Dihydropyridin-kalciumkanalblokkere spiller en central rolle i behandlingen af hypertension og kardiovaskulær sygdom – en opdatering
Den seneste dokumentation understøtter en central rolle for calciumkanalblokkere (CCB’er), og især dihydropyridin (DHP)-midler, i behandlingen af hypertension og kardiovaskulær sygdom (CVD). Vi gennemgår her resultaterne af nyere forsøg, systematiske oversigter og metaanalyser, som modbeviser resultaterne af en enkelt, men meget omtalt, tidligere ugunstig metaanalyse.1 I disse seneste rapporter fremstår CCB’er som effektive og sikre antihypertensive midler, der markant reducerer risikoen for cerebrovaskulære og kardiovaskulære hændelser og som også kan have gavnlige virkninger på nyrerne. Da de fleste hypertensive patienter således har brug for mere end ét middel for at nå de anbefalede mål for blodtrykket (BP),2,3 er der stærke argumenter for ofte at inkludere et CCB i kombinationen.
Antihypertensiv virkning
Numre sammenlignende undersøgelser har vist, at CCB’er generelt er mindst lige så effektive som andre klasser af antihypertensive midler. Nifedipin gastrointestinal therapeutic system (GITS) opnåede f.eks. BP-sænkninger svarende til dem af co-amilozid i INSIGHT-forsøget (Intervention as a Goal in Hypertension Treatment) hos hypertensive patienter med mindst én ekstra kardiovaskulær risikofaktor4 . I Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), i en noget lignende patientpopulation, sænkede amlodipin, lisinopril og chlorthalidon alle BP i samme omfang: selv om det systoliske BP-niveau efter 5 år var 0,8 mmHg højere i amlodipin- end i chlorthalidon-gruppen (p=0.03), var 5-års diastolisk BP betydeligt lavere (0,8 mmHg, p<0,001).5 I Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) (amlodipin, tilføjelse af perindopril efter behov versus atenolol, tilføjelse af bendroflumethiazid efter behov) var BP-værdierne lavere under hele forsøget hos patienter, der fik den amlodipin-baserede behandling frem for den atenololol-baserede behandling.6
I VALUE-forsøget (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) hos hypertensive patienter med høj kardiovaskulær risiko viste amlodipinbaseret behandling sig at være betydeligt mere effektiv til at kontrollere BP end behandling baseret på angiotensin AII-receptorblokkeren (ARB) valsartan.7 De amlodipinbaserede regimer opnåede større BP-kontrol inden for en måned efter behandlingsstart7 , og selv om en delundersøgelse med 24-timers ambulant BP-overvågning (ABPM) viste lignende reduktioner i 24-timers BP efter et års behandling med begge behandlingsregimer, var der en tendens til, at BP om natten i de sidste timer af doseringsintervallet var lavere med CCB’en8 . Blood Pressure Lowering Treatment TrialistsÔÇÖ Collaboration’s oversigt over 27 randomiserede forsøg viste også sammenlignelig antihypertensiv effekt for CCB’er i forhold til andre midler.9
Patienter med et højt saltindtag reagerer godt på CCB’er på grund af deres diuretiske og natriuretiske egenskaber, i modsætning til dem, der er på ACE-hæmmere eller ARB’er. Nifedipin i en dosis på 90 mg (som GITS-præparat med langvarig frigivelse) var lige så effektivt som 50 mg hydrochlorthiazid i en cross-over-undersøgelse i en gruppe på 10 lette hypertensive personer, der blev behandlet i en periode på otte uger10 . Sandsynligvis begrænsede de fleste patienter i VALUE ikke deres saltindtag, hvilket kan forklare effektiviteten af amlodipinbaserede versus valsartanbaserede behandlinger i denne undersøgelse.
