Forebyggelse og behandling af hjerteinsufficiens hos diabetespatienter | Revista Española de Cardiología
INDLEDNING
Kardiovaskulære sygdomme er langt den vigtigste komplikation ved diabetes mellitus. I dag er kardiovaskulære komplikationer den største risikofaktor for morbiditet og mortalitet hos diabetespatienter.1 Det er velkendt, at den hyppigste hjertesygdom hos diabetikere er koronararteriesygdom, herunder de store epikardiale arterier og mikrocirkulationen. Dødeligheden som følge af akut myokardieinfarkt er større hos diabetespatienter på kort og lang sigt.2 Ligeledes er dårligt kontrolleret hyperglykæmi forbundet med en større dødelighed i den akutte fase af akut myokardieinfarkt.3 Det er dog ikke så længe siden, at der var færre oplysninger om sammenhængen mellem diabetes mellitus og den anden vigtige kardiovaskulære komplikation, hjertesvigt. Interessen for hjertesvigt er vokset dramatisk i det sidste årti af flere årsager: a) stigende prævalens, b) dårlig prognose (svarende til den for almindelige kræftformer), c) øget antal hospitalsindlæggelser, d) meget høj forekomst (især hos ældre personer) og e) høje økonomiske omkostninger. Ligeledes har udviklingen af nye lægemidler, der kan forbedre prognosen og livskvaliteten for patienter med kongestiv hjertesvigt, været med til at øge interessen.
Og selv om arteriel hypertension og koronararteriesygdom er de grundlæggende årsager til kongestiv hjertesvigt i vores geografiske område, er diabetes mellitus også forbundet med en større risiko for at udvikle hjertesvigt samt med en dårligere prognose. Man ved ikke med sikkerhed, om denne øgede forekomst af hjertesvigt ved diabetes skyldes konsekvenserne af koronararteriesygdom i forbindelse med diabetes, eller om det er en direkte konsekvens af diabetes, som er uafhængig af myokardieiskæmi, den såkaldte “diabetiske kardiomyopati”. Selv om nogle forfattere mener, at der findes tilstrækkelige patogene og epidemiologiske beviser til at understøtte tilstedeværelsen af direkte myokardiebeskadigelse ved diabetes,4 er det sandsynligvis tættere på sandheden at antage, at patogenesen af hjertesvigt ved diabetes er multifaktoriel, og at myokardieiskæmi og arteriel hypertension spiller en vigtig rolle i tilstanden. Der er dog fund, der støtter ideen om, at diabetes giver direkte myokardiebeskadigelse.
PATHOGENESE AF DIABETISK KARDIOMYOPATHI
Det er en etableret kendsgerning, at patienter med diabetes mellitus udvikler koronarsygdom tidligere, har en større forekomst af multikarsygdom og har tendens til at lide af mere alvorlig og diffus sygdom.5 Mikroangiopatiske forandringer i små kar kan også bidrage til diabetisk kardiomyopati.6 Ligeledes er det kendt, at en høj procentdel af diabetikere, der varierer fra 28 % til 68 %, har associeret arteriel hypertension. Dette kan til dels forklare den stigning i venstre ventrikelmasse (ventrikulær hypertrofi), der observeres hos diabetespatienter. Ikke desto mindre findes der eksperimentelle og kliniske beviser for, at mange af de funktionelle og morfologiske forstyrrelser, der er forbundet med hjertet hos diabetespatienter, kan være uafhængige af de to ovennævnte faktorer.
I eksperimentelle modeller af haloxan- eller streptozotocin-induceret diabetes hos svin eller rotter7,8 er der påvist forskellige myokardieforstyrrelser, såsom en reduktion af slagvolumen (på trods af normale ventrikelfyldningstryk), øget ventrikelstivhed, øget venstre ventrikulær masse, forlængelse af kontraktions- og afslapningsfaserne, forlængelse af den isovolumetriske afslapningstid, forhøjelse af de endediastoliske tryk og nedsat forkortningshastighed. Disse funktionelle og morfologiske forstyrrelser kan have en biokemisk oprindelse. Hos diabetiske rotter er der beskrevet forstyrrelser i ATPase- og myosin-isoenzymerne, nedsat calciumtransport, ændringer i membranreceptorfunktionen og abnormiteter i metabolismen af kulhydrater, lipider og adeninnukleotider.7,8 På samme måde findes der en endotheldysfunktion ved diabetes, som kan være vigtig for udviklingen af hjertesvigt. Kombinationen af arteriel hypertension og diabetes mellitus hos rotter fører til en større dødelighed med en synergieffekt, som også forekommer i klinisk praksis hos mennesker.
