Cancer Prevention & Current Research

admin 0 Comments Articles

Cancer Prevention & Current Research

Cushings syndrom som følge af ektopisk ACTH-produktion er blevet rapporteret i forbindelse med en række forskellige maligne tumorer. Det ses hyppigst i forbindelse med neuroendokrine tumorer som f.eks. småcellet lungekræft (der tegner sig for ca. 50 % af tilfældene af ektopisk ACTH-syndrom ), karcinoid syndrom og medullært karcinom i skjoldbruskkirtlen . Det er også set i tilfælde af adenocarcinom i lunge, bryst, prostata og bugspytkirtel . Ektopisk ACTH-syndrom er tydeligt hos ca. 2 til 5 % af patienter med småcellet lungekræft, og det forekommer både ved sygdom i begrænset og omfattende stadie. Ektopisk ACTH-syndrom har altid en dårlig prognose, medmindre det er forbundet med carcinoid syndrom.

Patienter diagnosticeres med ektopisk ACTH-syndrom, hvis de har kliniske tegn og symptomer på overskydende kortikosteroidproduktion og mindst to af følgende kriterier: spontan hypokaliæmi (kalium < 3.2 mmol/l), plasmakortisolniveau > 660 nmol/l med tab af døgnvariation og/eller manglende undertrykkelighed ved hjælp af dexamethason, plasma ACTH-niveau > 22 pmol/l og 24-timers frit kortisol i urinen > 400 nmol/dag . Ud over disse test er prøvetagning af ACTH-niveauet i den nedre petrosale sinus en invasiv teknik, som undertiden anvendes til at skelne mellem ektopisk ACTH-syndrom og Cushings sygdom (Cushings syndrom som følge af hypofyseadenom) . Se tabel 2 for en oversigt over de undersøgelser, der anvendes til at fastslå de forskellige årsager til Cushings syndrom.

Det skal bemærkes, at kliniske tegn på Cushings syndrom ikke altid er tydelige ved ektopisk ACTH-syndrom, idet der hos nogle patienter kun er metaboliske abnormiteter til stede. Ektopisk ACTH kan derfor efterligne Conn’s syndrom (primær hyperaldosteronisme), bortset fra, at plasmaaldosteron- og reninkoncentrationerne er lave. Dette afspejler den hurtige indtræden af alvorlig hyperkortisolisme til et niveau, hvor der er betydelig krydsreaktivitet ved mineralokortikoidreceptoren (aldosteron) i nyrerne.

Patienter med ektopisk ACTH-syndrom har en høj forekomst af infektion, diabetes og hypertension som følge af steroidoverskud. Døden skyldes uvægerligt tumorvækst, men infektion (neutropen og ikke-neutropen) er ofte blevet noteret som dødsårsag. Undersøgelser tyder på, at ektopisk ACTH-produktion er en negativ prognostisk faktor, selv om årsagen hertil er uklar. Muligheder er en øget risiko for infektion og diabetiske komplikationer og måske, at ACTH-overskud er tegn på en mere aggressiv kræftform.

Behandlingsstrategier omfatter behandling af den underliggende kræftform, behandling af den endokrine abnormitet og behandling af komplikationer (infektion, diabetes og hypertension). I en case-serie af 14 patienter med småcellet lungekræft og ektopisk ACTH-syndrom (fem med sygdom i begrænset stadium, ni med sygdom i ekstensivt stadium) , blev der set objektive tumorsvar på kemoterapi hos tre patienter (komplet respons hos to, delvis respons hos en). Medianoverlevelsen var henholdsvis 10 og 5 måneder hos patienter med sygdom i begrænset og ekstensivt stadium, og medianoverlevelsen for hele gruppen af 14 patienter var 5½ måned. I en anden undersøgelse af 10 patienter med småcellet lungekræft, hvor der kunne vurderes hormonrespons på kemoterapi, blev der set et komplet, et delvist og intet hormonrespons hos to, fem og tre patienter. Medianoverlevelsen var kun 3,57 måneder, hvilket illustrerer de dårlige udsigter for denne sygdom. Selv om kemoterapi har vist sig at forbedre medianoverlevelsen hos patienter med metastatisk småcellekræft , er der ingen dokumentation for, at den forbedrer overlevelsen for patienter med småcellekræft og ektopisk ACTH-produktion.

Der har været tilfælderapporter, der er enige i denne dårlige prognose. Den ene var om en 69-årig patient med ACTH-secernende neuroendokrint karcinom i Ampulla of Vater og levermetastaser, hvor patienten døde efter fire måneder på trods af administration af irinotecan cisplatin kombineret kemoterapi . En anden var en 48-årig patient med neuroendokrint karcinom i colon sigmoideum og levermetastaser, hvor patienten døde af neutropenisk sepsis efter to cyklusser af palliativ kemoterapi . Det faktum, at overlevelsen er så ringe hos disse patienter, får en til at sætte spørgsmålstegn ved, om kemoterapi overhovedet har nogen væsentlig indvirkning på overlevelsen. Der har dog været nogle tilfælde, hvor patienterne klarer sig bedre. Den ene var om en 55-årig kvinde, der 20 år tidligere havde fået foretaget en total thyreoidektomi, og som derefter udviklede ektopisk ACTH som følge af recidiv med metastaser, der ramte lunger, knogler og mediastinale og halsknuder . Behandling med kinaseinhibitoren vandetanib resulterede i en radiologisk, biokemisk og klinisk forbedring inden for to måneder efter behandlingen. En anden case report var en 27-årig kvinde med ACTH-secreterende dårligt differentieret pancreas neuroendokrint karcinom med metastaser i æggestokkene og bækkenet, som blev behandlet med omfattende kirurgi (delvis pancreatektomi, splenectomi, bilateral ooporektomi og fjernelse af peritoneale knuder) efterfulgt af kemoterapi . Efterfølgende pelvis nodal recidiv skete 19 måneder efter operationen, og dette reagerede ikke på anden linje kemoterapi.

