Brug af dekongestant ved hypertension
US Pharm. 2006;7:80-88.
Da forekomsten af hypertension stiger i takt med fedmeepidemien, skal farmaceuter være forberedt på at rådgive deres hypertensive patienter, der søger lindring af forkølelsessymptomer. Første linje i behandlingen af forkølelse omfatter hvile, tilstrækkelig væskeindtagelse, befugtning til ekspektorering og undgåelse af andre for at minimere viral overførsel.1 Ud over OTC-smertestillende midler er dekongestanter imidlertid generelt de farmakologiske midler, der er det foretrukne middel til behandling af overbelastning i forbindelse med forkølelse. Dekongestanter er sympathomimetiske midler, der primært virker på alfa-adrenerge receptorer med en vis aktivitet på beta-adrenerge receptorer.2 Den alfa-agonistiske aktivitet forårsager vasokonstriktion af de overfladiske blodkar i næseslimhinden, hvilket reducerer ødem, nasal overbelastning og vævshyperæmi og øger den nasale gennemtrængelighed.2 Dekongestanter forårsager ikke kun en indsnævring af næsens kar; deres systemiske virkning er forbundet med søvnløshed, nervøsitet, rysten, urinretention, tab af appetit og kardiovaskulære bivirkninger, herunder stigning i blodtrykket, takykardi og hjertebanken.1,2 Derfor kræver FDA, at følgende advarsel anbringes på både orale og topiske dekongestanter: “Brug ikke dette produkt, hvis du har hjertesygdomme, forhøjet blodtryk, skjoldbruskkirtelsygdomme, diabetes eller vandladningsbesvær på grund af forstørrelse af prostata, medmindre det er anvist af en læge. “3
Denne artikel vil fokusere på plejestandarder og medicin, der anvendes ved forstoppelse af næsen, herunder orale og topiske nasale dekongestanter og alternativer til dekongestanter. Tabel 1 viser konservative, samlede oplysninger om absolutte og relative kontraindikationer og forsigtighedsregler for de midler, der behandles i denne gennemgang. Tabel 2 indeholder begrænsede, sammenfattede hyppigheder af kardiovaskulære (CV) bivirkninger (AE).
DECONGESTANTER
Orale dekongestanter
Pseudoephedrin:Evaluerende forsøg vedrørende oral anvendelse af dekongestanter hos hypertensive patienter er ret begrænsede. For nylig foretog Salerno et al.4 en metaanalyse (MA) af nogle relevante tilgængelige pseudoephedrinundersøgelser i et forsøg på at give mere afgørende oplysninger om sikkerheden ved disse produkter hos hypertensive patienter. Denne MA omfattede 24 undersøgelser med 1 285 patienter og i alt 45 behandlingsarme. I 31 behandlingsarme blev der anvendt formuleringer med øjeblikkelig frigivelse (IR), og i 14 behandlingsarme blev der anvendt formuleringer med langvarig frigivelse (SR). Syv af de 45 arme undersøgte patienter med behandlet, stabil hypertension, og fem arme undersøgte pseudoefedrins virkninger på den normale blodtryksforhøjelse under træning.4
Samlet set var der en statistisk signifikant stigning på 1 mmHg i systolisk blodtryk (SBP), men ingen forskel i diastolisk blodtryk (DBP). Hjertefrekvensen (HR) steg med ca. 3 slag pr. minut (bpm). Desuden var længere undersøgelsesvarigheder forbundet med en mindre udtalt effekt på SBP. Der var imidlertid ingen sådan sammenhæng med hensyn til DBP eller HR.4
I de 31 IR-behandlingsarme var der en statistisk signifikant stigning på 1,5 mmHg i SBP, men ingen stigning i DBP. HR steg med 2 bpm. Der var et dosis-responsforhold for SBP, DBP og HR.4 I de 14 SR-arme var der en statistisk signifikant stigning i HR på 4-5 bpm, men ingen påvist systolisk eller DBP-forskel.
