Atypisk lungebetændelse
Atypiske patogener er nu ansvarlige for næsten 50 % af alle tilfælde af lungebetændelse.
Pneumoni er en af de vigtigste årsager til sygelighed og dødelighed. Der forekommer ca. 4 millioner tilfælde af samfundserhvervet lungebetændelse i USA hvert år,1-3 hvilket resulterer i ca. 1 million hospitalsindlæggelser og mere end 9 mia. dollars i sundhedsudgifter.4 Lungebetændelse er den hyppigste årsag til infektionsassocieret dødelighed og er den sjette vigtigste dødsårsag i USA.1
I de seneste år har både årsagerne til og behandlingen af lungebetændelse undergået ændringer. Samfundserhvervet lungebetændelse er i stigende grad almindelig blandt ældre mennesker og personer med samtidige sygdomme. Sådanne sygdomme omfatter kronisk obstruktiv lungesygdom, diabetes, nyresvigt og kongestivt hjertesvigt. Patienter med disse og andre sygdomme kan være inficeret med en række forskellige atypiske organismer, som i stigende grad isoleres fra patienter med lungebetændelse.
Terminologien for atypisk lungebetændelse kan være forvirrende. Atypisk pneumoni, der første gang blev anvendt som begreb i 1938,5 beskrev oprindeligt en type lungebetændelse, hvor systemiske symptomer er mere fremtrædende end respiratoriske symptomer. Da penicillin og ampicillin (engang næsten universelt effektive antibiotika mod Streptococcus pneumoniae-infektion) blev udbredt, reagerede en betydelig del af tilfældene ikke på behandlingen og blev betegnet som primær atypisk pneumoni. Primær henviste til pneumoni, der opstod som en ny begivenhed, og atypisk til det faktum, at S. pneumoniae ikke blev isoleret.
De patogener, der forårsager atypisk pneumoni, betragtes i sig selv som atypiske, idet de ikke er den klassiske bakterielle årsag til akut samfundserhvervet lungebetændelse. Tidligere blev op til 90 % af tilfældene af samfundserhvervet lungebetændelse forårsaget af S. pneumoniae; på det seneste er den relative betydning af dette patogen imidlertid faldet. I dag isoleres S. pneumoniae kun i ca. 25-60 % af sputumkulturer6-8 , og op til 40 % af tilfældene af samfundserhvervet lungebetændelse skyldes atypiske patogener9 .
De sædvanlige årsager til atypisk pneumoni omfatter Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila (tidligere Chlamydia) pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Legionella pneumophila og Coxiella burnetii.10,11
M. pneumoniae Infektion
Mykoplasmaer er de mindste prokaryotiske organismer, der kan vokse i cellefrie kulturmedier. Disse fritlevende, pleomorfiske organismer mangler cellevægge og formerer sig ved binær fission. De findes i mennesker og andre dyr (herunder insekter), planter, jord og spildevand. M. pneumoniae blev isoleret i begyndelsen af 1960’erne og viste sig at give en lungebetændelseslignende sygdom.
I modsætning til andre organismer, der lever i luftvejene, kan M. pneumoniae sætte sig fast på luftvejsepithelet; dens spids binder sig til cellemembranreceptorer. Organismen trænger hverken ind i værtscellerne eller ind under epiteloverfladen, men dens tilhæftning kan føre til direkte beskadigelse af luftvejsepitelet, til tab af cilier og til sidst til celledød. Mycoplasma-induceret celleskade kan være forårsaget af den hydrogenperoxid, som organismen frigiver, da der ikke er noget bevis for, at denne organisme producerer et exotoxin. Et inflammatorisk respons, der er karakteriseret ved infiltration af lymfocytter og makrofager, medfører, at væggene i bronkierne og alveolerne bliver tykkere.
M. pneumoniae-infektion forekommer verden over. Selv om den er endemisk i de fleste områder, forekommer der flere infektioner i sensommeren og det tidlige efterår i tempererede klimaer. Inkubationstiden er relativt lang (2 til 3 uger), og den højeste forekomst er hos personer i alderen 5 til 15 år.12 M. pneumoniae tegner sig for 15 % til 20 % af alle lungebetændelser hos børn i skolealderen og unge voksne.13 Intensiv eksponering for inficerede personer synes at være nødvendig for overførsel; spredningen af organismen fra person til person er ret langsom og sker generelt kun inden for tæt forbundne grupper (såsom familier og militærrekrutter), snarere end gennem tilfældig kontakt. Organismen indføres normalt i en husstand af et barn i skolealderen.