Den venstre ventrikulære hypertrofi, der normalt er til stede hos diabetespatienter, kan til dels skyldes den høje forekomst af arteriel hypertension eller myokardieiskæmi, som det er blevet bemærket. Der er imidlertid data, der tyder på, at det kan være et uafhængigt fænomen, som i eksperimentelle modeller. Flere undersøgelser har vist, at diabetikere, især kvinder, har en større venstre ventrikelmasse som følge af øget vægtykkelse og større ventrikeldiametre.9 Diabetes synes at være en uafhængig faktor i denne hypertrofi.9 Andre anomalier, der er fundet i diabetiske menneskehjerter, omfatter interstitiel fibrose, interstitiel ødem og begrænset mikrocirkulation i fravær af hypertension eller epikardiel koronarsygdom.6 Som det er sket hos forsøgsdyr, øger associeringen af hypertension med diabetes den morfologiske skade betydeligt, hvilket skaber et stærkt substrat for udvikling af hjertesvigt.
EPIDEMIOLOGISK EVIDENS
Siden den første beskrivelse af diabetisk kardiomyopati af Rutler et al10 for næsten 30 år siden, baseret på post mortem-undersøgelse af 4 tilfælde, er der kommet mange beviser for sammenhængen mellem diabetes mellitus og hjertesvigt fra kliniske og epidemiologiske undersøgelser. Data fra Framingham-undersøgelsen viser, at diabetespatienter har en større risiko for at udvikle hjertesvigt end ikke-diabetikere.11,12 Denne risiko er henholdsvis 2 og 5 gange større for mænd og kvinder. Overrisikoen for hjertesvigt består efter justering af tilfældene for alder, tilstedeværelsen af arteriel hypertension, fedme, hyperkolesterolæmi og koronar hjertesygdom.11 Diabetes er også en risikofaktor for pludselig død. Nyere undersøgelser har vist, at tilstedeværelsen af iskæmisk hjertesygdom, især hos patienter, der har haft myokardieinfarkt, er forbundet med en større forekomst af hjertesvigt hos diabetikere end hos ikke-diabetikere.13 Man kender ikke hyppigheden og hastigheden af udviklingen fra prækliniske funktionelle og morfologiske anomalier til symptomatisk ventrikeldysfunktion eller den rolle, som den metaboliske kontrol af hyperglykæmi kan spille i forebyggelsen af denne udvikling. Det vides ikke, om korrekt metabolisk kontrol kan få myokardieanomalier til at gå tilbage. Nylige data tyder på, at disse forstyrrelser kan forekomme både ved type 1- og type 2-diabetes mellitus.14
PROGNOSE AF HJERTESvigt hos diabetiske patienter
Der er større dødelighed og komplikationer i forbindelse med hjertesvigt hos diabetiske patienter end hos ikke-diabetiske patienter. I en nyere metaanalyse, der omfattede næsten 13 000 patienter med symptomatisk eller asymptomatisk ventrikeldysfunktion efter myokardieinfarkt fra SAVE-, AIR-, TRQCE- og SOLVD-undersøgelserne, var dødeligheden 36,4 % og 24,7 % hos henholdsvis diabetikere og ikke-diabetikere15 , selv om den relative rolle af andre samtidige faktorer ikke var veldefineret. Delundersøgelser fra andre nyere kliniske forsøg viser også en større dødelighed hos diabetiske patienter. Således var dødeligheden i MOCHA-undersøgelsen med carvedilol (et af forsøgene i Program USA af carvedilol) hos de patienter, der blev tildelt placebogruppen, 30 % hos diabetikere og 9 % hos ikke-diabetikere.16 I ATLAS-undersøgelsen var disse satser henholdsvis 49 % og 42 %,17 ligesom det også skete i MERIT-HF-forsøget med metoprolol.18 En nylig offentliggørelse af data fra TRACE-undersøgelsen (trandolapril postmyokardieinfarkt) viste, at den negative indvirkning af diabetes på prognosen for patienter med postinfarktventrikulær dysfunktion er ukonstant, men stiger gradvist med tiden19 .
