Insulin Detemir
2.15.10 Insulin
Den endokrine del af bugspytkirtlen producerer og udskiller insulin, glucagon og somatostatiner. Af klinisk betydning er først og fremmest forstyrrelser i insulinproduktionen. Glukagon er vigtigt for den omvendte regulering ved hypoglykæmi.
Under graviditeten ændres insulinfølsomheden: I løbet af den ottende til tolvte uge er der øget insulinfølsomhed med større risiko for hypoglykæmi, mens der i anden halvdel af graviditeten er fald i insulinfølsomheden. Insulinbehandlingen skal således hele tiden tilpasses de skiftende krav, som den ændrede glukosemetabolisme under graviditeten medfører. Umiddelbart efter fødslen vender den oprindelige insulinfølsomhed tilbage til det normale. Derfor forsvinder GDM.
Humant insulin krydser i modsætning til orale antidiabetika ikke placenta. Der kan opnås en bedre blodsukkerkontrol og fordele for den nyfødtes tilstand, hvis der gives et intensiveret insulindosisregime med mindst tre daglige injektioner af korttidsvirkende insulin præprandialt, eventuelt suppleret med en langtidsvirkende insulindosis om natten, eller når der anvendes en insulinpumpe. Skulle dette ikke være muligt hos kvinder med type 2-diabetes eller GDM, kan en konventionel intensiveret behandling, dvs. adskilte indgivelser af basal og prandial insulin eller endog blandet insulin med en tilstrækkelig andel korttidsvirkende insulin, være værd at overveje.
Den omfattende erfaring med human insulinsubstitutionsbehandling hos gravide diabetikere giver ingen indikationer på embryotoksiske eller teratogene virkninger. Dette gælder også for høje doser insulin, som ofte er nødvendige i tredje trimester på grund af høj insulinresistens som følge af overvægt og fedme hos gravide kvinder med type 2-diabetes, Derfor er humant insulin, som der er 25 års gode erfaringer med på verdensplan, det førstevalg af lægemiddel til gravide kvinder.
I mange år har der været insulinanaloger: korttidsvirkende insulin lispro, insulin aspart og insulin glulisin samt det langtidsvirkende insulin glargin og insulin detemir. Kravene til insulinanaloger er, ud over god glykæmisk kontrol, at de ikke må krydse placenta, næppe forårsager produktion af antistoffer og kun har minimal IGF-I-aktivitet, en parameter for fremme af retinopati. Insulin lispro og insulin aspart når top plasmakoncentrationer dobbelt så høje på halvdelen af tiden som almindelig insulin og kan derfor injiceres umiddelbart før spisning.
Insulin lispro er blevet ret godt undersøgt i næsten 1.000 graviditeter, hovedsagelig i retrospektive eller mindre prospektive undersøgelser (dvs. Durnwald 2008, Scherbaum 2002). Der er dog i øjeblikket ingen (dvs. Wyatt 2005, Garg 2003, Masson 2003) kontrolundersøgelser til rådighed. Der er ikke observeret nogen øget forekomst af medfødte misdannelser (f.eks. Lapolla 2008, Wyatt 2005). Glukosekontrollen med insulin lispro er sammenlignelig med den, der opnås med humant insulin. Der er endnu ikke observeret forværring af diabetisk retinopati med insulin lispro, men det er heller ikke blevet undersøgt i tilstrækkelig grad (f.eks. Loukovaara 2003, Persson 2002, Buchbinder 2000). Produktionen af insulinantistoffer ved insulin lispro og humaninsulinbehandling er lige så lav.
