. Da hormonvirkningen skal kontrolleres, skal bivirkningerne af en sådan behandling naturligvis overvåges, fordi hormonvirkningen skal kontrolleres. Når det administreres til kvinder, skal patienterne forhindre graviditet, og det kan udføres sammen med p-piller. Der kan i nogle tilfælde ses synergi, når den anvendes sammen med p-piller.
Der findes forskellige virkningsmekanismer i anti-androgenmedicin som følger.
Selv om vi forstår virkningerne til en vis grad, er der mange handlinger, som endnu ikke er kendt, og der er mange lægemidler, hvis hele virkningsmekanismer endnu ikke er forstået.
① Receptorhæmning med steroider
Dette hæmmer receptorer. Androgen virker på en intranuklear receptor i målcellerne, men vi kan forsøge at hæmme den på receptorniveau, da disse lægemidler har en stærk affinitet for androgenreceptorer. Dette er især effektivt for binyrebarkhormonet androgen. Spironolacton og cyproteronacetat er to eksempler herpå. De er primært lægemidler, der er udviklet til andre formål. Det er kendt, at Megestrol har androgenreceptorhæmmende og produktionshæmmende virkninger i gonaderne.
Spironolacton:
Det er et diuretisk lægemiddel, der anvendes mod hypertension og ødemer generelt, men det er kendt for at have en androgenreceptorhæmmende virkning. Det blev oprindeligt udviklet som anti-aldosteronmedicin, men når det kombineres med andre steroidhormoner, synes det at hæmme receptorerne. Det siges at have en affinitet på 67 % af DHT for androgenreceptorer. Virkningen er svag, men det siges at kontrollere ovarie- og mandlige binyrebarkhormonproduktion (cytokrom P-450-sænkning) og hæmme aktivering af 5α-reduktase. Androstendion i blodet synes at falde, men DHEA og DHEAS synes ikke at forringes særlig meget. Der kan også være en anti-progesteronvirkning samt en vis antiøstrogenvirkning. Det er kontraindikation til patienter med nyresygdom på grund af frygt for høj K blodsygdom.
Cyproteronacetat:
Den hæmmende virkning finder sted i androgenreceptorer. Dette synes at hæmme den ovarielle androgenproduktion, således at der også er en hæmmende virkning på gonadotropinsekretionen fra hypofysen. Hvis det desuden anvendes sammen med østrogen, undertrykkes gonadotropinsekretionen endnu mere, og der kan forventes en synergi, således at SHBG i blodet stiger. Det blev brugt i stor udstrækning i udlandet og også mod prostatakræft i Japan, men der blev fundet en forbindelse til udvikling af leverkræft, og det blev fjernet fra det japanske marked i 1999. Hos kvinder anvendes det fra den femte dag til den 14. dag i menstruationscyklus, og der synes at være mange tilfælde, hvor østrogen anvendes i kombination fra den femte til den 25. dag. Der synes også at være en protokol, hvor det administreres i løbet af de første ti dage af menstruationscyklus.
②Receptorhæmning af ikke-steroid
Flutamid er velkendt. Androgen og receptorer hæmmes, og det bruges til prostatacancer. I udlandet bruges det til kvindelig hypertrichose og akne, men månedlige blodprøver er nødvendige for japanere, fordi der ofte opstår leverskader. Der er en rapport om, at dette sjældent ses hos kvinder. Brug af Warfarin i kombination er kontraindikation; hos mænd ses muligvis feminisme & gynecomastia, hos kvinder menoxenia og amenoréa. Cimetidin hæmmer også signalering af androgenreceptorerne.
③Hæmning af androgen-syntese
Det er ikke normalt, men kastration er en metode til at hæmme produktionen af androgen. Ketoconazol og imidazon peperazin er svampemidler, men det er kendt, at de har androgenproduktionshæmmende virkning i binyrerne. Desuden ved vi også, at aminoglutethimid hæmmer androgenproduktionen i gonaderne.
④Gn-RH (gonadotropinsekretionshormon)
LH-RH-analogt styrer indirekte androgenproduktionen og -syntesen. Gn-RH fremmer bogstaveligt talt sekretionen af gonadotrofin i begyndelsen, men vi ved, at hvis administrationen er kontinuerlig, så sker der også en hæmning af gonadotrofinsekretionen; androgyni er ikke et problem, og kan anvendes til behandling af maligne tumorer og kønshormonafhængighed. Injektions- eller collunariummetoder er godkendt.
⑤Østrogen
Givelse af østrogen øger SHBG-niveauet i blodet, og der er en sekundær virkning med reduktion af frit T (testosteron). Ved kontinuerlig brug hæmmes desuden sekretionen af gonadotrofin, og produktionen/sekretionen af androgen fra ovarierne hæmmes indirekte. Det siges, at Fosfestrol (intern brug 100-400 mg / dag) virker på diencephalon, hypofysen og testiklerne ved indgivelse af en lille mængde, store doser hæmmer 5α-reduktase, så kan bruges til at virke direkte på prostata. Trombose er en bivirkning. Da der er risiko ved langvarig individuel brug, sker kombination med gestagen (eller en Kaufmann-behandling) til prævention.
⑥Konverteringshæmmer
Finasterid er kendt for at hæmme 5α-reduktase (type2), og det antages, at T til HDT-konverteringen hæmmes. Det anvendes til prostatahypertrofi samt til forebyggelse af hårtab. For at 5α-reduktaseType1 (virker på talgkirtlen) ikke hindres, justeres doseringen efter formålet. Serum DHT, 3α-diolG og DHT/T sænkes. Der synes ikke at forekomme nogen større bivirkninger. Nu er der kliniske forsøg i gang i Japan. Det nye lægemiddel dutasterid, som hæmmer 5α-reduktase af type1 og type2, blev for nylig godkendt i USA.
⑦Medicin med binyrebarkhormon
ACTH-sekretionen fra hypofysen hæmmes, og androgenproduktionen fra binyrebarkhormonet undertrykkes.
⑧Progestin
Medroxyprogesteronacetat (MPA) kan hæmme LH-sekretionen fra hypofysen, og der kan forventes en øget udskillelse af T ved afledning af et metabolismeenzym i leveren.
⑨Andre
Chlormadinonacetat
Det anvendes til behandling af prostatacancer, prostatahypertrofi mv, men det antages, at der er en direkte anti-prostata virkning. Det antages, at der er hæmning af optag, virkning og syntese af T.