Mycoplasma-infektioner har typisk en snigende debut med utilpashed, myalgi, ondt i halsen eller hovedpine, der overskygger og går 1 til 5 dage forud for brystsymptomer. Hoste, som begynder omkring den tredje dag, er karakteristisk tør, besværlig og undertiden paroxysmal og bliver et fremtrædende træk. Patienterne virker normalt ikke alvorligt syge, og kun få af dem bliver indlagt på hospitaler. Fysiske tegn som f.eks. rales kan vise sig, ofte efter røntgenundersøgelser, der viser tegn på lungebetændelse. Diagnostiske test omfatter kolde agglutininer, komplementbinding, kultur og enzymimmunoassay. En firedobbelt stigning i M. pneumonia-specifikke antistoffer i serum fra akut syge og rekonvalescente patienter er fortsat referencestandard for diagnosticering af infektionen. Røntgenbilleder af brystet kan vise pletvis opacitet, som regel i en af de nederste eller midterste lobes. Ca. 20 % af patienterne får bilateral lungebetændelse, men pleurisy og pleuraeffusioner er usædvanlige.14 Sygdomsforløbet er variabelt, men hoste, unormale tegn i brystet og radiografiske ændringer kan strække sig over flere uger, og der kan forekomme tilbagefald. En langvarig paroxysmal hoste (der simulerer kighoste) kan forekomme hos børn. Der er rapporteret om meget alvorlige infektioner hos voksne, normalt hos personer med immundefekt eller seglcelleanæmi.15,16
Sygdom forårsaget af M. pneumoniae er typisk begrænset til luftvejene. Tetracyclin og erythromycin er normalt effektive til behandling af Mycoplasma pneumoni. Eliminering af symptomer er dog ikke altid ledsaget af udryddelse af organismen. Immunitet efter helbredelse er ikke permanent, og gentagne angreb er forekommet inden for 5 år.
C. pneumoniae Infektion
Medlemmerne af slægten Chlamydophila er obligatoriske intracellulære bakterielle patogener af eukaryote celler med en karakteristisk vækstcyklus, der adskiller sig fra andre bakterielle organismers vækstcyklus. Infektioner indledes af miljømæssigt resistente, metabolisk inaktive infektiøse strukturer kaldet elementærlegemer. Disse organismer er små og har et stift, sporelignende legeme, der sætter sig fast på en modtagelig værtscelle og optages af denne. I værtscellen udvider bakterierne sig og bliver til en ikke-infektiøs form kaldet et retikulært legeme. Det retikulære legeme deler sig gentagne gange ved binær fission, hvilket resulterer i talrige elementærlegemer, der frigives fra værtscellen og inficerer nærliggende celler.
Der vides forholdsvis lidt om, hvordan Chlamydophila producerer sygdom, men C. pneumoniae er kendt for at forårsage lungebetændelse, faryngitis, bronkitis, otitis og sinusitis, og har en inkubationstid på ca. 21 dage. Denne organisme mistænkes også for at være en væsentlig årsag til akutte eksacerbationer af astma. C. pneumoniae er ualmindelig i barndommen. Den vigtigste smittevej er via aerosoldråber. C. pneumoniae menes at være den hyppigste årsag til samfundserhvervet lungebetændelse, men identificeres sjældent som det smitsomme agens, fordi laboratorieprøver til identifikation af den ikke er almindeligt anvendt. Der er imidlertid blevet udviklet en ny mikroimmunofluorescensprøve til påvisning af C. pneumonia-specifikke antistoffer.17
C. pneumoniae er et kronisk og ofte snigende luftvejspatogen, som der tilsyneladende kun er ringe immunitet over for. Klinisk reaktivering af eksisterende infektion og reinfektion er sandsynligvis almindelige, selv om det er vanskeligt at skelne mellem de to. Seroepidemiologiske undersøgelser18 viser, at ca. 60-80 % af alle mennesker på verdensplan bliver smittet med C. pneumoniae i løbet af deres levetid med en incidens på 1-2 % om året. Der er set alvorlige selv dødelige lungesygdomme hos svækkede voksne og små børn. Disse organismer er normalt modtagelige over for tetracykliner og erythromyciner.
