Autoimmune skjoldbruskkirtelforstyrrelser
Abstract
Søgsmål med anmeldelsen. Der er siden januar 2005 blevet offentliggjort undersøgelser inden for autoimmune skjoldbruskkirtelsygdomme. Gennemgangen er opdelt i områderne ætiologi, autoimmune træk, autoantistoffer, mekanisme for skade på skjoldbruskkirtelceller, B-celle-reaktioner og T-celle-reaktioner. Desuden gennemgås diagnosen og forholdet mellem autoimmune skjoldbruskkirtelsygdomme, neoplasmer og nyresygdomme. Nylige resultater. Autoimmune skjoldbruskkirtelsygdomme er blevet rapporteret hos mennesker, der lever i forskellige dele af verden, herunder Nordamerika, Europa, Baalkanlandene, Asien, Mellemøsten, Sydamerika og Afrika, selv om de rapporterede tal ikke fuldt ud afspejler antallet af personer, der er smittet om året. Tilfældene er uerkendte på grund af upræcis diagnose og behandles derfor som andre sygdomme. De seneste undersøgelser har imidlertid vist, at de humane autoimmune skjoldbruskkirtelsygdomme (AITD’er) rammer op til 5 % af den almindelige befolkning og ses hovedsagelig hos kvinder mellem 30 og 50 år. Resumé. Autoimmune skjoldbruskkirtelsygdomme er resultatet af et komplekst samspil mellem genetiske og miljømæssige faktorer. Samlet set har denne gennemgang udvidet vores forståelse af den mekanisme, der er involveret i patogenesen af AITD, og forholdet mellem autoimmune skjoldbruskkirtelsygdomme, neoplasmer og nyresygdomme. Den har åbnet nye linjer for undersøgelser, som i sidste ende vil resultere i en bedre klinisk praksis.
1. Indledning
De vigtigste sygdomme i den menneskelige skjoldbruskkirtel er struma (diffus eller nodulær), hyperthyroidisme, hypothyroidisme, autoimmun thyroiditis og neoplasme . Thyroiditis-typerne forårsager betændelse i skjoldbruskkirtelvævet og kan frigive præformet hormon fra kolloidrummet, hvilket forårsager thyrotoksicose, som er forbigående og efterfølges af bedring eller udvikling af hypothyroidisme. Ved akut og subakut thyreoiditis er der ofte tale om ømhed i skjoldbruskkirtlen og nakkesmerter. På den anden side er tavs thyroiditis uden lokale symptomer .
I USA og Canada er de ekstrapolerede prævalenser henholdsvis 5.873.108 og 650.157. I Østrig og Belgien er prævalenserne henholdsvis 163 495 og 206 965. I Bosnien og Makedonien er prævalenserne henholdsvis 8 152 og 40 801. For Kina og Indien er prævalenserne henholdsvis 25 976 952 og 21 301 412, mens de i Egypten og Iran er henholdsvis 1 522 348 og 1 350 064. Sydafrika har en prævalens på 888 969 . Den årlige forekomst af Hashimoto’s thyroiditis på verdensplan skønnes at være 0,3-1,5 tilfælde pr. 1 000 personer, mens Graves’ sygdom skønnes at være ca. 5 pr. 10 000 personer .
De humane AITD’er omfatter generelt Graves’ sygdom (GD) og Hashimoto’s thyroiditis (HT), som er de mest almindelige årsager til skjoldbruskkirteldysfunktioner og ikke-endemisk struma . Disse tilstande opstår på grund af komplekse interaktioner mellem miljømæssige og genetiske faktorer og er karakteriseret ved reaktivitet over for selvskjoldbruskkirtelantigener, der kommer til udtryk som særprægede inflammatoriske eller antireceptor autoimmune sygdomme . Blandt de vigtigste modtagelighedsgener for AITD, der er blevet identificeret og karakteriseret, er HLA-DR-genlokus samt ikke-MHC-gener, herunder CTLA-4-, CD40-, PTPN22-, thyroglobulin- og TSH-receptorgener . De vigtigste miljømæssige udløsende faktorer for AITD omfatter jod, medicin, infektion, rygning, stress og genetisk prædisponering for AITD, hvilket fører til nye formodede mekanismer, hvormed genetisk-miljømæssige interaktioner kan føre til udvikling af autoimmunitet i skjoldbruskkirtlen .