Når data fra kun kontrollerede hypertensive patienter (BP <140/90 mmHg) blev analyseret, blev der påvist en statistisk signifikant stigning på 1-mmHg i SBP, men der blev ikke fundet nogen forskel for DBP eller HR. Ingen af de fem forsøg, der omfattede motionstest, viste nogen statistisk signifikante forskelle i SBP, DBP eller HR.4
Og selv om forfatterne ikke rapporterede nogen klinisk signifikante AE’er, var der to patienter, hvis gennemsnitlige arterielle tryk (MAP) steg med 20 mmHg, og der var 30 rapporterede episoder med tab af BP-kontrol. MAP beregnes ved at multiplicere DBP med 2 + SBP og derefter dividere denne værdi med 3. DBP tælles dobbelt så meget som SBP, fordi diastolen udgør to tredjedele af hjertecyklusen. Desværre blev der ikke oplyst baseline-MAP og BP.4
Forfatterne konkluderede: “Pseudoephedrin øger SBP og HR beskedent, med de største virkninger set i IR-formuleringer, højere doser og korterevarende medicinadministration. Patienter med stabil, kontrolleret hypertension synes ikke at have større risiko for forhøjelse af BP end andre grupper, når de får pseudoefedrin sammen med deres antihypertensive medicin. “4 Forfatterne bemærkede dog BP-forhøjelser større end 140/90 mmHg hos 3 % af patienterne, så “forholdet mellem risiko og gavn bør vurderes omhyggeligt, før man anvender sympatomimetiske midler hos personer i risikogruppen”.”4
Begrænsninger i denne MA omfattede en relativt lille evaluerbar stikprøvestørrelse (n=1.260), inkonsekvente baseline BP-data, lavt antal ældre patienter og utilstrækkelige oplysninger om forstyrrende medicinering og/eller tilstande. Forfatterne påpegede også, at deres resultat kan have “overvurderet effekten af pseudoefedrin”, da de undersøgelser af højere kvalitet i denne MA “viste mindre udtalte virkninger på vitale tegn. “4 Desuden indeholdt ingen af forsøgene i denne MA patienter med ukontrolleret hypertension.4-6
Phenylephrine (AH-Chew D, Sudafed PE)
Sikkerhedsdata mangler, hvilket begrænser muligheden for at fremsætte en anbefaling for eller imod brug af dette middel hos kontrollerede, hypertensive patienter.
Topiske dekongestanter, der kræver FDA-advarsel
FDA kræver, at topiske dekongestanter skal indeholde den samme advarsel, som er angivet for orale dekongestanter.1,7,8 I meddelelser, som FDA har modtaget, er det blevet hævdet, at den systemiske distribution af topiske decongestanter er så lille, at de ikke har nogen effekt på blodtryk og HR.8 FDA har imidlertid “undersøgt de undersøgelser, der er indsendt af de pågældende, og har ikke fundet støtte til påstanden om, at topiske produkter skulle være sikre for patienter med forhøjet blodtryk eller hjertesygdomme. “8 FDA fandt også, at “kardiovaskulære bivirkninger er blandt de hyppigste bivirkninger ved topiske nasale dekongestionsmidler, kun overgået af rebound congestion,” som generelt opstår ved mere end 3-5 dages konstant brug.8 FDA konkluderede, at “alle sprays og dråber gav bradykardi, takykardi, hypertension og hypotension. “8 Dette synes at være et større problem med oxymetazolin end med phenylephrin.8 Phenylephrin har imidlertid en meget kortere virkningstid, idet det doseres hver 4. time sammenlignet med oxymetazolins anbefaling om dosering to gange dagligt.3,7
Der er fire case reports om CV-bivirkninger, der fortjener særlig omtale. Den første var hos en 73-årig mand med en tidligere sygehistorie (PMH) med cerebellær degeneration og perifer neuropati, som oplevede bradykardi, hypotension og synkope efter brug af oxymetazolin næsespray. Dette blev tilskrevet en nedsat baroreceptorrefleks.9 Det andet tilfælde var hos en 35-årig mand, der oplevede et iskæmisk slagtilfælde efter at have brugt oxymetazolin næsespray hver 3. dag i 20 år.10 Det tredje tilfælde var hos en 31-årig kvinde med en PMH, herunder hiatushernie, cigaretrygning og fjernbrug af marihuana, der oplevede en tordenskjold hovedpine 20 minutter efter brug af oxymetazolin. Denne patient havde brugt 2 til 3 sprays to gange dagligt på et konsekvent grundlag. (En tordenskjoldhovedpine har en pludselig, alvorlig begyndelse og forekommer ofte før en alvorlig intrakraniel vaskulær hændelse). Hovedpinen forsvandt efter ophør med oxymetazolin.11 Det sidste tilfælde, der fortjener at blive nævnt, involverede en 44-årig mand, der havde en thalamusblødning med midlertidig venstre hemiparese en dag efter brug af naphazolin. Hans blodtryk var 190/120 mmHg ved præsentationen. Han blev udskrevet hjem på dag 8 uden behov for blodtryksmedicinering. Alle motoriske underskud blev genoprettet.12