Andre behandlinger til forbedring af symptomer på grund af ektopisk ACTH-produktion omfatter medicin til nedsættelse af binyrernes endogene steroidproduktion, såsom metyrapton , ketoconazol , aminoglutethimid og somatosatinanaloger . Ablation af binyrerne (ved mitotan, embolisering eller adrenalektomi) er en anden behandlingsmulighed for at mindske den endogene steroidproduktion. Diabetiker- og blodtrykskontrol er vigtig og kræver omhyggelig overvågning.

Metyrapon hæmmer binyrernes steroidsyntese ved at hæmme enzymet steroid 11β-hydroxylase og efterfølgende mindsker dette omdannelsen af 11-deoxycortisol til det mere potente glukokortikoid cortisol. Det har vist sig at give klinisk, hormonel og biokemisk forbedring hos patienter med ektopisk ACTH-syndrom. I en case-serie resulterede metyrapone givet i en median dosis på 4000 mg/dag (interval 1000 – 6000 mg/dag) i en reduktion af kortisolniveauet hos 13 ud af 18 (70 %) patienter med ektopisk ACTH-syndrom. Kortisolniveauet faldt fra et medianniveau på 1023 nmol/l (interval 823 – 6354 nmol/l) til < 400 nmol/l. Medicinen blev godt tolereret, idet de mest almindelige bivirkninger var forbigående hypoadrenalisme og hirsuitisme.

Somatostatinanaloger har også vist sig lovende med hensyn til at opnå hormonelle forbedringer i karcinoide tumorer. I en undersøgelse blev to patienter med ACTH-syndrom som følge af lungekarcinoide tumorer behandlet med den langtidsvirkende somatostatinanalog SMS 201-995 (Sandostatin) . Den ene patient havde en 50 % reduktion af serum-ACTH, som blev opnået inden for 4 timer efter en enkelt dosis på 50 mcg. Hos den anden patient blev en klinisk og biokemisk remission opretholdt i 10 uger med 100 mcg tre gange dagligt.

I en anden undersøgelse har ketoconazol vist sig at give kliniske, hormonelle og biokemiske responser. Femten patienter med ektopisk ACTH-syndrom kunne vurderes med hensyn til respons på ketoconazol givet i en daglig dosis fra 400 til 1200 mg. Efter påbegyndelse af ketoconazol forbedredes hypokaliæmi hos 13 ud af 14 vurderbare patienter, selv om kun fem var i stand til at ophøre med kaliumtilskud og kaliumbevarende medicinering. Metabolisk alkalose reagerede fuldstændigt hos 8 ud af 11 patienter, der kunne vurderes. Syv ud af 10 vurderbare patienter med ny eller forværret diabetes fik forbedret glykæmisk kontrol, og hos en af patienterne kunne insulin eller orale hypoglykæmiske lægemidler stoppes. Alle otte patienter med ny eller forværret hypertension, der kunne vurderes, havde forbedret blodtrykskontrol, selv om antihypertensiva kun kunne afbrydes hos én patient. Det hormonelle respons blev vurderet ved hjælp af frie kortisolniveauer i urinen hos 12 patienter, og der blev set et fuldstændigt respons (normalisering af det frie kortisolniveau i urinen) hos fem patienter og et delvist respons hos tre patienter. Det skal bemærkes, at patienterne modtog samtidig kemoterapi, hvilket gør det vanskeligt at afgøre, om kemoterapi eller ketoconazol havde opnået responset. Det er af betydning, at der hos dem, der har et hormonrespons på ketoconazol, er et utilstrækkeligt steroidrespons på stress (f.eks. infektion). Dette har ført til anbefalingen, at der bør gives vedligeholdelseskortikosteroider til dem, der har normalisering af hormoner, og at der bør gives tidlig steroiderstatning ved stress hos dem, der har et delvist hormonrespons . Dette bør også være praksis hos personer, der behandles med andre lægemidler, der anvendes til at nedsætte den endogene steroidproduktion, f.eks. metyrapon og aminoglutethimid.

Sammenfattende vil behandlingen af ektopisk ACTH-syndrom som følge af malignitet baseret på den nuværende evidens være: akut henvisning til onkologi til vurdering og til overvejelse af at påbegynde aktiv onkologisk behandling; overvejelse af behandlinger til reduktion af endogen steroidproduktion; giv steroiderstatning i fuldstændige hormonrespondere og i perioder med fysiologisk stress i delvise hormonrespondere; tidlig behandling af mistanke om infektion; aktiv håndtering af glukoseintolerance og hypertension. Der er tale om et tværfagligt problem, som kræver inddragelse af endokrinologi, onkologi, klinisk biokemi, histopatologi, radiologi og specialer inden for palliativ pleje. Selv om randomiserede kontrollerede forsøg ideelt set burde vurdere de involverede interventioner, er det usandsynligt, at det er muligt at gennemføre sådanne forsøg, da tilstanden er sjælden, og da de hidtidige data er baseret på caseserier. I stedet vil fremtidig dokumentation sandsynligvis blive opnået ved at vedtage en national ramme af anbefalinger for praksis og ved at kontrollere resultaterne i overensstemmelse hermed.