De første patologiske træk ved autoimmun thyroiditis blev beskrevet i 1912, da patienter med struma udviste diffus lymfocytinfiltration, atrofi af follikulære celler, tilstedeværelse af granulerede thyrocytter (oncocytiske celler eller Hurtle’s celler) og fibrose i de histologiske billeder af deres skjoldbruskkirtelvæv . Hashimoto’s thyroiditis-sygdommen er rettet mod skjoldbruskkirtelantigener og er den mest almindelige årsag til hypothyroidisme . Forekomsten er 0,3 til 1,5 pr. 1000 personer pr. år, og den er 4 til 10 gange mere almindelig hos kvinder end hos mænd . Hashimoto’s thyroiditis er mere udbredt i områder med et højt indtag af jodholdigt salt i kosten, og rygning øger risikoen . Struma kan ses ved præsentation, men skjoldbruskkirtelatrofi er mere almindelig. Hashimoto’s thyroiditis er associeret med andre endokrine sygdomme i polyglandulært autoimmun svigtssyndrom (Addisons sygdom, type 1-diabetes mellitus og hypogonadisme) . Diagnosen stilles på grundlag af kliniske træk, forhøjet TSH, lavt skjoldbruskkirtelhormon og tilstedeværelsen af antithyroidperoxidase antistoffer (anti-TPO) .
Graves’ sygdom indebærer på den anden side, at autoantistoffer binder sig til TSH-receptoren, hvilket fører til stimulering. Det er den mest almindelige årsag til thyreotoksicose . Receptoraktivering stimulerer vækst og funktion af thyrocytterne . Sygdommen er mere almindelig hos hvide og asiater, og forekomsten er lavere hos afroamerikanere, og forholdet mellem kvinder og mænd er 3,5 : 1 . Den er mere almindelig hos patienter med en familiehistorie af skjoldbruskkirtelsygdomme, især Graves’ sygdom . Graves’ sygdomskarakteristika omfatter hævelse over det forreste skinneben (prætibial myxødem), øjensygdom i skjoldbruskkirtlen (fremtrædende øjne, øjenlåg, globelåg, exophthalmos, øjenlågsødem, kemose og ekstraokulær muskelsvaghed) samt øget pigmentering og vitiligo. Thyroid oftalmopati er til stede hos ca. 50 % af Graves’ patienter. Rygning er en risikofaktor, og de terapeutiske muligheder omfatter lokale foranstaltninger til bekæmpelse af inflammation – glukokortikoider, plasmaferese og immundæmpende midler – samt orbital stråling, dekompressiv kirurgi og skjoldbruskkirtelablation .
2. Ætiologi
Ætiologien for AITD er multifaktoriel. Modtagelighed for sygdommen er bestemt af en kombination af immunmekanisme, genetik og miljømæssige (jod, infektion og stress) og konstitutionelle faktorer.
3. Immunmekanismer
En række forskellige immunmekanismer kan være involveret i patogenesen af Graves’ hyperthyreoidisme. De vigtigste mekanismer, som der er beviser for, er molekylær mimicry (specificitetskrydsning), skjoldbruskkirtelcelleekspression af HLA-molekyler (antigener) (humane leukocyt-associerede) molekyler og bystanderaktivering.
4. Molekylær mimicry
Molekylær mimicry indebærer strukturel lighed mellem et infektiøst eller andet eksogent middel og menneskelige proteiner, således at antistoffer og T-celler, der aktiveres som reaktion på det eksogene middel, reagerer med det menneskelige protein, i dette tilfælde et eller flere skjoldbruskkirtelproteiner. Som et eksempel kan nævnes, at i en analyse af 600 monoklonale antistoffer, der er fremstillet mod en lang række forskellige vira, krydsreagerede 4 % af de monoklonale antistoffer med uinficerede væv .
5. Skjoldbruskkirtelcellernes unormale ekspression af HLA II-molekyler
Thyreoidea-epitelceller fra patienter med autoimmun sygdom i skjoldbruskkirtlen (herunder Graves’ sygdom), men ikke fra normale personer, udtrykker MHC-klasse II-molekyler, navnlig HLA-DR-molekyler . Dette udtryk kan være et direkte resultat af virusinfektioner eller andre infektioner af skjoldbruskkirtelepitelceller, eller det kan induceres af cytokiner såsom interferon-gamma produceret af T-celler, der er blevet tiltrukket til kirtlen enten af en infektion eller direkte på grund af tilstedeværelsen af skjoldbruskkirtelantigener .
