Database over sjældne sygdomme
Den nøjagtige underliggende årsag til amyotrofisk lateralsklerose er ukendt. Flere faktorer er blevet foreslået som mulige årsager til sygdommen, herunder infektion med en uidentificeret virus, et unormalt immunforsvar (f.eks. autoimmunitet), toksisk eksponering for visse mineraler (f.eks. aluminium) og/eller andre faktorer. Ingen af dem er imidlertid blevet underbygget.
En undersøgelse, der blev rapporteret i januar 2000-udgaven af tidsskriftet Neurology, støtter teorien om, at der er en viral forbindelse. Forskere fra University of California at Irvine College of Medicine og Rockefeller University i Lyon, Frankrig, opdagede en virus i rygmarven hos 15 ud af 17 patienter med ALS. Virussen, der ligner Echovirus-7, som er kendt for at forårsage meningitis og sjældne tilfælde af hjernebetændelse, blev kun fundet hos én ud af 29 personer, der døde af andre årsager.
Ifølge forskerne er ca. 10 procent af alle tilfælde af ALS familiære. Rapporter i den medicinske litteratur viser, at der findes flere former for arvelig ALS, som kan have autosomal dominerende eller autosomal recessiv arvelighed. Symptomer i forbindelse med autosomal dominant ALS viser sig normalt i voksenalderen, men i sjældne tilfælde kan der dog forekomme symptomer i ungdomsårene. Personer med autosomal recessiv form af ALS har tendens til at udvikle symptomer i barndommen eller ungdomsårene (juvenilt debut).
Menneskelige træk, herunder de klassiske genetiske sygdomme, er produktet af samspillet mellem to gener, et modtaget fra faderen og et fra moderen. Ved dominerende sygdomme vil en enkelt kopi af sygdomsgenet (modtaget fra enten moderen eller faderen) blive udtrykt “dominerende” over det andet normale gen og resultere i sygdommens opståen. Risikoen for at overføre sygdommen fra den ramte forælder til afkommet er 50 % for hver graviditet uanset kønnet på det resulterende barn.
I recessive sygdomme opstår tilstanden ikke, medmindre en person arver det samme defekte gen for det samme træk fra hver af forældrene. Hvis en person modtager et normalt gen og et gen for sygdommen, vil personen være bærer af sygdommen, men vil normalt ikke vise symptomer. Risikoen for at overføre sygdommen til børn af et par, som begge er bærere af en recessiv lidelse, er 25 procent. Halvtreds procent af deres børn risikerer at være bærere af sygdommen, men vil som regel ikke vise symptomer på sygdommen. 25 % af deres børn kan få begge normale gener, et fra hver af forældrene, og vil være genetisk normale (for den pågældende egenskab). Risikoen er den samme for hver graviditet.
I ca. 15 til 20 procent af tilfældene af arvelig ALS nedarves sygdommen som et autosomalt dominerende træk på grund af unormale ændringer (mutationer) i et gen, der kaldes superoxiddismutase-1 (SOD1). (Sådanne tilfælde af sygdommen kaldes undertiden ALS1.) SOD1-genet koder for det enzym, der kaldes superoxiddismutase. Mutationer i SOD1-genet kan også forekomme spontant af ukendte årsager (sporadisk), hvilket resulterer i isolerede tilfælde af sygdommen (sporadisk ALS). Som i forbindelse med autosomal dominant ALS viser sporadisk ALS sig typisk i voksenalderen. SOD1-genet er placeret på den lange arm (q) af kromosom 21 (21q22.1).
Kromosomer findes i kernen af alle kroppens celler. De bærer de genetiske egenskaber for hvert enkelt individ. Par af menneskelige kromosomer er nummereret fra 1 til 22, med et ulige 23. par af X- og Y-kromosomer for hanner og to X-kromosomer for hunner. Hvert kromosom har en kort arm, der betegnes som “p”, og en lang arm, der identificeres med bogstavet “q”. Kromosomer er yderligere opdelt i bånd, der er nummererede.
