Hvad er prostatisk intraepithelial neoplasi (PIN)?
I et givet år vil op til 16 % af de mænd, der gennemgår en prostata biopsi, få at vide, at de har PIN, en forkortelse for prostatisk intraepithelial neoplasi. Den enkleste måde at beskrive PIN på er som en forstadie til kræft – men som det ofte er tilfældet med prostatasygdomme, er situationen faktisk meget mere kompleks. For det første er der kun én type PIN, der øger risikoen for at udvikle prostatakræft. Og nyere forskning tyder på, at den ekstra risiko måske ikke er så betydelig, som man oprindeligt troede.
Så stiller en diagnose af PIN mænd over for et gådefuldt spørgsmål om, hvad de nu skal gøre. Der er ikke enighed om, hvilken type medicinsk opfølgning der er på sin plads, eller om – og hvornår – man skal behandle PIN i håb om at forebygge prostatakræft. Desuden er debatten ved at blive meget mere ophedet, fordi et lægemiddel til behandling af PIN nu er ved at gennemgå kliniske forsøg i fase III, den sidste fase inden indsendelse til FDA med henblik på godkendelse. Hvis det nye lægemiddel godkendes som behandling af PIN, er det sandsynligt, at det vil blive kraftigt promoveret – hvilket vil tilføje en stor mængde baggrundsstøj til debatten om PIN.
Denne artikel vil hjælpe med at forklare, hvad PIN betyder, hvad dine nuværende muligheder er, hvis du bliver diagnosticeret med denne tilstand, og hvilke behandlinger der undersøges.
PIN: Det grundlæggende
PIN er en tilstand, hvor nogle prostataceller er begyndt at se unormalt ud og opføre sig abnormt. De unormale celler er placeret i to områder: Foringen af de små sække kaldet acini, som giver prostata sin svampelignende sammensætning og producerer væske, der tilsættes til sædcellerne for at skabe sæd; og foringen af de kanaler, der fører denne væske til den vigtigste ejakulationsgang, der når ud til penis.
Når PIN udvikler sig, bliver de epitelceller, der foretrækker acini og kanaler, unormale – men selve foringen forbliver intakt (se figur 1 nedenfor). Når der derimod udvikles prostatakræft, brister epithelforingen, og de ondartede celler trænger ind i selve prostatakirtlens væv. For at komplicere tingene yderligere kan en beslægtet tilstand kendt som proliferativ inflammatorisk atrofi (PIA) også udvikle sig i det samme område af prostata og kan også øge risikoen for kræft. (Se “PIA: En beslægtet tilstand” nedenfor.)
Figur 1: Sammenligning af normalt væv, højgradig PIN og kræft
Normale epitelceller beklæder de kanaler (A), der fører væske fra prostatakirtlen til den primære ejakulationsgang. I tilfælde af højgrads-PIN (B) bliver cellerne unormalt formet. Deres kerner, som indeholder genetisk materiale, bliver større. Nukleoli, som er en del af kernen, der hjælper med at opbygge proteiner, bliver også større og mørkere. Med tiden kan disse celler blive ondartede og formere sig voldsomt, så de fylder kanalen og sprænger epithelforingen (C). De kan derefter trænge ind i prostatakirtelvævet.
PIA: En beslægtet tilstand
Proliferativ inflammatorisk atrofi (PIA) er en anden abnormitet i prostata, der ligesom højgrads-PIN mistænkes for at være et indledende skridt i udviklingen af prostatakræft. PIA indebærer betændelse og vævsnedbrydning (eller atrofi) i isolerede områder af epitelet – det samme væv, som er påvirket af PIN. Desuden udvikler PIA sig typisk i den perifere zone af prostata, det samme område, hvor PIN og de fleste prostatakræftformer udvikles.
Forskere mener, at PIA begynder, efter at en infektion, et toksin eller en anden faktor får epithelvævet i prostata til at svinde eller blive betændt. Cellerne i det berørte område begynder at formere sig hurtigere end normalt.
PIA er ikke blevet undersøgt lige så grundigt som PIN, så man ved mindre om, hvor stor risiko tilstanden giver. Det er heller ikke klart på nuværende tidspunkt, om PIA fører til PIN, eller om det repræsenterer en alternativ vej i udviklingen til kræft.
PIN kan ikke påvises ved en digital rektalundersøgelse (DRE) og øger ikke PSA-niveauet. Tilstanden diagnosticeres normalt enten under en prostatabiopsi eller når prostatavæv fjernes under transurethral resektion af prostata (TURP), en behandling af benign prostatahyperplasi.