Topiske dekongestionsmidler, der ikke kræver en FDA-advarsel
Levmetamfetamin (Vicks Inhaler) og propylhexedrin (Benzedrex) er to OTC-næseafsvulmende midler, som FDA ikke kræver, at de skal være forsynet med en advarsel. Deres rolle er dog begrænset på grund af manglende sammenlignelige data om effektivitet i forhold til andre sympathomimetiske dekongestanter, begrænset virkningstid og misbrugspotentiale, herunder rapporter om udtrækning af medicin fra inhalatoren med henblik på intravenøst og/eller oralt misbrug.1 Selv om levmetamfetamin generelt er sikkert og effektivt til OTC-brug, synes propylhexedrin at forårsage hovedpine, hypertension, nervøsitet og takykardi.1
Forskellige topiske gnider og dampmidler, der indeholder menthol, kamfer og/eller eukalyptusolie, synes at være nogenlunde effektive til forbedring af forstoppelsessymptomer i forbindelse med forkølelse.13 Topiske gnider kan påføres brystet og/eller halsen, og dampmidler kan tilsættes til varme eller varme forstøvere. Som med topisk levmetamfetamin og propylhexedrin mangler der data om sammenlignelig effekt i forhold til mere traditionelle topiske og orale nasale dekongestanter. Hvis patienterne ikke er overfølsomme over for komponenterne i disse midler, kan de imidlertid være gavnlige til at afhjælpe nasal congestion og er sikre til brug hos hypertensive patienter.13,14
Halslussingler, der indeholder mentol, synes ikke at være mere effektive end placebo-lussingler, når de vurderes objektivt; der er dog data, der understøtter subjektiv effektivitet hos patienter, der oplever trængselssymptomer fra forkølelse.14-16
ALTERNATIVER TIL DECONGESTANTER
Orale antihistaminer
Antihistaminer er almindeligt anvendte alternativer til dekongestanter. Selv om disse midler har en ubetydelig effekt på kongestion, har de generelt en moderat effekt på løbende næse og en udtalt effekt på nysen og rindende øjne, som også forekommer ved forkølelse.17,18 De fleste af de data, der understøtter disse fordele, stammer fra undersøgelser med førstegenerationsantihistaminer (FGA’er).
Veller FGA’er eller andengenerationsantihistaminer (SGA’er) påvirker blodtrykket negativt. Derfor kan disse midler anvendes til at hjælpe med at mindske løbende næse hos hypertensive patienter, der ikke har komorbiditeter. Det er imidlertid ikke alle antihistaminer, der er fri for negative kardiale virkninger, og i praksis behandler vi sjældent patienter med hypertension alene. Derfor følger oplysninger om ikke-BP-associerede CV-bivirkninger.
Første generations antihistaminer
Kardiotoksicitet er mere sandsynlig med FGA’er end med SGA’er.17,19 De kinidinlignende lokalanæstetiske og antikolinergiske egenskaber synes at være ansvarlige for de observerede negative hjertevirkninger, herunder takykardi, elektrokardiogramændringer (EKG), hypotension og arytmier. “Selv om den relative risiko for kardiotoksicitet med disse lægemidler er reel (patienter, der tager lægemidlerne, har en øget risiko), er den absolutte risiko lille (forekommer kun hos et lille antal personer, selv når et stort antal personer tager lægemidlet). OTC FGA’er har imidlertid vist sig at være forbundet med en højere rate af ventrikulære arytmier end SGA’en terfenadin”, der er trukket tilbage fra det amerikanske marked på grund af dets livstruende QT-intervalforlængende virkninger.17 Desuden er der større sandsynlighed for kardiotoksicitet ved højere doser. Selv om kardiovaskulære virkninger er ualmindelige, bør FGA’er anvendes konservativt hos patienter med hjertesygdomme.2
Sekundegenerationsantihistaminer
Baseret på de nuværende data synes SGA’er at udgøre en lavere risiko for lægemiddelinteraktioner og kardiale bivirkninger end FGA’er.20 CV-effekterne varierer dog blandt SGA’erne. Det er vigtigt at tage hensyn til agentspecifikke data og rapporter.