Virkninger på slagtilfælde
Siden Syst-Eur-undersøgelsen viste en dramatisk reduktion på 42 % i slagtilfælde i forhold til placebo11 , er CCB’er blevet identificeret som effektive antihypertensive midler hos patienter med cerebrovaskulær sygdom. Sammenlignet med placebo sænker CCB’er den relative risiko for slagtilfælde med 38-39 %.9,12 Denne reduktion er betydeligt større end de 19 %, der opnås med betablokkere, hvilket er halvdelen af det forventede resultat af tidligere hypertensionsforsøg.13 Desuden blev der, selv om apopleksiforekomsten i kontrolgruppen varierede betydeligt mellem de enkelte forsøg, observeret en tendens til en reduktion med CCB-behandling i de fleste af dem, om end den kun nåede signifikans i et enkelt forsøg, nemlig NORDIL-undersøgelsen (Nordic diltiazem), hvor diltiazem blev sammenlignet med et diuretikum/beta-blocker.14 Alle undersøgte DHP-midler reducerede imidlertid konsekvent risikoen for apopleksi. I den randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede undersøgelse A Coronary disease Trial investigating Outcome with Nifedipine GITS (ACTION), hvor nifedipine GITS blev sammenlignet med placebo, sås en signifikant reduktion på 28 % og 27 % af forekomsten af slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald (TIA) i henholdsvis den samlede population og den hypertensive undergruppe15 . Hos de hypertensive patienter reducerede nifedipin GITS desuden forekomsten af invaliderende slagtilfælde signifikant med 33 % i forhold til placebo (se tabel 1).16 I modsætning hertil var verapamil både i undersøgelsen Controlled ONset Verapamil INvestigation of Cardiovascular Endpoints (CONVINCE)17 og Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study (VHAS)18 forbundet med en øget slagtilfældeincidens sammenlignet med den aktive komparator (henholdsvis atenololol/hydrochlorothiazid og chlorthalidon). Det skal dog bemærkes, at både CONVINCE og VHAS havde utilstrækkelig effekt, og at resultaterne af INternational VErapamil SR-Trandolapril Study (INVEST)19 (se nedenfor) viste en reduktion i risikoen for slagtilfælde ved verapamil-baseret behandling i forhold til betablokkere-baseret behandling.
En metaanalyse af en række undersøgelser, herunder undersøgelser, hvor CCB’er blev sammenlignet med konventionel behandling (diuretika eller betablokkere)20,21 viste også, at CCB’er giver bedre beskyttelse mod fatale og ikke-fatale slagtilfælde end de ældre midler. I den tidligere rapport20 blev der taget hensyn til ni CCB-forsøg, for hvilke odds ratio (OR) for slagtilfælde tilsammen var 0,92 (95 % konfidensinterval (CI): 0,84-1,01, p=0,07). Efter udelukkelse af det eneste forsøg (CONVINCE) ud af de ni, hvor der blev anvendt et CCB uden for DHP, var OR for slagtilfælde 0,9 og opnåede signifikans (95 % CI: 0,82-0,98, p=0,02). I den senere publikation21 blev Systolic Hypertension in the Elderly Long-term Lacipidine (SHELL)-forsøget og INVEST tilføjet. SHELL viste, at lacidipin og chlorthalidon var lige så effektive22 , mens reduktionen af slagtilfælde i INVEST gav fordel for den CCB-baserede strategi frem for den betablokker-baserede strategi.19 Det var derfor ikke overraskende, at Staessen og kolleger i 2005 fandt en endnu større beskyttende effekt for CCB’er og øgede fordelen i forhold til ældre midler fra 7,6 % til 8 % (p=0,03).21 Selv denne nyere analyse omfattede dog ikke ASCOT, hvor CCB-baseret behandling signifikant reducerede andelen af patienter med et første fatalt eller ikke-fatalt slagtilfælde med 25 %.6
Oversigten fra Blood Pressure Lowering Treatment TrialistsÔÇÖ Collaboration har vist, at CCB’er ikke blot er overlegne i forhold til diuretika/beta blokkere med hensyn til forebyggelse af slagtilfælde, men også mindst lige så effektive som ACE-hæmmere.9,12 Desuden omfattede TrialistsÔÇÖ 2003- og 2005-oversigterne hverken ASCOT, INVEST eller VALUE. VALUE (amlodipin versus valsartan) viste en tendens til en reduktion med den CCB-baserede behandling på 15 % (hazard ratio (HR) 1,15 (0,98-1,35), p=0,08) i andelen af patienter, der fik et første fatalt eller ikke-fatalt slagtilfælde7 .
