Medfødte myastheniske syndromer

Medfødte myastheniske syndromer

Historie

Det første tilfælde af en patient med CMS blev rapporteret i 1977 af Engel et al. Den første mutation i forbindelse med CMS blev rapporteret i CHRNE-genet af Gomez et al. i 1995 . Den første molekylære genetiske defekt, der resulterede i et præsynaptisk medfødt myasthenisk syndrom, blev rapporteret af Ohno i 2001 . Påvisningsdatoer for mutationer i nogen af de 32 CMS-gener, der er rapporteret i litteraturen, er anført i tabel 1.

Klassifikation

CMS kan klassificeres efter flere forskellige kriterier. Efter arveformen kan CMS klassificeres som autosomalt dominerende (AD), autosomalt recessivt (AR), de novo eller enten som AD eller AR . CMS kan også klassificeres efter det muterede protein (tabel 2). På grundlag af dette klassifikationskriterium kan man i øjeblikket skelne mellem 32 forskellige typer af CMS (tabel 2). Et tredje skema skelner mellem CMS, der skyldes en præsynaptisk, synaptisk eller postsynaptisk patologi. En fjerde kategori henviser til CMS på grund af glykosyleringsdefekter. Endvidere kan CMS klassificeres efter det muterede proteins funktion (f.eks. enzym, strukturprotein, poreprotein). En anden mulighed for at klassificere CMS er typen af mutation, f.eks. punktmutationer (missense- eller trunkerende (frameshift, splejsested, nonsense)), deletioner, duplikationer, indels eller insertioner. I henhold til det langsigtede forløb kan CMS klassificeres som progressivt, fluktuerende eller regressivt .

Frekvens

Med hensyn til hyppigheden af CMS er der kun begrænsede data til rådighed, da det meste af den nuværende viden er opnået ved rapporter om isolerede tilfælde . Ifølge en nylig gennemgang skønnes prævalensen af CMS at være 1/10 af prævalensen af myasthenia gravis, som er 25-125/1000000 . I en nyere undersøgelse af hyppigheden af autoimmun myastheni og genetisk myastheni hos patienter under 18 år blev prævalensen af CMS i Storbritannien beregnet til 9,2/1000000, men varierer betydeligt mellem regionerne mellem 2,8 og 14,8/1000000 . I den brasilianske delstat Parana blev prævalensen af CMS anslået til 0,18/100000 . Disse prævalenstal er højst sandsynligt undervurderinger, fordi CMS kan forblive uopdaget, hvis den blandes sammen med en af de mange differentialdiagnoser, eller hvis den kun viser sig med milde symptomer. I flere regioner på verdensplan er der blevet påvist lokale stigninger af visse mutationer. I romabefolkningen i Sydøsteuropa er der rapporteret om en øget hyppighed af c.1327delG-varianten i CHRNE-genet . På samme måde er der rapporteret om en øget forekomst af varianten c.1353duplG i CHRNE-genet i Algeriet og Tunesien . I Spanien og Portugal er CHRNE-varianten c.130dupC meget udbredt. CHRNE-relateret CMS anses generelt for at være den mest almindelige af CMS’erne. I Vest- og Centraleuropa er RAPSN-varianten c.264C > A og DOK7-varianten c.1124_1172dupTGCC meget udbredt. Hvad angår hyppigheden af de 32 CMS-subtyper, er mutationer i CHRNE-genet de hyppigste, idet de tegner sig for 30-50 % af CMS-tilfældene, et tal, der varierer betydeligt mellem de forskellige etniciteter. Mutationer i CHRNE-genet resulterer i acetylcholinreceptormangel eller unormal kanalkinetik . Den næsthyppigste defekt er den i RAPSN-genet, som tegner sig for 15-20 % af CMS-tilfældene. De tredje og fjerde hyppigste CMS-subtyper er COLQ- og DOK7-varianter, der tegner sig for 10-15 % af CMS-tilfældene. Mutationer i CHAT-genet tegner sig for 4-5 % af CMS-tilfældene . Mutationer i GFPT1 kan findes i 2 % af CMS-tilfældene. Disse tal kan dog variere mellem de lande og regioner, der undersøges. I en undersøgelse af 34 CMS-familier fra Israel var de hyppigst muterede gener RAPSN (n = 13), COLQ (n = 11) og CHRNE (n = 7) . Alle andre muterede proteiner kan bidrage med mindre end 1 % af CMS-tilfældene til den generelle gruppe af CMS. Ca. 75 % af CMS-tilfældene skyldes mutationer i gener, der koder for forskellige underenheder af acetylcholinreceptoren (CHRNA1, CHRNB1, CHRND, CHRNE) eller proteiner, der er vigtige for opretholdelsen af NMJ’s struktur eller funktion, såsom MUSK, RAPSN eller DOK7 . De mest almindelige forårsagende gener er CHAT, COLQ, RAPSN, CHRNE, DOK7 og GFPT1.