C. psittaci-infektion
Fuglestammer af C. psittaci forårsager psittacose (tidligere kaldet ornithose), et influenzalignende syndrom, hos mennesker. Organismen er allestedsnærværende blandt fuglearter. Inficerede fugle kan være helt asymptomatiske eller være alvorligt syge. Infekterede fugle har ofte diarré og udskiller organismen i rigelige mængder. De kan også have infektioner i luftvejene og konjunktivitis. Asymptomatiske smittebærere kan stadig give tilstrækkelig forurening af miljøet til at forårsage overførsel til mennesker. C. psittaci kan forblive levedygtig i støv og strøelse fra bure i måneder.
Infektioner hos mennesker forekommer normalt i enten en respiratorisk eller en typhoidal form. Inkubationstiden for respiratorisk sygdom er ca. 10 dage, og sygdommen varierer fra et influenzalignende syndrom med generel utilpashed, feber, anoreksi, ondt i halsen, hovedpine og fotofobi til en alvorlig sygdom præget af delirium og lungebetændelse. Sygdommen kan ligne bronchopneumoni, men bronkiolerne og de større bronkier er sekundært involveret, og sputumet er sparsomt. Organismen er blodbåren i hele kroppen, og der kan forekomme andre komplikationer såsom meningoencephalitis, arthritis, pericarditis og/eller myocarditis. Hepatomegali, splenomegali og et udslæt, der ligner det ved enterisk feber, er også blevet beskrevet.19,20
Den typhoidale form af sygdommen indebærer en generel toksisk febril tilstand uden respiratorisk involvering. Overførsel fra person til person er ualmindelig, men er forekommet. Denne infektion kan normalt behandles ved hjælp af en behandling med tetracyklin eller erythromycin.
L. pneumophila-infektion
Legionellaceae er gramnegative stænger, hvis naturlige levested er vand. Der findes mere end 40 genetisk definerede arter; L. pneumophila serogruppe 1 er dog den mest smitsomme.
L. pneumophila-infektion erhverves ved at indånde aerosoliseret vand, der er forurenet med organismen. Sunde mennesker er ret resistente over for infektion, men rygere og personer med nedsat værtsforsvar på grund af kroniske sygdomme er mere modtagelige. Sygdommen er mest almindelig hos personer over 40 år, med en maksimal forekomst hos personer i alderen 60-70 år.21,22
Inkubationstiden for denne organisme er 2 til 10 dage. I løbet af denne periode sætter de inhalerede organismer sig fast i og i nærheden af alveolerne, og celleoverfladeproteiner klæber til makrofager, hvorved fagocytose forstærkes. Bakterierne dræbes ikke af fagocytterne, men formerer sig i dem og frigives, når makrofagerne dør, til at inficere andre væv. Der opstår nekrose af alveolære celler og en inflammatorisk reaktion, som forårsager flere små abscesser, lungebetændelse og pleuris. Der er ofte tale om bakteriæmi. Sygdommen, der kaldes legionærsyge, er karakteriseret ved høj feber, åndedrætsbesvær, forvirring, hallucinationer og lejlighedsvis fokale neurologiske tegn. Sygdommens sværhedsgrad kan variere fra en hurtigt fremadskridende dødelig lungebetændelse til en relativt mild lungesygdom. Fatal respirationssvigt forekommer i ca. 15 % af de indlagte tilfælde.23
Højdosis intravenøs erythromycin er standardbehandlingen ved Legionella pneumoni. Azithromycin udviser bedre antimikrobiel aktivitet end erythromycin in vitro og trænger godt ind i celler og lungevæv.24 Det er ved at blive det foretrukne lægemiddel, baseret på den effektivitet, der er observeret i kliniske forsøg.25 I alvorlige tilfælde kan behandlingen understøttes af rifampin.26 Som mange andre patogener producerer L. pneumophila enzymet b-lactamase, som gør den resistent over for mange penicilliner og cefalosporiner.