– Loratadin
Der er blevet rapporteret ét tilfælde af torsades de pointesog QT-intervalforlængelse, da loratadin blev kombineret med amiodaron.21 Dette skete hos en 73-årig kvinde med en historie med hypertension, hyperlipidæmi, paroxysmal atrieflimren og venstre ventrikulær hypertrofi (LVH) med diastolisk dysfunktion, som blev indlagt på hospitalet for synkope. Hun tog kronisk amiodaron 200 mg dagligt for atrieflimren. Andre medikamenter omfattede cilazapril, pravastatin og warfarin. Hun havde fået loratadin 10 mg dagligt “et par dage før indlæggelsen … for en formodet allergisk reaktion”.21 Forfatterne af denne rapport foreslog, at “før man ordinerer loratadin sammen med et lægemiddel, der potentielt kan forlænge QT-intervallet, bør man lave et EKG og gentage det flere timer efter indtagelse af den første dosis.”21 Hvis “der konstateres en stigning i QT-intervallet eller dispersion, bør loratadin seponeres og rytmeovervågning iværksættes. “21
Der er visse beviser for en statistisk signifikant forlængelse af QT-intervallet, når loratadin 20 mg dagligt og nefazodon anvendes samtidig. Denne interaktive AE synes at være korreleret med øgede koncentrationer af loratadin.20 Ifølge Verdenssundhedsorganisationens samarbejdscenter for international lægemiddelovervågning i Uppsala, Sverige, har der været 57 rapporter om ventrikulære arytmier i forbindelse med loratadin. I 27 af disse rapporter blev der ikke nævnt andre forstyrrende eller interagerende lægemidler, og fem af disse patienter døde.22
– Desloratadin (Clarinex)
Desloratadin er den aktive metabolit af loratadin. Selv om der er rapporteret om spontane bivirkninger såsom takykardi og palpitationer som anført i produktets indlægsseddel, ser det ikke ud til, at dette middel forårsager QT-intervalforlængelse.23 Selv når det “administreres alene i en højere dosis eller i kombination med ketoconazol eller erythromycin, blev der ikke observeret nogen forlængelse af QT-intervallet. “20
– Fexofenadin (Allegra)
Fexofenadin er en ikke-kardiotoksisk vandopløselig metabolit af terfenadin. “Hvad angår dets kardiologiske sikkerhed, har fexofenadin vist en fremragende CV-profil i kliniske forsøg. “24 “Der blev ikke observeret nogen statistisk signifikant stigning i det gennemsnitlige QT-interval sammenlignet med placebo hos 714 patienter med sæsonbestemt allergisk rhinitis, der fik fexofenadin … i doser på 60 til 240 mg to gange dagligt i to uger. “25 En separat undersøgelse af 432 patienter, der fik 180 mg i 14 dage til tre måneder, understøtter disse data.25
Der er rapporteret et tilfælde af en 67-årig mand med hypertension og let LVH, som fik QT-intervalforlængelse efter at have taget 180 mg dagligt i to måneder.25 Selv om der var en tidsmæssig sammenhæng mellem fexofenadinbrug og QT-intervalforlængelse, var der flere mulige forvirrende bidrag til arytmien. Denne patients alder, historie med hypertension og nyligt ophør af antihypertensiv behandling ville forventes at øge hans risiko for QT-intervalforlængelse og ventrikulær dysrytmi. Desuden blev der ikke foretaget kontinuerlig EKG-overvågning. I betragtning af alle disse begrænsninger angav forfatterne, at det ville være “uretfærdigt at drage konklusioner på grundlag af en enkelt tilfældeberetning. “25
– Cetirizin (Zyrtec)
Cetirizin er den aktive metabolit af det beroligende antihistamin hydroxyzin. Ved anbefalede doser har cetirizin ikke forårsaget QT-intervalforlængelse.19,26 De aktuelle data, herunder sammenfattede rapporter, viser, at negative CV-hændelser, herunder hjertesvigt, hypertension, palpitation og takykardi, forventes at forekomme hos mindre end 2 % af patienterne.26