FARMAKOLOGISK BEHANDLING AF HJERTESvigt hos diabetiske patienter
Den farmakologiske behandling af hjertesvigt er i det væsentlige ens hos diabetiske og ikke-diabetiske patienter, og den er baseret på indgift af diuretika, angiotensinkonverterende enzymhæmmere (ACEI) og betablokkere samt digitalis, spironolacton og antagonister af angiotensin II-receptorerne (ARA II) i egnede tilfælde. Det skal bemærkes, at alle tilgængelige oplysninger om disse lægemidlers nytteværdi hos patienter med hjertesvigt stammer fra kliniske forsøg, der er udført på patienter med nedsat ejektionsfraktion (traditionelt kendt som “systolisk hjertesvigt”). Indtil videre findes der ingen oplysninger om disse lægemidlers prognostiske virkning hos patienter med “diastolisk hjertesvigt” (eller, som det mere korrekt betegnes, “hjertesvigt med bevaret systolisk funktion”). Der er undersøgelser i gang, grundlæggende med ARA II, som skulle give værdifulde oplysninger om behandlingen af dette problem, som udgør en stigende procentdel af alle tilfælde af hjertesvigt, især hos ældre patienter.20
De foreliggende oplysninger om resultaterne af de tidligere nævnte lægemidler hos diabetiske patienter med hjertesvigt og nedsat systolisk funktion er ikke hentet fra undersøgelser, der er specielt designet til diabetikere, men fra generelle kliniske forsøg med hjertesvigt, hvor der er foretaget post hoc-analyser i undergrupper af diabetiske patienter. Desuden er diagnosen diabetes i alle tilfælde blevet defineret ud fra den kliniske historie uden at skelne mellem diabetes type 1 og type 2, som er langt hyppigere. Diuretika er de lægemidler, der hurtigere og mere effektivt forbedrer kongestive symptomer hos patienter med hjertesvigt, selv om ingen kliniske forsøg har undersøgt deres virkning på prognose og dødelighed. Da diuretika kan øge glykæmiens værdier hos patienter med type 2-diabetes, især i høje doser, er det nødvendigt med en omhyggelig dosistitrering hos disse patienter for at bestemme den mindste effektive dosis.
ACEI’erne er de lægemidler, som først påviste en forbedring af overlevelsen hos patienter med hjertesvigt og en nedsat ejektionsfraktion samt tilfælde af asymptomatisk ventrikeldysfunktion. Disse resultater kan også anvendes på diabetespatienter, som det fremgår af en subanalyse af SOLVD-undersøgelsen, hvor det blev konstateret, at ACEI’erne var lige så effektive hos diabetikere som hos ikke-diabetikere med hensyn til at reducere dødeligheden og antallet af genindlæggelser.21 I den tidligere nævnte metaanalyse15 var den absolutte fordel større for diabetespatienter (36 liv reddet pr. 1000 patienter behandlet med ACEI’er hos ikke-diabetikere mod 48 pr. 1000 hos diabetikere). Hvad angår den mest effektive dosis af ACEI, hvad enten den er høj eller lav, viste data fra ATLAS-undersøgelsen, som sammenlignede lisinopril i doser på 35 mg versus 5 mg, en større reduktion af den relative risiko for dødelighed med den høje dosis i forhold til den lave dosis hos 611 diabetespatienter (ud af i alt 3164 patienter, der indgik i forsøget) end hos ikke-diabetikere (henholdsvis 14 % og 6 %). Tolerabiliteten af den høje dosis lisinopril var god og tilsvarende hos diabetiske og ikke-diabetiske patienter.17 Selv om resultaterne ikke nåede op på niveauet for konventionel statistisk signifikans, synes den maksimalt tolererede dosis af ACEI’er at være den mest hensigtsmæssige løsning hos diabetiske patienter.17
I løbet af få år er betablokkere gået fra at være kontraindiceret ved hjertesvigt til at være foretrukne lægemidler på grund af deres meget gunstige prognostiske effekt hos patienter med hjertesvigt og systolisk dysfunktion. Traditionelt blev diabetes betragtet som en relativ kontraindikation for deres anvendelse, men betablokkere har i dag en gunstig effekt hos diabetiske patienter med arteriel hypertension eller iskæmisk hjertesygdom samt hjertesvigt. I MOCHA-undersøgelsen16 fandt den største reduktion i dødeligheden sted i undergruppen af diabetiske patienter, der blev behandlet med carvedilol; 6-måneders-dødeligheden var 6 % hos disse patienter sammenlignet med 30 % i kontrolgruppen. I MERIT-HF-undersøgelsen blev der derimod observeret en lidt mindre gavnlig virkning af metoprolol hos diabetespatienter end hos ikke-diabetespatienter.