Dermed kan publikationerne fra 2005 fra både Staessen21 og Blood Pressure Lowering Treatment TrialistsÔÇÖ Collaboration9 have undervurderet den overlegne beskyttende effekt mod slagtilfælde af CCB’er i forhold til ikke blot betablokkere/diuretika, men også ARB’er.
Effekter på kardiovaskulære hændelser
Metaanalysen fra 2003 af Staessen og kolleger fandt ingen signifikante forskelle i de sammenlagte OR’er mellem CCB- og konventionelle behandlingsgrupper for dødelighed, kardiovaskulær død, alle kardiovaskulære hændelser og myokardieinfarkt20 . Denne metaanalyse omfattede dog hverken VALUE7 og ASCOT6 , som tidligere nævnt, eller ACTION15 og CAMELOT23 . I opdateringen fra 200521 blev det anerkendt, at i disse nyere forsøg var brugen af DHP CCB forbundet med en reduktion i risikoen for myokardieinfarkt (MI) i forhold til enten placebo (som i CAMELOT) eller en ARB (som i VALUE).
I VALUE-forsøget viste den amlodipinbaserede behandling sig at være betydeligt mere effektiv end den, der var baseret på valsartan, med hensyn til at reducere forekomsten af fatale og ikke-fatale myokardieinfarkter (se figur 1).7 Denne fordel var sandsynligvis relateret til den amlodipinbaserede strategis bedre antihypertensive effekt, især i de første måneder af behandlingen. Desuden var der for det samme niveau af blodtrykskontrol ingen signifikant forskel mellem behandlingerne med hensyn til det primære sammensatte endepunkt for kardiel morbiditet og mortalitet eller for dødelighed af alle årsager, selv om forekomsten både af hospitalsindlæggelse for hjertesvigt og af nyopstået diabetes begge var signifikant lavere i den valsartanbaserede gruppe.24 Resultaterne kunne derfor ikke understøtte VALUEÔÇÖs primære hypotese, dvs. at valsartan for det samme niveau af blodtrykskontrol ville være mere effektivt end amlodipin med hensyn til at reducere kardiel morbiditet og mortalitet. Begge behandlingsstrategier blev godt tolereret; ødemer og hypokaliæmi var signifikant mere almindelige i amlodipingruppen, og svimmelhed, hovedpine og diarré blev rapporteret hyppigere i valsartangruppen. Angina var også mere hyppig med den ARB-baserede strategi.
I ACTION-forsøget blev patienter med behandlet stabil angina pectoris tildelt nifedipin GITS (60 mg en gang dagligt) eller placebo.15 Opfølgningen var 97,3 % komplet. Der var ingen signifikante forskelle mellem grupperne i hyppigheden af det primære effektmål (kombinationen af død, akut MI, refraktær angina pectoris, ny åbenlys hjertesvigt, invaliderende slagtilfælde og perifer revaskularisering. Der var heller ingen forskel mellem grupperne med hensyn til det primære sikkerhedsmål (dødsfald, hjertestop og slagtilfælde), hvilket understreger sikkerheden ved nifedipin GITS. Der var også i ACTION en 11 % reduktion i den kombinerede rate af dødsfald, større kardiovaskulære hændelser, revaskularisering og koronarangiografi (et foruddefineret sekundært endepunkt; p=0,001) (se figur 3) og en signifikant reduktion på 29 % i hyppigheden af ny åbenlys hjertesvigt (p=0,02). ACTION viser derfor, at nifedipin GITS hos patienter med symptomatisk angina pectoris og stabil CAD er sikkert og reducerer behovet for koronarinterventioner og forekomsten af hjertesvigt.
