DSM in Animal Nutrition & Health
Mangel
Det vigtigste kliniske tegn på vitamin K-mangel hos alle dyrearter er nedsat blodkoagulation (Griminger, 1984b). Andre kliniske tegn omfatter lave plasmaprotrombinniveauer, øget koagulationstid og blødning. I sin mest alvorlige form vil mangel på K-vitamin forårsage subkutane og indre blødninger, som kan være dødelige. Mikroorganismer i vommen syntetiserer store mængder K-vitamin, og mangel ses kun ved tilstedeværelse af en metabolisk antagonist som f.eks. dicumarol fra muggen sødkløver (Melilotus officinalis; M. alba). Dicumarol er en svampemetabolit, der produceres af substrater i kløverhø, som er almindeligt forekommende på de nordlige sletter i USA og i Canada. Kumarinerne i frisk sødkløver er ikke aktive, fordi de er bundet til glykosider. De bliver aktiveret, når kløveren ikke er korrekt hærdet (Vermeer, 1984). Denne tilstand, der omtales som “kløverforgiftning” eller “hæmorrhagisk kløversyge”, har været årsag til et stort antal dødsfald blandt dyr. De ramte dyr kan dø af blødning efter en mindre skade eller endog af tilsyneladende spontane blødninger. Dicumarol passerer gennem placenta hos drægtige dyr, og nyfødte dyr kan blive påvirket umiddelbart efter fødslen. Alle undersøgte dyrearter har vist sig at være modtagelige, men forgiftningstilfælde har hovedsagelig vedrørt kvæg og i meget begrænset omfang får. Anti-vitamin K-toksicitet er blevet observeret hos får, der er blevet fodret med Ferula communis brevifolia-pulver (Tligui et al., 1994), og hos kvæg, der er blevet fodret med hø af Anthoxanthum odoratum (Pritchard et al., 1983). Der findes en sort af sødkløver (Melilotus dentata) med lavt indhold af cumarin til brug som foder. kliniske tegn på dicumarolforgiftning vedrører blødninger forårsaget af svigtende blodkoagulation. De første kliniske symptomer på sygdommen varierer meget og afhænger i høj grad af indholdet af dicumarol i den bestemte sødkløver, der fodres, og dyrenes alder. Hvis foderets indhold af dicumarol er lavt eller varierer, kan dyrene spise foderet i flere måneder, før der opstår tegn på sygdom. I et forsøg med kalve blev der fremkaldt dicumarolforgiftning ved at fodre med naturligt fordærvet kløverhø, der indeholdt mindst 90 mg dicumarol pr. kg (40,8 mg/lb) (Alstad et al., 1985). Der skulle mindst gå tre uger, før der udvikledes kliniske tegn på K-vitaminmangel hos disse kalve. Et tilfælde af kløverforgiftning hos malkekvæg i Californien (Puschner et al., 1998) blev forårsaget af fodring med kløverensilage, der indeholdt dicumarol produceret af skimmelangreb. Symptomerne var bl.a. subkutan blødning, blødning fra reproduktionskanalen, svaghed og død. Andre rapporterede symptomer er subkutan blødning og koagulation i bryst, hals og hofter, stivhed og halthed, sløv og sløv adfærd og blege slimhinder. Dicumarol er blevet rapporteret til at forårsage reproduktionssvigt ved fodring i subklinisk toksiske niveauer. Dicumarolforgiftning kan vendes ved indgivelse af K-vitamin. Parenteralt K1-vitamin var en effektiv behandling af kalve i doser på 1,1, 2,2 og 3,3 mg pr. kg (0,5, 1 og 1,5 mg pr. lb) kropsvægt. Andre forskere har rapporteret, at vitamin K1-injektioner var effektive til behandling af kløverforgiftning hos kvæg, men at vitamin K3-injektioner (menadion) ikke var effektive (Casper et al., 1989). Pritchard et al. (1983) rapporterede, at store orale doser af K1-vitamin var effektive til behandling af forgiftning af kvæg med sødkløver, men at K3-vitamin gav mindre konsistente resultater med hensyn til protrombintiden. Dette kan afspejle en større antagonisme af dicumoral mod menadion. En anden almindelig årsag til induceret vitamin K-mangel i veterinærpraksis er utilsigtet forgiftning af dyr med warfarin (et syntetisk kumarin, der anvendes som gift til gnavere). De første kliniske tegn kan være stivhed og halthed som følge af blødning i muskler og led. Der kan også konstateres hæmatomer, epistaxis eller gastrointestinale blødninger. Døden kan indtræde pludseligt uden nogen forudgående tegn på sygdom og skyldes spontane massive blødninger eller blødninger efter skader, operationer eller fødsler. DeHoogh (1989) rapporterede, at der forekom to mulige tidlige embryonale dødsfald, og at en ko aborterede som følge af forgiftning med sød kløver.
Måling af koagulationstid eller protrombintid er blevet anvendt til at vurdere K-vitaminstatus og anses for at være et ret godt mål for K-vitaminmangel. Forlængelse af koagulationstiden i fravær af leversygdom tyder på K-vitaminmangel. Yderligere afklaring af en mangel kan gives ved hjælp af analyser for specifikke K-vitaminafhængige faktorer eller ved det hurtige respons på indgivelse af K-vitamin. I øjeblikket vurderes K-vitaminstatus ved måling af plasmakoncentrationen af en eller flere af de K-vitaminafhængige koagulationsfaktorer, protrombin (faktor II), faktor VII, faktor IX eller faktor X (Suttie, 1991). For nylig er plasmaosteocalcin blevet foreslået som det mest følsomme indeks for vitamin K-status hos dyr og mennesker (Vermeer et al., 1995).