I modsætning til de fleste former for bakteriel lungebetændelse kan Legionella pneumoni forebygges ved at udrydde Legionella-arter i de forskellige vandkilder, der giver anledning til aerosolproduktion. Metoder til bekæmpelse eller udryddelse af denne organisme fra dens vandkilder omfatter varme (over 60 °C) og desinfektion med klor eller andre biocider, herunder klordioxid og kobber-sølv-ionisering.
C. burnetii-infektion
Q-feber er en sygdom forårsaget af rickettsiaen C. burnetii, som formerer sig i får og kvæg, hvor den ikke giver nogen symptomer. Infektioner hos mennesker opstår som følge af kontakt ikke kun med sådanne dyr, men også med andre inficerede mennesker, luft og støv, vilde reservoirværter og andre kilder. Q står for query, og sygdommen har fået sit navn, fordi det ætiologiske agens var ukendt i midten af 1930’erne, da sygdommen blev beskrevet første gang.
C. burnetii er en obligat intracellulær parasit. Denne organisme er en pleomorf, gramnegativ bakterie, som typisk formerer sig i makrofagernes phagolysosom. Observationer af denne organismes vækst tyder på, at den har en udviklingscyklus, og at den har brug for sure forhold for at opnå betydelige niveauer af makromolekylær syntese.27 I modsætning til andre rickettsier producerer C. burnetii en lille, tæt, meget modstandsdygtig spore-lignende form, hvis stabilitet i miljøet er vigtig for overførslen.28
Og selv om C. burnetii er globalt allestedsnærværende, bliver infektioner forårsaget af denne organisme ofte ikke rapporteret eller fejldiagnosticeret. C. burnetii kan i virkeligheden være den mest smitsomme af alle bakterier. Infektioner hos mennesker følger generelt efter indånding eller direkte kontakt med organismen i mælk, urin, afføring eller fødselsprodukter fra inficerede dyr. Denne organisme kan overleve på uld i 7 til 10 måneder, i mælk i op til 40 måneder og i afføring fra flåter i mindst et år.29-31 De fleste personer får sygdommen som en arbejdsrisiko.
Q-feberpneumoni følger normalt efter indånding af aerosoler indeholdende C. burnetii. Indtrængen i lungerne resulterer i infektion af de alveolære makrofager. De fleste infektioner er subkliniske.32,33 Inkubationstiden for den akutte form af sygdommen er normalt ca. 2 uger, men den kan være længere. Ud over en uspecifik febril sygdom kan patienten udvikle en alvorlig hovedpine, respiratoriske symptomer og en atypisk pneumoni. Rickettsiaen kan også sprede sig til leveren og forårsage hepatitis. Spektret af manifestationer af infektion forårsaget af C. burnetii fortsætter med at blive udvidet. Nogle af de nyere beskrevne fund er akalculøs cholecystitis, rhabdomyolyse, langvarig persistens af Coxiella, træthedssyndrom efter Q-feber og hæmolytisk uræmisk syndrom.34
Efter ca. 2 uger forsvinder de fleste C. burnetii-infektioner uden antibiotikabehandling, men sygdommen kan blive kronisk. Q-feber-pneumoni reagerer generelt på behandling med doxycyclin, quinoloner eller makrolider. Indgift af disse antibiotika kan reducere varigheden af feberen ved akut infektion og anbefales i tilfælde af kronisk infektion. Alkalinisering af det sure phagolysosom med chloroquin eller hydroxychloroquin er blevet foreslået for at opnå bedre bakteriedræberi, især i tilfælde af Q-feber endokarditis.35,36 C. burnetii kan blive helbredt hos nogle patienter efter måneder eller endda år med kontinuerlig behandling. Det komplette genom af C. burnetii er for nylig blevet sekventeret31 , hvilket i sidste ende kan føre til lettere diagnostiske metoder og nye behandlingsmetoder.
Behandlingsprincipper
Faktorer i behandlingen af atypisk lungebetændelse omfatter indledende vurdering af lungebetændelsens sværhedsgrad, som dikterer behandlingsstedet (hjem, hospital eller intensivafdeling); passende understøttende behandling (væsker og iltning); undersøgelse og behandling af komorbide tilstande (kronisk obstruktiv lungesygdom eller iskæmisk hjertesygdom); beslutninger om livets afslutning (genoplivningsstatus og iværksættelse og ophør af respiratorstøtte); og udskrivning.