Klasse II-molekyleekspression giver en mekanisme til præsentation af skjoldbruskkirtelantigener for og aktivering af autoreaktive T-celler, med mulighed for persistens af skjoldbruskkirtelsygdom . Flere eksperimentelle observationer giver støtte til denne hypotese: induktion af klasse II-molekyler på skjoldbruskkirtelepitelceller ved interferon-gamma kan inducere autoimmun thyroiditis hos modtagelige mus ; virus kan direkte inducere ekspression af klasse II-molekyler på skjoldbruskkirtelceller, uafhængigt af cytokinudskillelse ; skjoldbruskkirtelepitelceller, der udtrykker klasse II-molekyler, kan præsentere virale peptidantigener for klonede T-celler ; skjoldbruskkirtelantigen-specifikke T-cellekloner i normale rotter reagerer specifikt med klonede autologe skjoldbruskkirtelceller i fravær af mere konventionelle antigenpræsenterende celler ; og en dyremodel af Graves’ sygdom induceret af celler, der udtrykker TSHR, er kun effektiv, når cellerne også udtrykker MHC-klasse II-antigener . Disse resultater støtter kraftigt det synspunkt, at en krænkelse, f.eks. en infektion, kan fremkalde ekspression af klasse II-molekyler på humane skjoldbruskkirtelceller, og at disse celler derefter kan fungere som antigenpræsenterende celler for at udløse et autoimmunrespons .
Ekspressionen af et T-cellekostimulatormolekyle, CD40, på skjoldbruskkirtelens epithelceller tyder på, at der er costimulerende molekyler til rådighed for denne handling. Desuden kan intrathyroidale dendritiske celler og B-celler også fungere som potente antigenpræsenterende celler . Beskrivelsen af hyperthyroidisme hos mus, der er immuniseret med fibroblaster, der samudtrykker klasse II-molekyler og humane TSH-receptorer, giver yderligere beviser for, at celler ikke behøver at være “professionelle” antigenpræsenterende celler for at præsentere antigen, så længe de kan erhverve evnen til at udtrykke klasse II-molekyler .
6. Bystanderaktivering
For at HLA-klasse II-antigenekspression og præsentation af antigener kan realiseres, skal der være en lokal insult, der initierer responserne. Som nævnt ovenfor kan dette ske i form af en direkte krænkelse af skjoldbruskkirtlen ved en virusinfektion af skjoldbruskkirtelcellerne eller af immunceller. Selv ankomsten af aktiverede T-celler i skjoldbruskkirtlen kan måske igangsætte en sådan række af begivenheder hos en modtagelig person med et passende immunrepertoire . Der er beviser for, at en sådan aktivering af lokale T-celler, som måske ikke er skjoldbruskkirtelspecifikke, via cytokiner kan udøve en markant aktiveringseffekt på de residente skjoldbruskkirtelspecifikke T-celler. Der er fundet beviser for sådanne bivirkninger i en dyremodel af virusinduceret autoimmun insulitis og i eksperimentel autoimmun thyroiditis .
7. Udløsende og prædisponerende faktorer for Graves’ sygdom
Der er blevet foreslået flere faktorer, der prædisponerer for eller initierer Graves’ hyperthyreoidisme, og omfatter genetisk modtagelighed, infektion, stress, kønssteroider, rygning, graviditet og lægemidler, som gennemgået i de følgende afsnit .
8. Genetisk modtagelighed
Der er rigelig epidemiologisk dokumentation for genetisk modtagelighed for Graves’ hyperthyroidisme og kronisk autoimmun thyroiditis . Sygdommene forekommer i familier og er mere almindelige hos kvinder. Overensstemmelsesgraden hos enæggede tvillinger er 20 til 40 procent . Søskende genfindes i forbindelse med Graves’ sygdom i mere end 10,0 % af tilfældene. Der er en sammenhæng mellem autoimmun sygdom i skjoldbruskkirtlen og visse alleler af CTLA-4 (cytotoksisk T-lymfocyt-antigen/associeret protein 4). Som eksempel kan nævnes, at i en undersøgelse af 379 patienter med Graves’ hyperthyreose i Det Forenede Kongerige havde 42 % af dem en bestemt allel (G-allel) af CTLA-4-genet sammenlignet med 32 % af 363 normale personer . Der er en sammenhæng med visse alleler af HLA på kromosom 6. Eksempelvis viste en undersøgelse af kaukasiske patienter i Nordamerika, at HLA-DRB1*08 og DRB3*0202 var forbundet med sygdommen, og at DRB1*07 var beskyttende .