CAMELOT-undersøgelsen23 sammenlignede virkningerne af amlodipin eller enalapril versus placebo på kardiovaskulære hændelser hos patienter med angiografisk dokumenteret CAD og normalt blodtryk. Begge aktive behandlinger sænkede BP i samme omfang. Ikke desto mindre var tiden til en større kardiovaskulær hændelse betydeligt længere med amlodipin end med enten enalapril eller placebo, og sammenlignet med placebo reducerede amlodipin ugunstige kardiovaskulære hændelser med 31 %, koronar revaskularisering med 27 % og hospitalsindlæggelse for angina pectoris med 42 %.
Men selv om den nyere metaanalyse af Staessen et al.21 synes at antyde, at nifedipin GITS ikke deler amlodipins beskyttende effekt mod MI, bør det understreges, at i VALUE7 patienter blev behandlet til et mål-BP, mens patienterne i CAMELOT var normotensive;23 ACTION var designet til at afklare, om nifedipin GITS påvirker nifedipin GITS gunstigt på det langsigtede kliniske resultat af patienter med stabil angina pectoris, og der blev ikke defineret et mål-BP-niveau.15 Dette ville forklare den tilsyneladende overlegenhed af amlodipin i forhold til nifedipin GITS, hvis, som Staessen et al. bemærkede,20,21 BP-reduktion alene er tilstrækkelig til at forklare alle de observerede kardiovaskulære fordele ved antihypertensive midler.
Staessen-gruppens opdatering fra 200521 omfattede ikke ASCOT,6 formentlig fordi den blev offentliggjort for sent til at blive taget i betragtning. De primære mål for den blodtrykssænkende del (BPLA) af dette multicentriske, prospektive forsøg var at sammenligne effekten på ikke-dødelig MI og dødelig koronararteriesygdom (CAD) af den antihypertensive standardbehandling (betablokkere (atenololol) med tilføjelse af et diuretikum (bendroflumethiazid) efter behov) med en mere moderne behandling (en CCB (amlodipin) med tilføjelse af en ACE-hæmmer (perindopril) efter behov).6 De patienter, der kom i betragtning, havde hypertension og mindst tre andre kardiovaskulære risikofaktorer. Undersøgelsen blev stoppet i utide efter 5,5 årÔÇÖ medianopfølgning, fordi CCB/ACE-hæmmeren sammenlignet med den atenololol-baserede behandling resulterede i færre ikke-dødelige MI og dødelig CAD (10 %, ikke signifikant); lavere dødelighed af alle årsager (15 %, pÔëñ0,005) (se figur 2); færre koronare hændelser (15 %, pÔëñ0,005), alle kardiovaskulære hændelser og procedurer (15 %, pÔëñ0,005) (se figur 2).001), kardiovaskulær mortalitet (24 %, pÔëñ0,005) og nyopstået diabetes (30 %, pÔëñ0,001); og den tidligere nævnte reduktion i fatale og ikke-fatale slagtilfælde (25 %, pÔëñ0,001).6 Disse resultater viser, at den amlodipin-baserede behandling gav en fordel i forhold til behandlingen baseret på atenolol på alle vigtige kardiovaskulære endepunkter, dødelighed af alle årsager og nyopstået diabetes. ASCOT er faktisk det eneste hypertensionsinterventionsforsøg, hvor der er påvist en signifikant forskel i den samlede dødelighed mellem de aktive behandlinger, i dette tilfælde til fordel for den CCB-baserede behandling.