I eksperimentelt induceret dicumarolforgiftning, “hæmorrhagisk sødkløver-sygdom”, rapporterede Alstad et al. (1985), at den normale protrombintid er lig med eller mindre end 20 sekunder. Mangel på K-vitamin var karakteriseret ved protrombintider på over 40 til 60 sekunder, og ved alvorlig mangel kan protrombintiden være så lang som 5 til 6 minutter.
Fortificeringsovervejelser
Så længe naturlige K-vitaminkilder (dvs, grønne bladplanter) er tilstrækkeligt høje i kosten og (eller) bakteriesyntesen i vommen og tarmkanalen forbliver funktionel, er det ikke nødvendigt med supplerende vitamin K i kosten for at forebygge mangel (Perry et al., 1968). Ud over dicumarol omfatter andre vitamin K-antagonister visse sulfonamidantibiotika, mykotoksiner (T-2-toksin) og warfarin. Pludselig eller alvorlig ændring af mikrofloraen i vommen eller tarmene kan medføre tab af en fremragende kilde til vitamin K. Tilskud af vitamin K er berettiget, når hvid eller gul sødkløver er en vigtig foderkilde. Marks (1975) bemærkede, at den mest almindelige årsag til vitamin K-mangel i veterinærpraksis er utilsigtet forgiftning af husdyr med warfarin. Tilskud af K-vitamin kan være nyttigt ved afhjælpning af vitamin K-mangel forårsaget af mykotoksiner, især T-2-toksin. K-vitaminantagonister vil øge husdyrenes behov for K-vitamin. Ved justering af vitamin K-tilskuddet i foderet er der behov for en passende sikkerhedsmargen for at forebygge mangel og sikre optimale præstationer. Vitamin K-antagonister omfatter brugen af visse antibiotika og sulfa-præparater. Sulfonamider og antibiotika med dårligt spektrum kan praktisk talt sterilisere tarmens lumen (McDowell, 2000). Mykotoksiner, som f.eks. aflatoxin, er giftige stoffer, der produceres af skimmelsvampe. Tilskud af K-vitamin kan være nyttigt for at rette op på K-vitaminmangel ved aflatoxinose. Nelson og Norris (1961) viste, at inddragelse af 0,1 % sulfaquinoxalin øgede kyllingens behov for supplerende K-vitamin med fire- til syvdobbelt. Ved at ændre tarmmikrofloraen går en fremragende kilde til K-vitamin tabt. Stabiliteten af de naturligt forekommende kilder til K-vitamin er ringe. Stabiliteten af de vandopløselige menadionsalte er imidlertid tilfredsstillende i multivitaminpræmixer uden spormineraler (Frye, 1978). Basiske pH-betingelser fremskynder ødelæggelsen af menadionsalte. Derfor bør opløselige eller let opløselige basiske mineralske stoffer ikke indgå i multivitaminpræmixer, der indeholder menadion. K-vitamin i form af MSB eller MSBC er meget følsomt over for fugt og spormineraler, følsomt over for lys og basisk pH-værdi og moderat følsomt over for reduktion og sur pH-værdi. Kolinklorid er særlig ødelæggende for K-vitamin, med et gennemsnitligt månedligt tab på 34-38 % for MSBC og MPB, når det opbevares i en vitaminpræmix med cholin. Varme, fugt og spormineraler øger ødelæggelsesgraden af menadionsalte i både pelleteret og ekstruderet foder (Hoffmann-La Roche, 1981). Af disse grunde anbefales større mængder K-vitamin i forblandinger, der indeholder store mængder cholinklorid og visse spormineraler, især når forblandinger eksporteres eller opbevares i længere tid (Schneider, 1986).
Vitaminsikkerhed
Toksiske virkninger af K-vitaminfamilien manifesterer sig hovedsagelig som hæmatologiske og kredsløbsforstyrrelser. Der er ikke kun tale om variation mellem arter, men der er også observeret store forskelle i de forskellige K-vitaminforbindelsers evne til at fremkalde et toksisk respons (Barash, 1978). De naturligt forekommende former af vitamin K, phyllokinon og menakinon, er ikke toksiske ved meget høje doser. De syntetiske menadionforbindelser har imidlertid givet toksiske virkninger, når de er blevet givet til mennesker, kaniner, hunde og mus i for store mængder. Det giftige niveau af menadion i kosten er mindst 1.000 gange større end behovet i kosten (NRC, 1987). Menadionforbindelser kan uden risiko anvendes i lave mængder for at forebygge udvikling af mangel, men bør ikke anvendes til behandling af en blødende tilstand. Den parenterale LD50 af menadion eller dets derivater er 200 til 500 mg pr. kg (91 til 227 mg pr. lb) kropsvægt hos nogle arter, og doser på 2 til 8 mg pr. kg (0,9 til 3,6 mg pr. lb) kropsvægt er blevet rapporteret at være dødelige hos heste. Sådanne data er ikke tilgængelige for drøvtyggere (NRC, 1989).