9. Infektion
Hvis infektion var årsagen til Graves’ hyperthyroidisme, skulle et identificerbart agens være til stede hos størstedelen af patienterne, og det skulle være muligt at fremkalde sygdommen ved at overføre agenset. Mulige infektioner i selve skjoldbruskkirtlen (subakut thyroiditis og kongenital rubella) er blevet associeret med autoimmun sygdom i skjoldbruskkirtlen og kunne udløse ekspression af klasse II-molekylet . Hepatitis C-infektion er en velkendt udløsende faktor for autoimmun sygdom i skjoldbruskkirtlen, når den behandles med interferonbehandling. Der er imidlertid ingen beviser for, at disse eller andre infektioner eller eksponeringer fører direkte til autoimmun sygdom i skjoldbruskkirtlen .
10. Stress
Som sammenlignet med normale personer eller patienter med toksisk nodulær struma giver patienter med Graves’ hyperthyreose oftere en historie om en eller anden form for psykologisk stress, især negative livsbegivenheder som f.eks. tab af en ægtefælle, før deres hyperthyreose opstod . Generelt synes stress at fremkalde en immunundertrykkende tilstand, muligvis formidlet af cortisols virkning på immuncellerne. Undertrykkelse af stress kan efterfølges af en genopblussen af immunologisk hyperaktivitet. En sådan reaktion kan fremskynde autoimmun sygdom i skjoldbruskkirtlen hos genetisk modtagelige personer .
11. Kønsteroider
Flere kvinder udvikler Graves’ hyperthyroidisme end mænd, med et forhold på ca. 7 : 1; en effekt, der ofte siges at være medieret på en eller anden måde af mere østrogen eller mindre testosteron . Der er en stor mængde beviser for, at moderate mængder østrogen øger den immunologiske reaktivitet over for selvantigener . Det er imidlertid lige så sandsynligt, at X-kromosomet er kilden til den øgede modtagelighed snarere end kønssteroider, da modtageligheden fortsætter efter overgangsalderen. F.eks. er X-kromosom inaktivering blevet forbundet med autoimmun sygdom i skjoldbruskkirtlen .
12. Rygning
Rygning er en risikofaktor for Graves’ hyperthyreoidisme (relativ risiko ca. 2,0) og en endnu stærkere risikofaktor for Graves’ oftalmopati .
13. Graviditet
Graves’ sygdom er ualmindelig under graviditet, fordi hyperthyreose er forbundet med nedsat fertilitet og øget svangerskabstab. Desuden er graviditet en tid med immunsuppression, således at sygdommen har tendens til at blive bedre, efterhånden som graviditeten skrider frem. Under graviditeten er både T-celle- og B-cellefunktioner nedsat, og rebound fra denne immunosuppression kan bidrage til udviklingen af postpartum thyroideasygdom . Det er også blevet foreslået, at føtal mikrochimerisme (tilstedeværelsen af føtale celler i moderens væv) kan spille en rolle i udviklingen af postpartum autoimmun sygdom i skjoldbruskkirtlen . Op til 30 % af de unge kvinder angiver en graviditetshistorie i de 12 måneder før udbruddet af Graves’ sygdom, hvilket indikerer, at postpartum Graves’ sygdom er en overraskende almindelig præsentation, og at graviditet er en vigtig risikofaktor hos modtagelige kvinder .
14. Lægemidler
Jod og jodholdige lægemidler som f.eks. amiodaron kan fremskynde Graves’ sygdom eller et tilbagefald af Graves’ sygdom hos en modtagelig person . Jod er mest sandsynligt at fremskynde thyrotoksicose i en jodmangelbefolkning simpelthen ved at tillade TSHR-Ab at være effektivt til at stimulere produktionen af thyroidhormon. Det er uklart, om der er nogen anden udløsende begivenhed. Jod og amiodaron kan også skade skjoldbruskkirtelceller direkte og frigive skjoldbruskkirtelantigener til immunsystemet .
15. Prædisponerende og udløsende faktorer for Hashimoto’s Thyroiditis
Infektion, stress, kønssteroider, graviditet, jodindtagelse og strålingseksponering er de kendte mulige udløsende faktorer for Hashimoto’s thyroiditis . Føtal mikrochimerisme i moderens skjoldbruskkirtel er også en mulighed .
16. Genetisk modtagelighed
Der er genetisk modtagelighed for Hashimoto’s thyroiditis, og man har i de seneste år lært meget om modtagelighedsgener for denne lidelse i særdeleshed og for autoimmune skjoldbruskkirtelsygdomme i almindelighed . Bevis for genetisk modtagelighed for Hashimoto’s thyroiditis omfatter følgende observationer.