I forbindelse med ARA II tyder undersøgelser med irbesartan på, at disse lægemidler kan øge ejektionsfraktionen hos diabetespatienter med hjertesvigt.22 I ELITE 1-undersøgelsen var dødeligheden i undergruppen af diabetespatienter over 65 år mindre med losartan end med captopril (4,6 % vs. 13,6 %).23 For nylig er resultaterne af Val-HeFT-undersøgelsen, hvor man har sammenlignet associeringen af valsartan og captopril med captopril alene hos patienter med moderat hjertesvigt, blevet kendt. Tilføjelsen af valsartan til ACEI gav et fald i genindlæggelser og en større symptomatisk forbedring, selv om det ikke reducerede dødeligheden. Vi har stadig ikke en analyse af undergruppen af diabetiske patienter i denne undersøgelse. Andre undersøgelser i forbindelse med ARA II, såsom CHARM med candesartan, eller andre med losartan eller irbesartan, vil bidrage til bedre at kende disse lægemidlers rolle i behandlingen af hjertesvigt med både bevaret og nedsat systolisk funktion.
Forebyggelse af hjertesvigt hos diabetespatienter
Forebyggelse af udvikling af hjertesvigt hos diabetespatienter kræver for det første forebyggelse af koronararteriesygdom og for det andet en passende kontrol af arteriel hypertension (de anbefalede tal for arteriel spænding skal være lavere end 130/85 mm Hg). Som det tidligere er blevet kommenteret, vides det stadig ikke, om den metaboliske kontrol af diabetes kan forebygge eller få forstyrrelserne i myokardiet og den koronare mikrocirkulation til at aftage. Ikke desto mindre har nogle vigtige kliniske forsøg bidraget med data om nytten af visse lægemidler (ACEI og ARA II) i den primære forebyggelse af hjertesvigt hos diabetespatienter. Siden offentliggørelsen af HOPE-undersøgelsen har man vidst, at behandling med et ACEI, ramipril, reducerer forekomsten af kardiovaskulære hændelser betydeligt hos højrisikopatienter uden kendt hjertesygdom.24 Denne gavnlige effekt blev også observeret i undergruppen af diabetespatienter (Micro-HOPE).25 Ikke desto mindre, og selv om ramipril viste en gavnlig effekt i forhold til symptomerne på hjertesvigt, reducerede det ikke signifikant antallet af indlæggelser. Tværtimod gav losartan i RENAAL-undersøgelsen, som sammenlignede losartan med placebo hos patienter med type 2-diabetes og nefropati, en reduktion af risikoen for en første indlæggelse for hjertesvigt på 32 % (P=.005).26 En subanalyse af HOPE-undersøgelsen hos patienter med nyresvigt viste ingen forskelle i indlæggelser for hjertesvigt mellem ramipril og placebo.27 Det ser derfor ud til, at ARA II kan have en beskyttende effekt mod udvikling af hjertesvigt hos diabetespatienter med nefropati, og at denne effekt ikke er fundet med ACEI’er. Fremtidige undersøgelser bør bekræfte disse resultater og fastslå, om denne gunstige effekt også finder sted hos diabetespatienter uden nyresvigt.