Originalt blev PIN klassificeret som grad I, II eller III i henhold til stigende grader af abnormitet. Men i 1989 anbefalede en konsensuskonference en forenkling af denne klassifikation til at skelne mellem PIN af lav grad (tidligere grad I) og PIN af høj grad (grad II eller grad III). Klassifikationen er vigtig, fordi PIN af lav grad ikke øger risikoen for at udvikle prostatakræft, mens PIN af høj grad kan gøre det.
Men diagnosen PIN af høj grad, som er baseret på en patologs læsning af en given vævsprøve, er subjektiv. Bl.a. af den grund er det uklart, hvor mange mænd der kan forvente at blive diagnosticeret med højgrads-PIN i et givet år. Undersøgelser af mænd, der har gennemgået prostatabiopsier, har vist, at alt fra mindre end 1 % til mere end 20 % havde højgrads-PIN. Et respektabelt skøn er, at 4-8 % af de mænd, der gennemgår en prostatabiopsi, vil blive diagnosticeret med højgrads-PIN.
Der kan være raceforskelle i sandsynligheden for at udvikle højgrads-PIN, selv om man ikke ved hvorfor – og kun få undersøgelser har undersøgt dette spørgsmål. En undersøgelse rapporterede, at højgrads-PIN forekommer oftere hos afroamerikanske mænd end hos hvide mænd. En analyse af obduktioner foretaget på brasilianske mænd, hvoraf nogle var hvide og andre af afrikansk afstamning, rapporterede lignende resultater.
Gennemgang til kræft
I lavgradig PIN er de unormale celler kun lidt forskellige fra normale celler. Desuden tyder undersøgelser på, at en person, hvis første biopsi afslører lavgradig PIN, har en risiko for at udvikle prostatakræft, der er sammenlignelig med risikoen for en person, hvis første biopsi afslører normalt væv. Forskning har f.eks. vist, at en gentagen biopsi vil finde kræft hos ca. 16 % af mænd med lavgradig PIN, sammenlignet med ca. 20 % af mænd med godartet prostatavæv. Din læge kan dog anbefale en gentagen biopsi, selv om du har lavgradig PIN, af en af en række forskellige medicinske årsager. Dette gælder især, hvis den fysiske undersøgelse eller andre tests afslører vedvarende abnormiteter eller andre tegn på mulig prostatakræft.
High-grade PIN udgør imidlertid en anden situation. Ved højgrads-PIN er graden af cellulær abnormitet mere udtalt end ved lavgrads-PIN. Flere beviser tyder også på, at højgrads-PIN er mere tilbøjelig til at føre til udvikling af prostatakræft. For det første har højgrads-PIN en tendens til at opstå i prostataens perifere zone, hvor de fleste tilfælde af prostatakræft udvikles. For det andet har en obduktionsundersøgelse vist, at 82 % af prostataprøverne med kræft også havde områder med højgrads-PIN, mens det kun var tilfældet for 43 % af dem uden prostatakræft. For det tredje – og nok mest betydningsfuldt – har de fleste undersøgelser, der har sammenlignet resultaterne, fundet, at mænd med højgradig PIN har en øget risiko for at blive diagnosticeret med prostatakræft ved en opfølgende biopsi sammenlignet med mænd, hvis første biopsi viste lavgradig PIN eller normalt væv. Det er dog også sandt, at jo mere man leder, jo mere finder man: Opdagelsen af kræft ved en opfølgende biopsi er til en vis grad afhængig af, hvor mange gange der foretages en biopsi.
Men det er mindre klart, hvor stor en risiko højgradig PIN giver – og hvilke mænd der rent faktisk udvikler prostatakræft – er mindre klart. Det skyldes til dels, at den komplekse række af trin, der forvandler en normal prostatacelle til en ondartet celle, endnu ikke er klarlagt.
High-grade PIN er karakteriseret ved celler, der har mange genetiske og molekylære ligheder med kræftceller. I højgrads-PIN er cellekernen, som indeholder genetisk materiale, ofte forstørret, og særlige komponenter i kernen bliver unormale – alt sammen noget, der kan bidrage til en stadig mere atypisk adfærd, som kan skubbe cellerne længere ned ad vejen mod malignitet. Med tiden kan de unormale celler begynde at formere sig overdrevent meget og samtidig blive modstandsdygtige over for den programmerede celledød, der normalt giver plads til nye celler ved at fjerne de gamle celler. Dette er kendt som apoptose. Apoptose, der undertiden kaldes celleselvmord, er en ordentlig og normal proces med programmeret celledød, som kroppen er afhængig af for at erstatte gamle eller beskadigede celler med nye. Ondartede tumorer vokser dels fordi unormale celler formerer sig mere end normalt, men også fordi disse celler på en eller anden måde modstår apoptose. Resultatet kan være den ukontrollerede cellevækst, der er karakteristisk for kræft.