Sygdommen optræder hyppigt i familier, nogle gange alene og nogle gange i kombination med Graves’ sygdom . Risikoen for gentagelse i søskende er >20 . Konkordansraten hos monozygote tvillinger er 30 til 60 procent på trods af tilfældige kombinationer af T-cellereceptor- og antistof V-gener på rekombinationstidspunktet . Der er en sammenhæng, om end relativt svag, med visse HLA-alleler såsom DR3. Der er en sammenhæng med visse alleler af genet for CTLA-4. Thyroglobulin-genet er blevet kædet sammen med autoimmun sygdom i skjoldbruskkirtlen og er blevet foreslået at kode for Tg-former med forskellig immunreaktivitet .
17. Infektion
Ingen infektion er kendt for at forårsage eller endog være nært forbundet med Hashimoto-thyreoiditis hos mennesker , selv om thyroiditis kan induceres hos forsøgsdyr ved visse virusinfektioner . Patienter med subakut granulomatøs thyroiditis (formodes at være en virusinfektion) og medfødte røde hunde kan have skjoldbruskkirtelantistoffer i nogle få måneder efter deres sygdom, og infektionerne kan initiere ekspression af MHC-klasse II-molekyler i skjoldbruskkirtlen. Ingen af disse to sygdomme vides imidlertid at være almindeligt efterfulgt af kronisk thyreoiditis, selv om der fortsat kan være tegn på autoimmunitet i skjoldbruskkirtlen .
18. Stress
Stress af forskellige typer er blevet sat i forbindelse med Hashimoto-thyreoiditis. De foreslåede mekanismer omfatter induktion af immunsuppression ved ikke-antigen-specifikke mekanismer, måske på grund af virkningerne af kortisol eller kortikotropinfrigivende hormon på immunceller, efterfulgt af immunhyperaktivitet, der fører til autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom .
19. Kønsteroider og graviditet
Flere kvinder end mænd har Hashimoto’s thyroiditis, hvilket tyder på en rolle for kønsteroider. Ældre kvinder kan dog være mere tilbøjelige til at have Hashimoto’s thyroiditis end yngre kvinder, hvilket tyder på, at tilstedeværelsen eller fraværet af østrogen måske ikke er den vigtige faktor .
En anden mulig forklaring på kvindelig overvægt er skæv X-kromosom inaktivering, som blev fundet hos 34 procent af kvindelige tvillinger med autoimmun thyroidea sygdom og kun 11 procent af kontrolpersoner . Det er muligt, at selvantigenerne på det inaktiverede X-kromosom måske ikke udtrykkes tilstrækkeligt til at tillade tolerance. Under graviditeten sker der en markant stigning i CD4+ CD25+ regulatoriske T-celler, hvilket fører til nedsat funktion af både T-celler og B-celler, og man mener, at denne immunosuppression bidrager til udviklingen af postpartum thyroiditis . Graviditetsassocieret immunsuppression er forbundet med et skift til Th2 T-celler og et skift i cytokinprofilerne .
En række lokale faktorer i grænsefladen mellem immuncelle og trofoblast er også kendt for at være vigtige modulatorer af immunfunktionen under graviditet. De trophoblastceller, der befinder sig i placenta og er underlagt moderens immunovervågning, fungerer som fysiske barrierer mellem mor og foster og har vist sig at udtrykke adskillige immunmodulerende molekyler, såsom HLA-G, FasL og indoleamin 2,3-dioxygenase, samt at udskille en række cytokiner . HLA-G er et af medlemmerne af MHC-klasse I-familien og er kendt for at hæmme naturlige dræbercellers funktion og dendritiske cellers modning. Fas-ligand interagerer med Fas-antigenet og inducerer apoptotisk celledød af føtale antigenreaktive moderlige lymfocytter. Indoleamin 2,3-dioxygenase, som katalyserer tryptofan i lymfocytter, har vist sig at være afgørende for opretholdelsen af allogen graviditet hos mus . Ud over disse lokale modulatorer påvirker progesteron, der produceres af placenta, cytokinprofilerne i hele det moderlige immunsystem. Ca. 20 % af patienter med postpartum thyroiditis udvikler senere hen klassisk Hashimoto-sygdom .
20. Jodindtagelse
Mild jodmangel er forbundet med lavere prævalens af Hashimotos sygdom og hypothyreose, mens overdreven indtagelse er forbundet med en højere prævalens . Som eksempel kan nævnes, at der i Kina blev fundet autoimmun thyroiditis hos 0,3 procent af dem med mildt mangelfuldt jodindtag og 1,3 procent af dem med overdreven jodindtag .