Et af de første skridt i behandlingen af patienter med lungebetændelse er at beslutte, om de skal indlægges på hospitalet. Når pneumoni er antydet af thoraxradiografiske fund, kan det være en udfordring at afgøre, hvilke patienter der kan behandles ambulant, og hvilke der bør indlægges.
Behandlingen af atypisk pneumoni iværksættes normalt empirisk, fordi der i mange tilfælde endnu ikke er identificeret specifikke patogener. Flere klasser af antibiotika er effektive mod atypiske patogener, men b-lactam-antibiotika er generelt ineffektive, fordi C. pneumoniae og Legionella-arter er intracellulære organismer, og M. pneumoniae mangler en cellevæg.
Erythromycin og (i nogle tilfælde) tetracyclin har været traditionelle valg til behandling af atypisk pneumoni. Erythromycin og tetracyklin er effektive mod M. pneumoniae og har vist sig at reducere symptomvarigheden ved C. pneumoniae-infektion.37,38 Nyere makrolider som azithromycin og clarithromycin har god aktivitet mod M. pneumoniae, C. pneumoniae og Legionella-arter og tolereres generelt bedre end erythromycin.39-43 Doxycyclin er også effektivt,44 og er typisk forbundet med færre gastrointestinale bivirkninger. Fluorquinoloner har også vist fremragende aktivitet mod M. pneumoniae, C. pneumoniae og Legionella-arter.45-48 Specifikke empiriske anbefalinger er baseret på, om patienten er indlagt på hospitalet eller behandles ambulant.
Slutning
Atypiske patogener er nu ansvarlige for næsten 50 % af lungebetændelsestilfældene, så det er tvivlsomt, om betegnelsen atypisk virkelig gælder længere. I betragtning af prævalensen af atypiske patogener og den morbiditet, som de er forbundet med, anbefaler Infectious Diseases Society of America49 en empirisk behandlingstilgang, der omfatter midler med god aktivitet mod både typiske og atypiske patogener.
Phyllis C. Braun, ph.d., er professor, Department of Biology, Fairfield University, Fairfield, Conn. John D. Zoidis, MD, er medarbejdende skribent for RT.
1. Marrie TJ. Community-acquired pneumonia: epidemiologi, ætiologi, behandling. Infect Dis Clin North Am. 1998;12:723-740.
2. Finch RG, Woodhead MA. Praktiske overvejelser og retningslinjer for behandling af samfundserhvervet lungebetændelse. Drugs. 1998;55:31-45.
3. Mundy LM, Auwaerter PG, Oldach D, et al. Community-acquired pneumonia: impact of immune status. Am J Respir Crit Care Med. 1995;152;152:1309-1315.
4. Bernstein JM. Behandling af samfundserhvervet lungebetændelseterapeutiske muligheder. Chest. 1999;115:9-13.
5. Reimann HA. En akut infektion i luftvejene med atypisk lungebetændelse: en sygdomsenhed, der sandsynligvis er forårsaget af et filtrabelt virus. JAMA. 1938;111:2377-2384.
6. Alves DW, Kennedy MT. Community-acquired pneumonia in casualty: etiology, clinical features, diagnosis, and management (or a look at the new” in pneumonia since 2002). Curr Opin Pulm Med. 2004;10:166-170.
7. Lagerstrom F, Bader M, Foldevi M, Fredlund H, Nordin-Olsson I, Holmberg H. Mikrobiologisk ætiologi i klinisk diagnosticeret samfundserhvervet lungebetændelse i primærsektoren i Orebro, Sverige. Clin Microbiol Infect. 2003;9:645-652.
8. Restrepo MI, Jorgensen JH, Mortensen EM, Anzueto A. Alvorlig samfundserhvervet lungebetændelse: aktuelle resultater, epidemiologi, ætiologi og terapi. Curr Opin Infect Dis. 2001;14:703-709.
9. Pinar A, Bozdemir N, Kocagoz T, Alacam R. Hurtig påvisning af bakterielle atypiske lungebetændelsesagenser ved hjælp af multiplex-PCR. Cent Eur J Public Health. 2004;12:3-5.