I nogle sjældne tilfælde af sporadisk eller autosomal dominant ALS kan modtagelighed for sygdommen skyldes fravær af genetisk materiale (deletioner) fra eller tilstedeværelse af ekstra genetisk materiale (insertioner) i et gen, der er kendt som NEFH-genet (eller neurofilamentprotein, tungt polypeptid). NEFH-genet er placeret på den lange arm af kromosom 22 (22q12.2).
Dertil kommer, at en sjælden form for autosomal dominant ALS (betegnet ALS4) er blevet kortlagt på den lange arm af kromosom 9 (9q34). Selv om autosomal dominant ALS sædvanligvis begynder i voksenalderen, viser denne form af sygdommen sig typisk i det andet årti af livet.
En autosomal recessiv form af sygdommen (kendt som ALS2) er blevet knyttet til den lange arm af kromosom 2 (2q33). ALS2 er en langsomt fremadskridende, tidligt indsættende form af sygdommen, der undertiden kaldes juvenil arvelig ALS og findes i befolkninger i Nordafrika og Mellemøsten.
I oktober 2001 rapporterede et forskerhold om opdagelsen af en genmutation, der er ansvarlig for ALS2. Resultaterne afklarer også, hvorfor klinikere har forvekslet ALS2 med en anden neurodegenerativ sygdom kendt som juvenil primær lateralsklerose. Der er fundet forskellige mutationer af det samme gen i de to tilstande, hvilket tyder på en fælles genetisk oprindelse.
Med ALS2 opstår symptomerne generelt i det første eller andet årti af livet og udvikler sig langsomt i 10 til 15 år. Ved ALS1 opstår symptomerne generelt, når personen er i 40’erne eller 50’erne, og sygdommen udvikler sig hurtigere.
Dertil kommer, at en anden autosomal recessiv form af ALS (betegnet ALS5) er blevet kortlagt på den lange arm af kromosom 15 (15q15.1-q21.1). Der foregår løbende forskning for yderligere at karakterisere de forskellige arvelige former for ALS.
I henhold til en undersøgelse i august 1999-udgaven af tidsskriftet “Nature Structural Biology” kan transporten af kobber ind i cellerne spille en vis rolle i forbindelse med ALS. Kobber er et tungmetal, der er en bestanddel af flere proteiner og er nødvendigt for cellernes korrekte funktion. Under normale omstændigheder eskorterer et specialiseret protein, der er kendt som en “kobbertransportør”, kobberet til sit rette mål i cellerne. Et af målene er enzymet superoxiddismutase (SOD), som er kodet af SOD1-genet. (For yderligere oplysninger om SOD1-genet, se ovenfor.) SOD-enzymet spiller en vigtig rolle ved at neutralisere skadelige “frie radikaler”, der ophobes i cellerne.
Fri radikaler er forbindelser, der dannes under kemiske reaktioner i kroppen. Ophobning af frie radikaler i kroppens væv menes i sidste ende at forårsage skader på og nedsat funktion af cellerne. Visse enzymer, herunder SOD-enzymet, tjener til at neutralisere eller fremme elimineringen af skadelige frie radikaler. Enzymer er proteiner, der produceres af celler, som fremskynder hastigheden af kemiske reaktioner i kroppen.
Som nævnt ovenfor har nogle personer med autosomal dominant eller sporadisk ALS mutationer i det gen, der koder for SOD-enzymet (SOD1-genet). I sådanne tilfælde kan kobber, når det når frem til det muterede SOD1-gen, reagere unormalt, hvilket resulterer i celleskader, der i sidste ende kan forårsage den muskelsvind (atrofi), der ses hos personer med ALS. Forskere har karakteriseret strukturen af et “kobbertransporter”-protein og har opnået en øget forståelse af proteinets funktion. Disse oplysninger kan gøre det muligt for forskerne at finde ud af, hvordan man kan hæmme overførslen af kobber til det muterede SOD1-gen, hvilket muligvis kan forsinke eller forebygge symptomer i forbindelse med ALS. Der er dog behov for meget yderligere forskning, før det kan afgøres, om sådanne resultater har praktiske konsekvenser for behandlingen.