Muterede proteiner

På nuværende tidspunkt er 32 proteiner placeret på den præsynaptiske, synaptiske eller postsynaptiske del af motorisk endplade/neuromuskulært kryds (NMJ) eller proteiner, der undergår unormal glykosylering, blevet rapporteret som værende involveret i de forskellige typer af CMS. Otte proteiner er forbundet med præsynaptisk CMS, fire med synaptisk CMS, femten med postsynaptisk CMS og fem med glykosyleringsdefekter. Proteiner, der er påvirket i CMS, har forskellige funktioner, f.eks. ionkanaler (AchR, SNC4A), strukturelle proteiner (LAMA5, COL13A1, RAPSN, PLEC, COLQ), signalmolekyler (AGRN, LRP4, MUSK, DOK7), katalytiske enzymer (CHAT, GFPT1, DPAGT1, ALG14, ALG2, GMBBP, PREPL, SLC25A1), sensorproteiner (SYT2) eller transportproteiner (SLC18A3) .

Pre-synaptisk CMS

De fleste CMS skyldes defekter i post-synaptiske proteiner, men nogle af CMS’erne skyldes også defekter i de præsynaptiske proteiner . Disse omfatter proteinerne SLC5A7, CHAT, SLC18A3, SNAP25, VAMP1, SYB1, SYT2 og MUNC13-1 . Præsynaptiske defekter kan yderligere kategoriseres som lidelser, der påvirker den axonale transport, lidelser, der påvirker syntesen og genanvendelsen af acetylcholin, og lidelser, der påvirker exocytosen af synaptiske vesikler.

Sygdomme, der påvirker den axonale transport

SLC5A7

For nylig er mutationer i den præsynaptiske, Na-afhængige, høj-affinitets-kolintransportør-1 (CHT), der er kodet af SLC5A7-genet, blevet identificeret som en sjælden årsag til CMS . Mutationer i dette gen forårsager også alleliske AD-former af distal motorisk neuropati . Patienter med SLC5A7-relateret CMS har alvorlig muskelsvaghed, der spænder fra dødelig antenatal artrogryposis og alvorlig hypotoni til en neonatal form af CMS med episodiske apnøer. Prognosen for apnøer er mere gunstig, hvis patienterne reagerer på AchEI . I en anden familie blev patienterne præsenteret med alvorlig neuro-udviklingsforsinkelse med cerebral atrofi . Lavfrekvent repetitiv nervestimulation (LF-RNS) viser normalt et fald, men nogle gange først efter forudgående højfrekvent RNS (HF-RNS) i 10 sekunder med 20 Hz . Alle patienter rapporterede reagerede positivt på AchEI og en patient også på salbutamol .

Sygdomme, der påvirker syntesen og genanvendelsen af acetylcholin

Chat

CHAT-genet koder for cholinacetyltransferase, som fremmer resyntesen af acetylcholin . Klinisk set præsenterer patienterne sig med ptose, muskelsvaghed i lemmerne, let træthed og tilbagevendende episoder af potentielt dødelig apnø . Apnøepisoderne indtræder pludseligt, men kan udløses af fysisk eller følelsesmæssig stress eller akut sygdom. Cerebral hypoxi/iskæmi under apnøepisoder kan sekundært resultere i en global udviklingsforsinkelse med forsinket myelinisering og tegn på hypoxisk-iskæmisk skade på cerebral billeddannelse . Apnø kan være til stede allerede ved fødslen eller kan sjældent begynde i løbet af barndommen eller det tidlige voksenliv . Infektioner eller stress kan føre til livstruende svigt i den neuromuskulære transmission . MRI af musklerne er normalt normal . Ultrastrukturelle undersøgelser af NMJ kan være uoplysende . In-vitro-mikroelektrodeundersøgelser udført i biopsieret muskel kan vise en moderat reduktion af quantalfrigivelsen . AchEI kan være gavnlig for milde symptomer, men forhindrer muligvis ikke forekomsten af apnøepisoder . Nogle patienter kan kræve permanent ventilation . Trods anvendelse af AchEI kan der udvikles permanent proximal muskelsvaghed, som kan føre til kørestolsafhængighed .