Topiske antihistaminer
Azelastin (Astelin/Optivar)
Astelin er den intranasale topiske formulering, og Optivar er den oftalmiske topiske formulering af azelastin. Dette middel ser ikke ud til at forårsage en stigning i risikoen for CV-bivirkninger i forhold til placebo.1,14
Diverse muligheder
Saltdamp og befugtning
En isotonisk saltdamp er meget sikker og beroligende for en tør og irriteret næse. Befugtning kan også hjælpe med at løsne op for overbelastning og lette mucociliær clearance og ekspektorering.1 Fordampnings- eller dampbefugtere synes at være at foretrække frem for køletågebefugtere, fordi sidstnævnte kan være mere tilbøjelige til at sprede aerosoler, der er forurenet med allergener. “27 Alle befugtere skal dog rengøres regelmæssigt i henhold til producentens anbefalinger for at minimere risikoen for eksponering for forurenende stoffer, dvs, bakterier, protozoer eller svampe.27-29
Eksterne dilatatorer
Breathe Right Nasal Strips er eksterne nasale dilatatorer, der bæres over næseryggen. Da tværsnitsarealet af næseklappen bestemmer den nasale luftvejsmodstand, åbner disse strips den nasale luftvej ved at påføre ca. 25 gram udadgående trækkraft gennem to parallelle plastikfjedre. Et lille, randomiseret, kontrolleret forsøg viste, at eksterne dilatatorer signifikant øger størrelsen af næseklappens areal og mindsker graden af overbelastning hos normale forsøgspersoner.30 Som man kunne forvente, vender symptomerne tilbage efter fjernelse. Den indlysende store fordel ved denne mulighed er, at der ikke er nogen øget risiko for CV-bivirkninger.
Slutning
Mens farmaceuter ofte besvarer spørgsmål vedrørende produkter til lindring af forkølelsessymptomer, er det en udfordring at vælge passende produkter til patienten med hypertension. Desværre er der ikke ét produkt, der kan anbefales til at give sikker og effektiv lindring af næsestoppelse hos alle patienter med forhøjet blodtryk. Desuden har sådanne patienter typisk comorbiditeter, som også skal tages i betragtning ved valg af behandling. De oplysninger, der præsenteres i denne gennemgang, vil hjælpe farmaceuterne med at give sikre og effektive terapeutiske anbefalinger for nasal congestion hos deres hypertensive patienter.
1. Micromedex-websted. Tilgængelig på: www.thomsonhc.com/home/dispatch (besøgt den 13. november 2005).
2. Klinisk farmakologi. Tilgængelig på: cpip.gsm.com eller cp.gsm.com/ (tilgået den 13. november 2005).
3. Code of Federal Regulations. Lægemidler til human brug. Titel 21, bind 5, kapitel 1, underkapitel D, revideret pr. 1. april 2005. Tilgængelig på: www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?fr=341.80 (besøgt den 6. januar 2006).
4. Salerno SM, Jackson JL, Jackson JL, Berbano EP. Effekten af oral pseudoephedrin på blodtryk og hjertefrekvens: en metaanalyse. Arch Intern Med. 2005;165:1686-694.
5. Chua SS, Benrimoj SI, et al. A controlled clinical trial on the cardiovascular effects of single doses of pseudoephedrine in hypertensive patients. Br J Clin Pharmacol. 1989;28;28:369-72.
6. Coates ML, Rembold CM, et al. Øger pseudoephedrin blodtrykket hos patienter med kontrolleret hypertension? J Fam Pract. 1995;40:22-26.
7. Forkølelses-, hoste-, allergi-, bronkodilaterende og antiastmatiske lægemidler til håndkøb til human brug. Federal Register Part 341:235-52. Available at: www.fda.gov/cder/otcmonographs/Allergy/Cold,Cough,Allergy(341).pdf (accessed January 24, 2006)
8. Pray SW. Blodtryksvirkninger af nasale dekongestanter. U.S. Pharm. Tilgængelig på: www.uspharmacist.com/oldformat.asp?url=newlook/files/cons/feb00cyp.htm. (besøgt den 6. januar 2006).