Erfaringerne med insulin aspart er mere omfattende, for så vidt som der ikke blot foreligger små undersøgelser med forskellige design, men også en europæisk randomiseret multicenterundersøgelse af 322 gravide diabetikere, som fik enten insulin aspart eller humaninsulin under opretholdelse af basal substitution med langtidsvirkende eller forsinket virkende insulin. Der var ingen signifikante forskelle i hyppigheden af hypoglykæmi, niveauerne af HbA1c og udviklingen af retinopati (Mathiesen 2007). Der var en lille tendens i aspart-gruppen til færre spontane aborter og for tidlige fødsler. Desuden var insulin aspart hos 157 gravide kvinder forbundet med lavere postprandiale glukoseblodniveauer og færre episoder af hypoglykæmi sammenlignet med 165 gravide kvinder, der blev behandlet med humant insulin (Kinsley, 2007). Raten af misdannelser, perinatal dødelighed og de nyfødtes tilstand var ens (Hod 2008, Kinsley 2007). I en undergruppe på 97 kvinder blev der foretaget sammenlignende målinger af specifikke antistoffer af insulin aspart eller humant insulin i moderen og i blodet fra navlen. Desuden blev der i begge kohorter søgt efter de relevante krydsreaktive antistoffer hos moderen og i navleblodet, og der blev fastlagt en korrelation mellem koncentrationen af disse antistoffer hos moderen og i navleblodet. Der blev ikke observeret signifikante forskelle mellem insulin aspart og humant insulin (McCance 2008). Lignende resultater blev fundet i en lille undersøgelse af Pettitt (2007). Insulin aspart er specifikt godkendt til graviditet.
Der foreligger ingen erfaringer med insulin glulisin (Lambert 2013).
Selv om der foreligger en række små undersøgelser eller retrospektive sagsserier om tolerance over for insulin glargin under graviditet, der omfatter i alt ca. 650 gravide kvinder, er erfaringerne ikke tilstrækkelige. Ofte er der tale om retrospektive sagsserier uden kontrol (f.eks. Henderson 2009); udformningen af de (små) sammenlignende undersøgelser er meget forskellig. En case-kontrolundersøgelse af 64 gravide kvinder (20 med type 1-diabetes og 44 med GDM), blandt hvilke halvdelen havde fået indsprøjtet insulin glargin eller intermediært virkende humaninsulin i tredje trimester, viste ingen signifikante forskelle med hensyn til neonatale komplikationer, makrosomi og hypoglykæmi (Price 2007). En lille prospektiv kohorteundersøgelse (Negrato 2010) af 56 behandlede kvinder samt en undersøgelse med 52 gravide kvinder (Fang 2009), der blev behandlet med insulin glargin, kom til lignende konklusioner om, at der ikke er nogen forskel mellem insulin glargin og NPH-insulin med hensyn til graviditetsudfaldet. En nyere prospektiv undersøgelse af 46 kvinder, der blev behandlet med insulin glargin sammenlignet med insulin detemir, fandt ingen forskel med hensyn til glykæmisk kontrol og graviditetsresultat (Callesen 2013). En metaanalyse af 331 gravide kvinder, der blev behandlet med insulin clargine sammenlignet med 371 gravide kvinder, der blev behandlet med NPH-insulin, viste heller ikke nogen forskel med hensyn til graviditetsudfaldet (Pollex 2011). Ingen undersøgelse har kunnet modbevise de tidligere indikationer på, at retinopati kan forværres, når insulin glargin gives under graviditet (Gallen 2008).
Erfaringerne med insulin detemir er begrænsede. Der findes retrospektive case-serier med 10 gravide kvinder, der havde type 1-diabetes mellitus, efter kontinuerlig insulin detemir-behandling, hvoraf der hverken kunne udledes en særlig risiko eller større sikkerhed ved behandlingen under graviditet (Lapolla 2009). Det nyere prospektive studie af Callesen (2013) på 67 kvinder behandlet under graviditet med insulin detemir beskrev ingen forskel fra behandling med insulin glargin.
Anbefaling
Type 1-diabetes mellitus skal være velkontrolleret med insulin før graviditet. Humaninsulin er det foretrukne lægemiddel. En kvinde, der er godt kontrolleret med insulin lispro eller insulin aspart, må ikke ændres under graviditeten. Langtidsvirkende analoger skal dog stoppes og erstattes. Gravide kvinder med type 2-diabetes eller GDM, som ikke kan behandles tilstrækkeligt med diæt, bør sættes på humant insulin. Ved blodsukkerniveauer på en kritisk tærskel og føtal makrosomi bør der også iværksættes insulinbehandling. Hos gravide kvinder, der allerede har brug for insulin, kan behovet øges betydeligt. Til kontrol af behandlingen bør der også anvendes ultralydsbiometri af det voksende foster. Da glukokortikoider og tokolytika begrænser moderens kulhydrattolerance, er det tilrådeligt med særlig omhyggelig metabolisk kontrol, når disse lægemidler gives.