Og selv om kun få undersøgelser har undersøgt, hvor hurtigt udviklingen finder sted, viste en undersøgelse af ældre mænd, at højgradig PIN gik 5 år forud for udviklingen af kræft, mens en undersøgelse af yngre mænd viste, at den gik 10 år forud for udviklingen af kræft.
Men her er problemet: Højgradig PIN udvikler sig ikke altid til fuldgyldig invasiv prostatakræft. Faktisk synes sandsynligheden for progression ikke at være så stor, som man tidligere frygtede. De fleste undersøgelser, der blev foretaget i begyndelsen af 1990’erne, rapporterede, at omkring halvdelen af mænd med højgradig PIN blev diagnosticeret med prostatakræft i forbindelse med en opfølgende biopsi. Men nyere undersøgelser rapporterer kun om en svagt forhøjet risiko (se tabel 1 nedenfor).
Tabel 1: Sandsynlighed for udvikling til prostatakræftHøjgradig PIN øger risikoen for prostatakræft – men nyere undersøgelser har vist, at risikoen ikke er så stor, som man tidligere troede. I undersøgelser af mænd, der blev screenet før 1995, blev det anslået, at PIN af høj grad mere end fordoblede risikoen for at udvikle prostatakræft. I undersøgelser af mænd, der blev screenet mellem 1996 og 2000, var risikoen kun lidt forøget. |
||
| Initial biopsifund | Procentdel af mænd diagnosticeret med prostatakræft | |
| Opnåelse biopsi før 1995 | Opnyet biopsi mellem 1996 og 2000 | |
| Normalt (“godartet”) væv | 19% | 26.2% |
| High-grade PIN | 51% | 30,5% |
| Kilder: American Journal of Surgical Pathology 1995;19:873-86. PMID: 7611534. Urology 2005; 65:538-42. PMID: 15780372. | ||
Syv af ni undersøgelser fandt ingen stigning i prostatakræftdiagnoser hos mænd, hvis oprindelige biopsier afslørede højgradig PIN, sammenlignet med mænd, hvis oprindelige biopsier viste normalt væv. (For mere læsning, se “Undersøgelser om højgrads-PIN” nedenfor.)
Studier om højgrads-PIN
Epstein JI, Herawi M. Prostate Needle Biopsies Containing Prostatic Intraepithelial Neoplasia or Atypical Foci Suspicious for Carcinoma: Implications for Patient Care (Prostatanålsbiopsier indeholdende prostatisk intraepithelial neoplasi eller atypiske foci mistænkelige for carcinom: Implikationer for patientpleje). Journal of Urology 2006;175;175:820-34. PMID: 16469560.
Gokden N, Roehl KA, Catalona WJ, et al. High-Grade Prostatic Intraepithelial Neoplasia in Needle Biopsy as Risk Factor for Detection of Adenocarcinoma: Current Level of Risk in Screening Population (højgradig prostatisk intraepithelial neoplasi i nålebiopsi som risikofaktor for påvisning af adenokarcinom: nuværende risikoniveau i screeningspopulationen). Urology 2005;65;65:538-42. PMID: 15780372.
Montironi R, Mazzucchelli R, Lopez-Beltran A, et al. Sygdomsmekanismer: High-Grade Prostatic Intraepithelial Neoplasia and Other Proposed Preneoplastic Lesions in the Prostate (højgrads prostata intraepithelial neoplasi og andre foreslåede preneoplastiske læsioner i prostata). Nature Clinical Practice Urology 2007;4:321-32. PMID: 17551536.
Dette har fået mange læger til at skrabe sig i hovedet over, hvordan de skal rådgive patienter, der er diagnosticeret med højgrads-PIN – og efterladt patienterne i tvivl om, hvad de skal gøre. Mænd, der får at vide, at de har højgrads-PIN, ønsker forståeligt nok at gøre alt, hvad de kan, for at undgå at udvikle prostatakræft. Men desværre er der ikke enighed om, hvad man nu skal gøre med hensyn til medicinsk opfølgning eller indgreb. Og man ved meget lidt om den “naturlige historie” af højgrads-PIN – med andre ord, hvad der ville ske, hvis man ikke gjorde noget.