21. Strålingseksponering
Efter den tragiske atomulykke i Tjernobyl udviklede de udsatte børn en høj frekvens af autoantistoffer i skjoldbruskkirtlen . Alt tyder på, at tilstedeværelsen af skjoldbruskkirtelantistoffer øger risikoen for udvikling af skjoldbruskkirteldysfunktion . Det er uvist, om baggrundsstråling, som vi alle er udsat for, spiller nogen rolle for modtagelighed for autoimmune sygdomme i skjoldbruskkirtlen. I en befolkningsbaseret undersøgelse af 4299 personer havde 160 personer en erhvervsmæssig eksponering for ioniserende stråling, næsten 60 % af personerne arbejdede på et atomkraftværk, mens resten enten var læge- eller laboratoriemedarbejdere. Ti procent af de kvindelige forsøgspersoner med strålingseksponering opfyldte kriterierne for autoimmun sygdom i skjoldbruskkirtlen (anti-TPO-antistoffer større end 200 IU/mL og hypoechogenicitet på ultralyd) sammenlignet med 3,4 procent af dem uden strålingseksponering. Emner med mere end fem års eksponering for ioniserende stråling var særligt udsat for høj risiko .
22. Føtal mikrochimerisme
Føtale celler er blevet identificeret inden for moderens skjoldbruskkirtler hos patienter med autoimmun sygdom i skjoldbruskkirtlen. Sådanne celler kan indlede transplantation mod værtsreaktioner med skjoldbruskkirtlen og spille en væsentlig rolle i udviklingen af Hashimoto-thyreoiditis. Indtil nu er dette dog fortsat hypotetisk.
23. Autoimmune træk
Alle former for autoimmunitet i skjoldbruskkirtlen er forbundet med et lymfocytært infiltrat i skjoldbruskkirtlen. Disse lymfocytter er i høj grad ansvarlige for at generere både T- og B-cellemedieret autoreaktivitet. Andre steder som f.eks. lymfeknuder, der dræner skjoldbruskkirtlen, og knoglemarv kan også indeholde autoreaktive lymfocytter fra skjoldbruskkirtlen ved AITD. Det oprindelige autoimmune respons fra CD4+ T-celler synes at opregulere sekretionen af interferon-gamma, hvilket resulterer i en forøgelse af ekspressionen af MHC II-molekyler på thyrocytter. Dette udløser sandsynligvis en ekspansion af autoreaktive T-celler og giver anledning til det karakteristiske inflammatoriske respons, og efterhånden som sygdommen udvikler sig, bliver thyrocytterne mål for apoptose, hvilket resulterer i hypothyreose. En anden medvirkende faktor til den observerede hypothyreose hos patienter med Hashimoto’s thyroiditis kan være de cirkulerende TSH-hæmmende antistoffer. Graves’ sygdom repræsenterer på den anden side den anden ende af spektret, hvor patienterne lider af hyperthyreoidisme. Aktiveringen af skjoldbruskkirtelspecifikke CD4+ T-celler fører til rekruttering af autoreaktive B-celler og til dannelse af et skjoldbruskkirtelstimulerende immunrespons via antithyreoidea-antistoffer .
24. Autoantibodies
24.1. Thyroidperoxidase (TPO)-antistoffer
Thyroidperoxidase (TPO)-antistoffer er det centrale skjoldbruskkirtelenzym, der katalyserer både jodinerings- og koblingsreaktionen for syntesen af skjoldbruskkirtelhormon. Det er membranbundet og findes i cytoplasmaet og i høj koncentration på den apikale mikrovillaroverflade af thyrocytterne. Det har en molvægt på mellem 100 og 105 kDa og var tidligere kendt som skjoldbruskkirtelmikrosomalt antigen . Der findes flere T- og B-celleepitoper i molekylet, og antistofresponset mod TPO er begrænset på niveauet af kimlinjens variable (V)-region for den tunge og lette kæde .
Anti-TPO autoantistoffer findes hos over 90 % af patienter med autoimmun hypothyreose og Graves’ sygdom. Sammen med thyroglobulin (TG)-antistoffer er disse antistoffer de fremherskende antistoffer ved autoimmun hypothyreose (AH). Anti-TPO-antistoffer er hovedsageligt af IgG-klasse 1 og IgG4-subklasser i overskud .
