Cyclooxygenase 1
1.1.1.1.2 COX Isoformer og deres roller
COX-1 og COX-2 er nært beslægtede (de har >60% sekvensidentitet) og katalyserer den samme reaktion – dannelsen af prostaglandinerne (PG)s PGG2 og PGH2 fra arachidonsyre (Fig. 1.1). Arachidonsyre frigøres fra membranfosfolipider af phospholipase A2, som aktiveres af forskellige stimuli (inflammatoriske, fysiske, kemiske og mitogene). PGG2 og PGH2 er cykliske endoperoxider, ustabile mellemprodukter, der af (relativt) vævsspecifikke enzymer omdannes til PG’er (PGE2, PGF2α, PGD2 og PGI2) og til thromboxan A2 (TxA2), der tilsammen kaldes prostanoider (FitzGerald og Patrono, 2001; Smyth et al., 2011). Vævsspecificitet illustreres ved eksemplerne på TxA2, der er det dominerende COX-1 produkt i blodplader, og PGE2, der er det dominerende COX-2 produkt i makrofager (Smyth et al., 2011).
Figur 1.1. Biosyntese og vigtigste biologiske aktiviteter af prostanoidmediatorer og virkningsstedet for NSAID’er (Brune og Patrignani, 2015; FitzGerald og Patrono, 2001; Rang et al., 2015a; Smyth et al., 2011).
Abkortninger: COX, cyclooxygenase; GI, gastrointestinal; tNSAID’er traditionelle ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler; PG, prostaglandin; TxA2, thromboxan A2.
Ekspressionen af COX-1 og COX-2 og deres roller i kroppen er for det meste forskellige (Grosser et al, 2011; Rang et al., 2015b; Smyth et al., 2009).
COX-1 er et overvejende konstitutivt enzym, der er bredt udtrykt i de fleste væv, herunder gastrointestinal (GI) mucosa, blodplader, endotel, endotel, nyrer og livmoder (Frölich, 1997; Jouzeau et al., 1997; Smyth et al., 2011). Det har en “husholdningsrolle”, da det hovedsageligt er involveret i vævshomøostase. I maveslimhinden er COX-1 ansvarlig for syntesen af PGE2 og PGI2, som udøver cytoprotektive virkninger på flere aspekter af mavefunktionen såsom en stigning i bicarbonat- og slimsekretion, reduktion af mavesyre- og pepsinsekretion og opretholdelse af tilstrækkelig blodgennemstrømning til slimhinden. De fremmer også sekretionen af beskyttende slim i duodenum (Cryer, 2001; Grosser et al., 2011; Rang et al., 2015d; Smyth et al., 2011). Hæmning af produktionen af GI PG’er anses for at være årsag til de hyppigste og potentielt farligste bivirkninger af tNSAID – mave-/duodenalsår og blødning (Cryer, 2001) (afsnit 1.1.4.1).
I blodpladerne er COX-1 afgørende for syntesen af TxA2, som stimulerer blodpladeaggregation og vasokonstriktion og dermed udøver hæmostatisk/trombogen virkning. Farmakologisk hæmning af TxA2-syntesen fører til hæmning af trombocytaggregation. Det er den mekanisme, der er ansvarlig for aspirins beskyttende virkning mod arteriel trombose, hvor trombocytaggregation er en dominerende proces. I endothelet fører COX-1-aktivering til produktion af prostacyclin (PGI2), som hæmmer trombocytaggregation og udøver en vasodilaterende virkning. Begge virkninger bidrager til dens antithrombogene virkning (Frölich, 1997; Rang et al., 2015a; Smyth et al., 2011). I nyren påvirker PGE2 og PGI2 flere funktioner, herunder den samlede renale blodgennemstrømning, fordelingen af renal blodgennemstrømning, Na+- og vandreabsorption og reninfrigivelse. Det er nu kendt, at både COX-1 og COX-2 er involveret i reguleringen af nyrefunktioner (Frölich, 1997; Rang et al., 2015c; Smyth et al., 2009, 2011). Hæmning af COX’er i nyrerne er forbundet med en øget risiko for perifere ødemer og natriumretention. I livmoderen producerer COX-1 PGF2α, PGE2 og PGI2, der spiller en rolle i menstruation og igangsættelse af fødsel, men COX-2’s bidrag er også impliceret (Frölich, 1997; Rang et al., 2015c; Smyth et al, 2011).
COX-2 er et overvejende inducerbart enzym, der anses for at være hovedansvarlig for produktionen af prostanoider ved inflammation (FitzGerald og Patrono, 2001; Hawkey, 1999; Rang et al., 2015b). Selv om COX-2 spiller en vigtig rolle, bidrager COX-1 også i den indledende fase af inflammation (Grosser et al., 2011; McAdam et al., 2000).
En af de vigtigste stimuli for COX-2-induktion er cytokiner (såsom interleukin-1, IL-1 og tumor necrosis factor-α, TNF-α) (Rang et al., 2015b; Smyth et al., 2009, 2011). Inflammation, som er en normal reaktion på enhver vævsskade, kan overdrives eller opretholdes uden klar fordel og dermed blive årsag til almindelige generende symptomer ved mange sygdomme – smerter og ødemer. PGE2 og PGI2 er primære PG’er, der formidler inflammation. De øger den lokale blodgennemstrømning og vaskulær permeabilitet, hvilket forårsager ødem, og reducerer tærsklen for nociceptorstimulering, hvilket forårsager deres sensibilisering (et fænomen kaldet perifer sensitisering), der manifesterer sig som øget følsomhed over for smertefulde stimuli (hyperalgesi) (Pulichino et al., 2006). Hæmning af PG-syntesen ved hjælp af NSAID’er er således ansvarlig for deres antiinflammatoriske (antiødem) og smertestillende virkning. Det skal bemærkes, at der også er en central komponent af NSAID’ernes analgetiske virkning, der er relateret til hæmning af PG’er (primært PGE2 produceret af COX-1 og COX-2), der letter transmissionen af smerteimpulser i rygmarven (central sensibilisering) (Grosser et al., 2011; Vanegas og Schaible, 2001).
COX-2 er også involveret i genese af feber. Under forhold som f.eks. infektion eller malignitet virker cytokiner (f.eks. IL-1, IL-6) og interferoner som endogene pyrogener, der inducerer COX-2 i det præoptiske hypothalamiske område (Engblom et al., 2003). Frigivet PGE2 virker på hypothalamus og sætter det termoregulerende center på et højere punkt, hvilket forårsager en forhøjelse af kropstemperaturen. NSAID’er hæmmer dette respons ved at reducere PGE2-syntesen (Grosser et al., 2011).
Sammen bidrager COX-1 og COX-2 til dannelsen af prostanoider, der er involveret i homøostatiske såvel som inflammatoriske funktioner, men det relative bidrag fra disse isoenzymer er forskelligt: COX-1 er mere involveret i homeostase, og COX-2 er mere involveret i inflammation.