9. Glazener F, Blake K, Gradman M. Bradykardi, hypotension og næsten-synkope i forbindelse med Afrin (oxymetazolin) næsespray. N Engl J Med. 1983;309:731.
10. Montalban J, Ibanez L, et al. Cerebral infarkt efter overdreven brug af nasale dekongestanter. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1989;52:541-543.
11. Loewen AHS, Hudon ME, Hill MD. Tordenskjold hovedpine og reversibel segmental cerebral vasokonstriktion i forbindelse med brug af oxymetazolin næsespray. Can Med Assoc J. 2004;171:593-594.
12. Zavala JAA, Pereira ER, et al. Hæmorrhagisk slagtilfælde efter eksponering for naphazolin. Arch Neuropsychiatr. 2004;62:889-891.
13. Cohen BM, Dressler WE. Akut inhalation af aromatiske stoffer modificerer luftvejene. Effekter af almindelig forkølelse. Respiration. 1982;43:285-293.
14. eFacts. Tilgængelig på www.factsandcomparisons.com (besøgt den 15. november 2005).
15. Eccles R, Jawad MS, Morris S. The effects of oral administration of (-)-menthol on nasal resistance to airflow and nasal sensation of airflow in subjects suffering from nasal congestion associated with the common cold. J Pharm Pharmacol. 1990 Sep;42(9):652-654.
16. Eccles R, Morris S, Jawad MS. Virkningerne af mentol på reaktionstiden og den nasale fornemmelse af luftstrømmen hos personer, der lider af forkølelse. Clin Otolaryngol Allied Sci. 1990;39-42.
17. Rundbordssamtalen om svækkelse af antihistaminer. First do no harm: håndtering af antihistaminnedsættelse hos patienter med allergisk rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 2003;111:5:S835-S842.
18. Retningslinje for sundhedspleje: rhinitis. Institut for forbedring af kliniske systemer. May 2003. Tilgængelig på www.icsi.org/display_file.asp?FileId=147&title=Chronic%20Rhinitis (side 10 og 25 tilgået den 9. januar 2006)
19. Chandler, C. Drug class review on second-generation antihistamines: final report. November 2004. Tilgængelig på www.oregon.gov/DAS/OHPPR/HRC/docs/AH_EPC.pdf (besøgt den 6. januar 2006).
20. Paakkari, I. Cardiotoksicitet af nye antihistaminer og cisaprid. Toxicol Lett. 2002;127:279-284.
21. Atar S, Freedberg NA, et al. Torsades de pointes og QT-forlængelse som følge af en kombination af loratadin og amiodaron. Pacing Clin Electrophysiol. 2003;26:785-786.
22. Clark S. Farer ved ikke-sedierende antihistaminer. Lancet. 1997;349:1268.
23. Clarinex indlægsseddel. Tilgængelig på www.spfiles.com/piclarinex.pdf (besøgt den 12. november 2005).
24. Allegra indlægsseddel. Tilgængelig på products.sanofi-aventis.us/allegra/allegra.pdf (besøgt 12. november 2005).
25. Dhar S, Hazra PK, et al. Fexofenadin-induceret QT-forlængelse: en myte eller en kendsgerning? Br J Dermatol. 2000;142:1260.
26. Zyrtec ordineringsoplysninger. Tilgængelig på www.pfizer.com/pfizer/download/uspi_zyrtec.pdf (besøgt den 12. november 2005).
27. Arundel AV, Sterling EM, Biggin JH, Sterling TD. Indirekte sundhedsmæssige virkninger af relativ luftfugtighed i indendørs miljøer. Environ Health Perspect. 1986;65:351-361.
28. Assendelft AV, Forsen KO, Keskinen H, Alanko K. Humidifier-associeret extrinsisk allergisk alveolitis. Scand J Work Environ Health. 1979;5:35-41.
29. Park JH, Spiegelman DL, et al. Predictors of airborne endotoxin in the home. Environ Health Perspect. 2001;109:859-864.
30. Latte J, Taverner D. Åbning af næseklappen med eksterne dilatatorer reducerer kongestive symptomer hos normale personer. Am J Rhinol. 2005;19:215-219.
31. Lexi-Comp. Lexi-Drugs (Comp + Specialties). Tilgængelig på www.lexi.com (besøgt den 15. november 2005.
For at kommentere denne artikel bedes du kontakte [email protected].