24.2. Thyroglobulin (TG)-antistoffer
Thyroglobin (TG) er et 660 kDa-glykoprotein, der består af to identiske underenheder på 330 kDa hver. Det udskilles af skjoldbruskkirtelfollikelcellerne i det follikulære lumen og lagres som en kolloid substans i skjoldbruskkirtelfolliklerne. Hvert TG-molekyle har ca. 100 tyrosinrester, hvoraf en fjerdedel er jodinerede. Disse rester kobler sig til triiodothyronin (T3) og thyroxin (T4). Sekvensen af humant TG er blevet bestemt . Når TSH stimulerer skjoldbruskkirtelcellen, endocyttes TG og hydrolyseres i lysosomerne, hvorved T3 og T4 frigives. Den nøjagtige placering af T- og B-celleepitoper i TG er usikker .
Thyroglobulin autoantistoffer findes hos mindre end 60 % af patienter med lymfocytær thyroiditis og 30 % af patienter med Graves’ sygdom. De er polyklonale og hovedsagelig af IgG-klassen med alle fire underklasser repræsenteret. TSH regulerer ekspressionen af TPO og TG på celleoverfladen ved at ændre transkriptionen af disse to proteiner, muligvis på genpromotorniveau. Disse virkninger efterlignes af autoantistoffer (både blokerende og stimulerende) i sera fra patienter med Graves’ sygdom .
24.3. Antistoffer mod skjoldbruskkirtelstimulerende hormonreceptor (TSH-R)
Thyreoideastimulerende hormonreceptor (TSH-R) er det primære autoantigen ved Graves’ sygdom og atrofisk thyroiditis. Den er placeret på den basale overflade af follikulære skjoldbruskkirtelceller . Ved Graves’ sygdom binder skjoldbruskkirtelstimulerende antistoffer (TSAbs) sig til receptoren og stimulerer skjoldbruskkirtelcellen til at producere for store mængder skjoldbruskkirtelhormoner, hvilket resulterer i hyperthyroidisme. Hos patienter med atrofisk thyreoiditis er det vigtigste antistof TSH til dets receptor, hvilket forhindrer stimulering af skjoldbruskkirtelcellen. Dette resulterer i nedsat produktion af skjoldbruskkirtelhormon, atrofi af skjoldbruskkirtlen og den kliniske tilstand af hypothyroidisme .
24.4. Mekanisme for skade på skjoldbruskkirtelceller
Flere antistof- og cellemedierede mekanismer bidrager til skade på skjoldbruskkirtlen ved autoimmun sygdom i skjoldbruskkirtlen. Generelt synes ekspressionerne af dødsreceptor CD95 og dødsreceptorligand CD95L i skjoldbruskkirtelvævet i tilfælde af Hashimoto-thyreoiditis at være meget højere sammenlignet med deres normale modstykker. Også ekspressionen af positive effektorer af apoptose og caspase 3 og 8 samt Bax og Bak synes at være relativt høj i thyroiditis-prover sammenlignet med kontrolprøver. Dette ekspressionsmønster understøtter øget apoptose som den mekanisme, der ligger til grund for tabet af thyrocytter i Hashimoto’s thyroiditis. Ved Graves’ sygdom er der stærkt forhøjet ekspression af negative modulatorer af apoptose (cFLIP, Bcl-2 og Bcl-XL). Dette understøtter den rolle, som apoptosehæmmende mekanisme spiller. Selv om der i begge tilfælde er betydelig ekspression af Fas/CD95 og dets ligand, er det kun i Hashimoto’s thyroiditis, at thyrocytterne undergår apoptose. Cytokinernes rolle i udviklingen af autoimmune sygdomme er også blevet forklaret . I tilfælde af Hashimoto’s thyroiditis, en TH1-sygdom, synes cytokinet interferon-gamma at spille en afgørende rolle i sygdommens patologi ved at øge ekspressionen af caspaser og dermed gøre cellerne følsomme over for FAS-medieret apoptose. I modsætning hertil regulerer cytokinerne IL4 og IL-10 i den TH2-medierede Graves’ sygdom ekspressionen af to anti-apoptotiske proteiner Bcl-XL og cFLIP, hvilket giver modstand mod Fas-medieret apoptose. Dette beviser de nødvendige modulatoriske roller, som TH1- og TH2-cytokinerne spiller i udviklingen af autoimmune sygdomme .