De kardiovaskulære fordele ved DHP CCB’er kan i det mindste delvist tilskrives forbedringer i endotelfunktionen, som det fremgår af ENCORE-forsøget (Evaluation of Nifedipine and Cerivastatin On Recovery of coronary Endothelial function).25 I denne undersøgelse blev der hos 343 patienter, der gennemgik perkutane koronarinterventioner, i seks månederÔÇÖ nifedipinbehandling forbedret koronar endotelfunktion i det mest indsnævrede segment. Effekten var særlig markant hos patienter, der samtidig tog ACE-hæmmere.
Virkninger på nyrerne
I ALLHAT var hastigheden af tilbagegang i nyrefunktionen (målt ved stigningerne i den reciprokke værdi af serumkreatinin over tid) signifikant mindre i den amlodipinbaserede gruppe end i den gruppe, der fik chlorthalidonbaseret behandling (p<0,001), selv om forekomsten af nyresygdom i slutstadiet var ens.5 ASCOT påviste en signifikant reduktion med den amlodipinbaserede behandling af nyopstået nyreinsufficiens, som var tydelig efter 2 år; forskellen mellem behandlingsgrupperne fortsatte med at stige i resten af undersøgelsen.6 Denne fortsatte og stigende fordel over tid tyder på en rolle for beskyttende mekanismer, som ikke er direkte relateret til BP-sænkningen. Der er desuden tegn på, at dihydropyridin CCB’er har gavnlige virkninger på endotelfunktionen og fibrose i nyren, der muligvis strækker sig til tubuli, mikrocirkulationen og mesangiale podocytter.25
CCB’er i kombinationsbehandling
CCB’er er yderst effektive antihypertensive midler. Anvendt som monoterapi, og som det fremgår af både VALUE7- og INSIGHT4-undersøgelserne, er CCB’er imidlertid utilstrækkelige til at opnå målblodtrykket hos 50-70 % af patienterne, og derfor er der behov for kombinationsbehandling.
Tilføjelsen af et thiaziddiuretikum til igangværende DHP CCB-baseret behandling viste sig at være effektiv og sikker i både VALUE7 og ALLHAT.5 Et stort mindretal af patienterne i VALUE blev også behandlet med succes med amlodipin kombineret med betablokade.6 Desuden understøtter resultaterne af undersøgelsen Nifedipine and Candesartan Combination (NICE Combi)27 brugen af en CCB/ARB-kombination. I NICE Combi blev det påvist, at lavdosis kombinationsbehandling med nifedipin og candesartan med kontrolleret frigivelse gav bedre kontrol af BP og nyrebeskyttelse end optitreret candesartan monoterapi. CCB’er blev også anvendt som tillægsbehandling i de fleste af de skelsættende undersøgelser af ARB’er ved diabetisk nefropati.28 Kombinationer af CCB’er og ACE-hæmmere udnytter begge midlers styrker og reducerer samtidig forekomsten af klassespecifikke bivirkninger, især ødemer, og understøttes af data fra INVEST,19 ASCOT6 og ENCORE I.25 Selv om mange klinikere i øjeblikket vælger en ACE-hæmmer eller en ARB først og derefter tilføjer et diuretikum eller en CCB (eller omvendt), er der således et lige så godt argument for at starte behandlingen med en CCB/ACE-hæmmer eller en CCB/ARB-kombination.
Konklusion
En række nyere undersøgelser og metaanalyser har konsekvent vist, at CCB’er er effektive og sikre antihypertensive midler, der reducerer kardiovaskulær morbiditet og mortalitet. DHP CCB’er reducerer signifikant risikoen for slagtilfælde og reducerede hos patienter med angina pectoris risikoen for hjertesvigt og behovet for koronarangiografi. Disse resultater fjerner derfor tidligere bekymringer om brugen af disse midler som førstevalg til behandling af hypertension. DHP CCB’ernes effektivitet og sikkerhed taler for, at de bør indgå i enhver kombinationsterapi, der anvendes til behandling af hypertensive patienter. Ôûá