Muligheder for medicinsk opfølgning
Eksperterne er uenige om, hvilken type medicinsk opfølgning der skal anbefales – og til hvem – når højgrads-PIN opdages ved en første biopsi. Nogle læger anbefaler, at man anvender de almindelige screeningstest for prostatakræft – blodprøve for PSA, DRE, transrektal ultralyd, selv familiehistorie for prostatakræft – til at vurdere risikoen for progression. Men en nylig gennemgang af forskningen viser, at disse test ikke på pålidelig vis hjælper med at identificere, hvilke mænd med højgradig PIN, der vil udvikle prostatakræft. Ligeledes er der endnu ikke blevet identificeret patologiske træk eller molekylære fingeraftryk, som vil sætte lægerne i stand til at skelne højgrads-PIN, der sandsynligvis vil udvikle sig, fra dem, der ikke vil gøre det.
Som følge heraf har det meste af debatten på det medicinske område drejet sig om, hvor ofte en mand med højgrads-PIN bør gennemgå en opfølgende biopsi for at afgøre, om der er udviklet kræft, og hvornår en sådan opfølgende screening bør begynde.
Anbefalingerne varierer meget (se tabel 2 nedenfor). Nogle læger anbefaler en enkelt opfølgende biopsi om tre til seks måneder, eller om 6 til 12 måneder, eller om tre år. De, der er hypervigilante, anbefaler måske flere biopsier, der foretages hver tredje til sjette måned i to år og derefter årligt resten af livet.
Tabel 2: Dine muligheder efter en diagnose af PIN |
|
| Situation | Anbefalinger |
| En prostatabiopsi afslører, at du har PIN. |
|
| PIN bliver opdaget under en TURP-procedure (for godartet prostatahyperplasi). |
|
| Du skal selv beslutte, hvornår du skal have en opfølgende biopsi efter et første fund af højgrads-PIN. |
|
| Du er blevet diagnosticeret med højgrads-PIN og vil gerne vide, hvilke behandlingsmuligheder du har. |
|
Det er efter min mening overdrevet at foretage flere opfølgende biopsier efter påvisning af højgradig PIN. Her er grunden til det: En stor undersøgelse konkluderede, at når PIN blev diagnosticeret ved en første biopsi og derefter fundet igen ved en anden biopsi, var der større sandsynlighed for, at der blev diagnosticeret prostatakræft i fremtiden. Men når den anden biopsi var negativ for PIN, steg den efterfølgende forekomst af prostatakræft ikke. Et forbehold er dog, at pålideligheden af sådanne forudsigelser er baseret på en passende biopsiprøvetagning, så sørg for, at din biopsi har mindst 12 kerner.
Undersøgelsen analyserede resultaterne af næsten 25.000 mænd, der deltog i et PSA-baseret screeningsprogram for prostatakræft mellem 1992 og 2001. Forskerne identificerede 190 mænd, hvis første biopsier afslørede højgradig PIN, som derefter gennemgik mindst én opfølgende biopsi; 58 af disse mænd fik i sidste ende diagnosen prostatakræft. Men resultaterne af den første opfølgende biopsi, hvor 25 (43 %) af de 58 mænd opdagede, at de havde kræft, viste sig at være mest forudsigelige.
Af de 165, hvis første opfølgende biopsi ikke afslørede kræft, havde 27 mænd fundet højgradig PIN. Da forskerne spurgte, hvem der senere udviklede prostatakræft, fandt de, at 41 % af dem med højgradig PIN på en første opfølgende biopsi i sidste ende udviklede prostatakræft, sammenlignet med kun 18 % af dem, hvis første opfølgende biopsi viste godartede fund. Men efterfølgende opfølgende opfølgende biopsier havde ikke samme forudsigelseskraft.
Som nævnt tidligere, jo mere man bruger biopsier til at lede efter prostatakræft, jo mere finder man det. Men det betyder ikke, at det er den type, der bliver aggressiv og livstruende.
Jeg er enig med de læger, der anbefaler, at mænd med højgradig PIN venter mindst et år, før de underkastes en opfølgende biopsi, forudsat at de ikke har andre mistænkelige fund, såsom forhøjet PSA eller en unormal DRE. Det er vigtigt for mænd, der afvejer mulighederne, at vide, at nogle undersøgelser tyder på, at 80 % til 90 % af prostatacancerne opdages under den første gentagne biopsi efter et fund af højgrads-PIN.