10. Thibodeau KP, Viera AJ. Atypiske patogener og udfordringer i forbindelse med samfundserhvervet lungebetændelse. Am Fam Physician. 2004;69:1699-1706.
11. Smyth A. Pneumoni forårsaget af virale og atypiske organismer og deres følgevirkninger. Br Med Bull. 2002;61:247-262.
12. Biscardi S, Lorrot M, Marc E, et al. Mycoplasma pneumoniae og astma hos børn. Clin Infect Dis. 2004;38:1341-1346.
13. OHandley JG, Gray LD. Forekomsten af Mycoplasma pneumoniae lungebetændelse. J Am Board Fam Pract. 1997;10:425-429.
14. Waites KB. Nye begreber om Mycoplasma pneumoniae-infektioner hos børn. Pediatr Pulmonol. 2003;36:267-278.
15. Neumayr L, Lennette E, Kelly D, et al. Mycoplasma sygdom og akut brystsyndrom ved seglcellesygdom. Pediatrics. 2003;112:87-95.
16. Park DR, Sherbin VL, Goodman MS, et al. Ætiologien af samfundserhvervet lungebetændelse på et offentligt hospital i en by: indflydelse af infektion med humant immundefektvirus og sygdommens oprindelige sværhedsgrad. J Infect Dis. 2001;184:268-277.
17. Fernandez F, Gutierrez J, Mendoza J, Linares J, Soto MJ. En ny mikroimmunofluorescensprøve til påvisning af Chlamydia pneumoniae-specifikke antistoffer. J Basic Microbiol. 2004;44:275-279.
18. Siritantikorn S, Maranetra KN, Wongsurakiat P, et al. Prævalens og forekomst af Chlamydia pneumoniae-antistoffer blandt raske ældre og patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom. J Med Assoc Thai. 2004;87:377-381.
19. Ito I, Ishida T, Mishima M, et al. Familiære tilfælde af psittacosis: mulig overførsel fra person til person. Intern Med. 2002;41:580-583.
20. Williams J, Tallis G, Dalton C, et al. Udbrud af psittacose i en australsk by på landet i et samfund. Lancet. 1998;351:1697-1699.
21. Tkatch LS, Kusne S, Irish WD, Krystofiak S, Wing E. Epidemiologi af Legionella-pneumoni og faktorer, der er forbundet med Legionella-relateret dødelighed på et tertiært behandlingscenter. Clin Infect Dis. 1998;27:1479-1486.
22. Doebbeling BN, Wenzel RP. Epidemiologi af Legionella pneumophila-infektioner. Semin Respir Infect. 1987;2:206-221.
23. Karim A, Ahmed S, Rossoff LJ. Legionærsyge i forbindelse med akut hjernebetændelse og arytmi. Crit Care Med. 2002;30:1028-1029.
24. Jonas D, Engels I, Daschner FD, Frank U. Virkningen af azithromycin på intracellulær Legionella pneumophila i Mono Mac 6-cellinjen ved serumkoncentrationer, der kan opnås in vivo. J Antimicrob Chemother. 2000;46:385-390.
25. Plouffe JF, Breiman RF, Fields BS, et al. Azithromycin i behandlingen af Legionella pneumoni, der kræver hospitalsindlæggelse. Clin Infect Dis. 2003;37:1475-1480.
26. Baltch AL, Smith RP, Franke MA, Michelsen PB. Antibakterielle virkninger af levofloxacin, erythromycin og rifampin i et humant monocyt-system mod Legionella pneumophila. Antimicrob Agents Chemother. 1998;42:3153-3156.
27. Paretsky D. Biologi af Coxiella burnetii og pathobiokemi af Q-feber og dens endotoksicose. Ann N Y Acad Sci. 1990;590:416-421.
28. Donahue JP, Thompson HA. Proteinsyntese i cellefrie ekstrakter af Coxiella burnetti. J Gen Microbiol. 1980;121:293-302.
29. Okimoto N, Asaoka N, Osaki K, et al. Kliniske træk ved Q-feber-pneumoni. Respirology. 2004;9:278-282.
30. Wortmann G. Pulmonale manifestationer af andre agenser: brucella, Q-feber, tularæmi og kopper. Respir Care Clin N Am. 2004;10:99-109.