24.5. B-celle-reaktioner
Thyroglobin (TG) og TPO-antistoffer forekommer i meget høj koncentration hos patienter med Hashimoto’s thyroiditis og primær myxødem. Disse antistoffer er mindre almindelige, men stadig hyppige ved Graves’ sygdom, mens TPO- og ikke TG-antistoffer er hyppige ved postpartumthyreoiditis . Begge antistoffer viser delvis begrænsning til IgG4-subklassen . TG-antistoffer formidler normalt antistofmedieret cytotoksicitet (ADCC), mens TPO-antistoffer danner terminale komplementkomplekser i skjoldbruskkirtlen. Cellemedieret skade kan være nødvendig for, at TPO-antistoffer kan få adgang til deres antigen og blive patogene .
24.6. T-celleresponser
Både CD4+ og CD8+ T-celler forekommer i thyroidea lymfocytær infiltrat med en præponderance af CD4+ celler. Der er en stigning i aktiverede T-celler, der udtrykker markører som HLA-DR. Cytokiner, herunder IL-2, interferon-gamma, tumor necrosis factor, IL-4, IL-6, IL-2, IL-10, IL-12, IL-13 og IL-15 produceres af lymfocytterne med en vis variation mellem patienterne . Skjoldbruskkirtelceller udtrykker MHC-klasse II og opfører sig som antigenpræsenterende celler (APC). Udtrykket af ICAM-1, LFA-3 og MHC-klasse I i thyrocytterne forstærkes af IL 1, tumor nekrotisk faktor og interferon-gamma . Dette respons øger de cytotoksiske T-cellers evne til at formidle lysis.
Humoral immunitet forværrer cellemedieret skade både ved direkte komplementbinding (TPO-antistoffer) og ved ADCC . Komplementangreb initieret via den klassiske eller alternative vej forringer skjoldbruskkirtelcellernes metaboliske funktion og inducerer dem til at udskille IL-1, IL-6, reaktive iltmetabolitter og prostaglandiner. Alle disse forstærker den autoimmune proces .
24.7. Diagnose af autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom
Diagnosen af AITD er baseret på kliniske træk og understøttede laboratorieundersøgelser. Patienten kan være euthyroid, hypothyroid eller hyperthyroid afhængig af sygdomstypen og sygdomsstadiet. AITD påvises ved at måle cirkulerende antistoffer mod TPO og TG. En negativ test for begge antistoffer udelukker AITD, da 98 % af patienterne er positive for et af antistofferne. TPO Ab er mere specifik og følsom end TG Ab ved diagnosticering af autoimmun hypothyreoidisme. Forhøjet TSH med TPO-antistoffer er den gyldne standard for diagnosticering af kronisk Hashimoto-thyreoiditis. TSH Abs, der stimulerer TSH-R ved Grave’s sygdom, måles for at forudsige neonatal thyrotoksicose. De kan måles ved hjælp af thyroidreceptorassays eller bioassays.
24.8. Autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom og neoplasmer
Thyroiditis og skjoldbruskkirtelantistoffer findes hos en fjerdedel til en tredjedel af patienterne med skjoldbruskkirtelkræft . Præeksisterende Hashimoto-thyreoiditis er den største risikofaktor for udvikling af non-Hodgkin-lymfom i skjoldbruskkirtlen . Undersøgelser har også vist, at der er en øget hyppighed af autoimmun thyroiditis hos kvinder med brystkræft .
24.9. Autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom og nyresygdom
Der er rapporteret om endokrine abnormiteter hos patienter med nyresygdomme . Thyroid dysfunktion forårsager bemærkelsesværdige ændringer i glomerulære og tubulære funktioner og i elektrolyt- og vandhomeostase . Fra et klinisk praksissynspunkt bør det nævnes, at både hypothyroidisme og hyperthyroidisme ledsages af bemærkelsesværdige ændringer i metabolismen af vand og elektrolytter samt i den kardiovaskulære funktion .
25. Konklusion
Autoimmun sygdom i skjoldbruskkirtlen opstår som følge af et komplekst samspil mellem genetiske og miljømæssige faktorer. Sygdommen opstår på grund af autoreaktive lymfocytter, der undslipper tolerance. Både cellemedierede og humorale reaktioner bidrager til vævsskader ved autoimmun sygdom i skjoldbruskkirtlen. Diagnosen af AITD er baseret på kliniske træk og understøttede laboratorieundersøgelser. AITD er blevet associeret med neoplasmer og nyresygdomme.
Anerkendelser
Forfatterne vil gerne takke alle medarbejderne på Patologiafdelingen, Moi Teaching, and Referral Hospital for deres hjælp under udarbejdelsen af denne anmeldelse.