Det forbehold, der knytter sig til dette råd, er, at der ikke findes nogen anbefaling for mænd med højgrads-PIN, der passer til alle. Din læge kan anbefale flere biopsier, der udføres med hyppige intervaller, baseret på din samlede risikoprofil for prostatakræft – eller din egen komfort med denne risiko.
Du kan også få modstridende råd om, hvor meget af prostata der skal tages prøver, og hvilke områder der skal tages prøver. Efter min mening bør biopsien som minimum udtage mindst 12 kerner, som ikke kun tages fra det område, hvor der er konstateret højgrads-PIN, men også fra andre områder i prostata. En undersøgelse viste, at mere end en tredjedel af prostatacancerne ville være blevet overset, hvis man ved den gentagne biopsi kun havde taget prøver fra den side af prostata, hvor der var blevet opdaget højgrads-PIN.
Andre faktorer at overveje
Forskningen viser i stigende grad, at det er klogt at overveje andre faktorer end højgrads-PIN, når man beslutter, hvilken type opfølgning der er nødvendig. Især to situationer synes at øge chancerne for, at højgrads-PIN er et forvarsel om prostatakræft.
Et rødt flag er, når højgrads-PIN påvises ved siden af et atypisk fokus i prostatakirtlen (en lille plet, der ser mistænkeligt ud som kræft, men som ikke entydigt kan diagnosticeres). I en undersøgelse af mænd i denne situation opdagede mere end halvdelen (i gennemsnit 53 %), at de havde prostatakræft ved en gentagen biopsi. Derfor bør sådanne mænd måske overveje at gennemgå en opfølgende biopsi inden for tre til seks måneder.
Et andet rødt flag er, når højgrads-PIN findes mere end ét sted i prostata (såkaldt multifokal højgrads-PIN). Nogle undersøgelser (men ikke alle) har vist, at dette fund også kan øge sandsynligheden for at finde kræft ved en gentagen biopsi. Det er dog ikke klart, hvor ofte mænd i denne situation bør gennemgå opfølgende biopsier.
Aktuelle behandlingsmuligheder
På nuværende tidspunkt anbefaler eksperterne ikke behandling af højgrads-PIN. For det første er det, som tidligere omtalt, ikke klart, at denne tilstand altid udvikler sig til prostatakræft – og selv når det sker, er det umuligt at forudsige, hvilke mænd der vil opleve progression. For det andet giver de nuværende behandlingsmuligheder kun ringe fordele.
Androgen-deprivationsbehandling. Nogle undersøgelser af mænd med både højgrads-PIN og prostatakræft, der har gennemgået behandling for kræften, har konkluderet, at androgen-deprivationsbehandling reducerede omfanget af højgrads-PIN. Andre undersøgelser har imidlertid vist, at denne form for hormonbehandling ikke får højgrads-PIN til at gå tilbage. Det er ikke klart, hvad der forklarer disse forskelle. Efter min egen erfaring har androgen-deprivationsbehandling kun ringe effekt på PIN.
Finasterid (Proscar). Selv om Prostate Cancer Prevention Trial viste, at indtagelse af medicinen finasterid (FDA-godkendt til behandling af benign prostatahyperplasi, eller BPH) kunne reducere risikoen for at udvikle prostatakræft med næsten 25 %, fandt en undersøgelse, der specifikt undersøgte dette lægemiddels indvirkning på PIN, ingen effekt, selv efter et års behandling.
Andre muligheder. Strålebehandling har ingen effekt på højgrads-PIN. Det er heller ikke tilrådeligt at fjerne prostatakirtlen kirurgisk for at undgå udvikling af kræft (profylaktisk radikal prostatektomi), da det øger sandsynligheden for alvorlige bivirkninger som inkontinens og impotens – for ikke at nævne risikoen ved selve operationen.
Hvad du kan gøre nu
Hvis du får konstateret højgrads-PIN, skal du samarbejde med din læge om at fastlægge den bedste behandlingsstrategi for dig. Da der ikke findes nogen konsensus om den bedste medicinske opfølgning, er det første skridt at vurdere din egen risikoprofil for at afgøre, hvornår der skal planlægges en anden biopsi. Resultaterne af denne biopsi vil være med til at klarlægge, hvor stor din risiko for at udvikle prostatakræft virkelig er.
Hvad du end gør, skal du huske, at det at finde ud af, at du har højgradig PIN, ikke er det samme som at finde ud af, at du har prostatakræft. Du har tid til at vurdere dine muligheder – og vente på, at der opstår nye muligheder.
Originalt offentliggjort den 1. oktober 2007; senest revideret den 15. juni 2011.
Print