SLC18A3

SLC18A3-genet koder for den vesikulære acetylcholintransportør VAchT . VAchT indlæser nysyntetiseret acetylcholin fra det neuronale cytoplasma i synaptiske vesikler . SLC18A3-relaterede CMS er kun blevet rapporteret i tre familier . Indekstilfælde fra de to første familier præsenterede sig med ptose, oftalmoparesis, træthed, svaghed og apnøkrisen . Det er interessant, at muskelmanifestationerne hos disse patienter forværredes i koldt vand (paramyotoni) . En af patienterne havde også indlæringsvanskeligheder og systolisk dysfunktion i venstre ventrikel . De to patienter fra familie 3 havde respiratorisk svigt siden fødslen og havde behov for mekanisk ventilation . Indekspatienterne i familie 1 og 3 udviste en markant dekrementering på LF-RNS efterfulgt af en langvarig periode med postaktiveringsudmattelse . Hos den ene patient kunne det dekrementelle respons kun afmaskeres efter isometrisk kontraktion, et velkendt træk ved præsynaptisk sygdom . AchEI var kun moderat effektiv.

Sygdomme, der påvirker exocytose af synaptiske vesikler

SNAP25

SNAP25 koder for et “soluble N-ethyl-maleimide sensitive fusion (NSF) attachment” (SNARE)-protein, der er afgørende for exocytose af synaptiske vesikler fra nerve terminaler og af dense-core vesikler fra endokrine celler . Ca++ -udløst exocytose indledes, når synaptobrevin, der er knyttet til synaptiske vesikler (v-SNARE), samles med SNAP25B og syntaxin, der er forankret i den præsynaptiske membran (t-SNAREs), til en α-helikal spiralspole, der holdes sammen af hydrofobiske interaktioner . Mutationer i SNAP25-genet resulterer i hæmning af synaptisk vesikeleksocytose . SNAP25-relateret CMS er kun blevet rapporteret hos en enkelt kvinde, som viste sig med myastheni, medfødte kontrakturer, kortikal hyperexcitabilitet, cerebellar ataksi og alvorlig intellektuel funktionsnedsættelse . Hos denne patient var den neuromuskulære transmission kompromitteret på grund af nedsat quantalfrigivelse.

VAMP1

VAMP1-genet koder for et præsynaptisk protein, som er afgørende for vesikelfusion ved den præsynaptiske membran . Indtil videre er VAMP1-relateret CMS blevet rapporteret i en kuwaitisk og en israelsk familie . De to patienter fra den kuwaitiske familie præsenterede sig kort efter fødslen med hypotoni, muskelsvaghed, ernæringsvanskeligheder, der krævede fødeindgift, forsinket motorisk udvikling og oftalmoparesis . Den ene patient havde ledkontrakturer . De to patienter fra den israelske familie havde alvorlig medfødt hypotoni og muskelsvaghed, ernæringsvanskeligheder, der krævede perkutan entero-gastrostomi (PEG)-implantation, og stærkt forsinkede milepæle i udviklingen . Den ene af dem havde desuden ledslaksitet og kyfoskoliose, og den anden havde knækontrakturer og respiratorisk insufficiens . Begge patienter var ude af stand til at generere antigravitationsstillinger eller -bevægelser . Elektrofysiologisk undersøgelse afslørede meget lave sammensatte muskelaktionspotentialer (CMAP’er) og præsynaptisk svækkelse . Begge israelske patienter fik gavn af pyridostigmin .

SYB1

SYB1 koder for SNARE-proteinet synaptobrevin, som er afgørende for eksocytose af synaptiske vesikler . Mutationer i SYB1 er blevet rapporteret hos en enkelt patient med CMS . Hunnen præsenterede sig ved fødslen med udtalt hypotoni og ernæringsvanskeligheder . I en alder af 2 år udviklede sig alvorlig muskelsvaghed, udtynding og mild oftalmoparesis . LF-RNS blev efterfulgt af et dekrementelt respons, og 20 Hz-stimulering i løbet af 5 s øgede CMAP-amplituden op til 9-dobbelt . Pyridostigmin havde en moderat gavnlig virkning . I løbet af årene blev muskelsvagheden lidt bedre, så hun kunne sidde uden hjælpemidler, men hun kunne fortsat tale sløret og synke dårligt . Hun døde af respirationssvigt fremskyndet af en infektion i en alder af 14 år .