31. Marrie TJ. Q-feber-pneumoni. Curr Opin Infect Dis. 2004;17:137-142.
32. Calza L, Attard L, Manfredi R, Chiodo F. Doxycyclin og chloroquin som behandling af kronisk Q-feber-endokarditis. J Infect. 2002;45:127-129.
33. Raoult D, Houpikian P, Tissot-Dupont H, et al. Behandling af Q-feber endokarditis: sammenligning af 2 regimer indeholdende doxycyclin og ofloxacin eller hydroxychloroquine. Arch Intern Med. 1999;159:167-173.
34. Lang G, Waltner-Toews D, Menzies P. Seroprevalens af coxiellose (Q-feber) i fåreflokke i Ontario. Can J Vet Res. 1991;55:139-142.
35. Ongor H, Cetinkaya B, Karahan M, Acik MN, Bulut H, Muz A. Påvisning af Coxiella burnetii ved hjælp af immunomagnetisk separation-PCR i mælk fra får i Tyrkiet. Vet Rec. 2004;154:570-572.
36. Lee JH, Park HS, Jang WJ, et al. Identifikation af Coxiella sp. påvist fra Haemaphysalis longicornis-flåter i Korea. Microbiol Immunol. 2004;48:125-130.
37. Marston BJ, Plouffe JF, File TM Jr, et al. Incidens af samfundserhvervet lungebetændelse, der kræver indlæggelse på hospital. Resultater af en befolkningsbaseret aktiv overvågningsundersøgelse i Ohio. Arch Intern Med. 1997;157:1709-1718.
38. Kauppinen M, Saikku P. Pneumoni forårsaget af Chlamydia pneumoniae: prævalens, kliniske træk, diagnose og behandling. Clin Infect Dis. 1995;21:S244-S252.
39. Cassell GH, Drnec J, Waites KB, et al. Efficacy of clarithromycin against Mycoplasma pneumoniae. J Antimicrob Chemother. 1991;27(suppl):47-59.
40. Fernandes PB, Bailer R, Swanson R, et al. In vitro- og in vivo-evaluering af A-56268 (TE-031), et nyt makrolid. Antimicrob Agents Chemother. 1986;30:865-873.
41. Kuo CC, Jackson LA, Lee A, Grayston JT. In vitro-aktiviteter af azithromycin, clarithromycin og andre antibiotika mod Chlamydia pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother. 1996;40:2669-2670.
42. Retsema J, Girard A, Schelkly W, et al. Spektrum og virkemåde for azithromycin (CP-62,993), et nyt 15-leddet ringmakrolid med forbedret virkning mod gramnegative organismer. Antimicrob Agents Chemother. 1987;31:1939-1947.
43. Vergis EN, Indorf A, File TM Jr, et al. Azithromycin vs. cefuroxim plus erythromycin til empirisk behandling af samfundserhvervet lungebetændelse hos indlagte patienter: et prospektivt, randomiseret, multicenterforsøg. Arch Intern Med. 2000;160:1294-1300.
44. Gupta SK, Sarosi GA. Den rolle, som atypiske patogener spiller ved samfundserhvervet lungebetændelse. Med Clin North Am. 2001;85:1349-1365.
45. File TM Jr, Segreti J, Dunbar L, et al. En multicenter, randomiseret undersøgelse, der sammenligner effektiviteten og sikkerheden af intravenøs og/eller oral levofloxacin versus ceftriaxon og/eller cefuroxim axetil ved behandling af voksne med samfundserhvervet lungebetændelse. Antimicrob Agents Chemother. 1997;41:1965-1972.
46. Hammerschlag MR, Hyman CL, Roblin PM. In vitro-aktiviteter af fem quinoloner mod Chlamydia pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother. 1992;36:682-683.
47. Meyer RD. Quinolonernes rolle i behandlingen af legionellose. J Antimicrob Chemother. 1991;28:623-625.
48. File TM Jr. Fluorquinoloner og infektioner i luftvejene: virker de? Infektionssygdomme i klinisk praksis. 1997;6:S59-S66.
49. Bartlett JG, Dowell SF, Mandell LA, File TM Jr, Musher DM, Fine MJ. Praksisretningslinjer for håndtering af samfundserhvervet lungebetændelse hos voksne. Clin Infect Dis. 2000;31:347-382.