SYT2

SYT2 koder for det presynaptiske protein synaptotagmin, der interagerer med SNAP25 og er involveret i den kalciumfremkaldte acetylcholinfrigivelse. SYT2-relateret CMS er blevet rapporteret i to familier . Klinisk set præsenterede patienterne sig med fremtrædende muskelsvaghed i de nedre lemmer og arefleksi. Motorisk neuropati har været et andet fænotypisk træk. Forskellige familiemedlemmer præsenterede sig med foddeformiteter (pes cavus (hule fødder), hammertæer, pes planus, kløer), hyperlaxitet, hoftedysplasi, hypotoni, diffus svækkelse af lemmerne og svækkelse og svækkelse og let ptose . LF-RNS fremkaldte en dekrementel reaktion hos flere familiemedlemmer. Maksimal frivillig kontraktion i 10 sekunder (facilitering) resulterede i en markant stigning i CMAP . 3,4-DAP var mere effektivt end pyridostigmin .

MUNC13-1

MUNC13-1 fungerer som en hovedregulator af neurotransmitterfrigivelse og medierer docking-priming af synaptiske vesikler og forskellige præsynaptiske plasticitetsprocesser . MUNC13-1 bygger bro mellem vesikel- og plasmamembraner fra periferien af membran-membrangrænsefladen . I inaktiv tilstand fastholder MUNC13-1 syntaxin, et andet SNARE-protein, i en foldet tilstand . Når der kommer Ca2+ ind i nerve terminalen, låser MUNC13-1 syntaxin op ved at fortrænge MUNC18, så syntaxin kan interagere med synaptobrevin og SNAP25B for at opnå vesikelexocytose . Mutationer i MUNC13-1 er kun blevet rapporteret hos en enkelt patient. Hos en 2-årig pige med generaliseret hypotoni, ernæringsvanskeligheder, respiratorisk insufficiens, mikrocefali, callosal atrofi, ansigtsdysmorfisme, variabel ptose, quadruparese, skoliose, flexionskontrakturer og paroxysmal EEG-aktivitet afslørede en hel eksomsekventering (WES) den homozygote mutation c.304C > T i MUNC13-1-genet . CMAP var lavt i hvile, og LF-RNS afslørede en dekrement på 20-40 % og HF-RNS en stigning på mellem 0,8 og 4 mV . Pyridostigmin og 3,4-DAP var kun delvist effektive .

Synaptisk CMS

Fire af de 32 undertyper af CMS skyldes mutationer i gener, der koder for synaptiske proteiner. Disse omfatter COLQ, LAMB2, LAMA5 og COL13A1 .

COLQ

COLQ koder for et funktionelt protein med flere domæner i NMJ, der er afgørende for forankring af AChE til den basale lamina og akkumulering af AChE ved NMJ . COLQ-relaterede CMS kan ikke kun skyldes punktmutationer, deletioner eller duplikeringer, men også mutationer med kopiantalvariant (deletion eller duplikation af hele genet) . Mutationer i COLQ forårsager AchE-mangel. Klinisk viser COLQ-relateret CMS sig med et bredt spektrum af træk og sværhedsgrad fra milde muskelmanifestationer, såsom gangforstyrrelser med selvstændig gang og let respiratorisk insufficiens, til kørestolsbundethed eller tidlig død . Normalt er de kliniske manifestationer dog alvorlige. Især de aksiale muskler kan være alvorligt påvirket, mens øjenmusklerne normalt er skånet . Der er rapporteret om flere patienter med en LGMD-lignende fænotype (limb-girdle muscular dystrophy) . Nogle patienter kan opleve kort- eller langvarige tilbagefald, der udløses af AchEI, infektioner, pubertet eller graviditet . Lejlighedsvis omfatter fænotypen ptose, oftalmoparese eller facial diplegi. Den pupillære respons kan være nedsat. Nogle patienter kan have respirationssvigt ved fødslen eller senere i forløbet . Nogle patienter kan have svær skoliose . Hos to patienter er der rapporteret om isoleret stemmebåndsparalyse som første manifestation, som ikke reagerede på pyridostigmin, svagt på 3,4-DAP, men gunstigt på efedrin . Der er sjældent blevet rapporteret om mikrocefali . Det er interessant, at heterozygote bærere kan have medfødt ptose . Enkelte nervestimuli kan fremkalde dobbelte reaktioner. Muskel-MRI kan være normal . Muskelbiopsi kan vise en let variation i fiberstørrelse og en markant type I-muskelfiberprædominans . Nogle patienter kan udvise dystrofiske træk og dystrofinmangel . Biokemiske undersøgelser kan afsløre kompleks-I-mangel . Pyridostigmin er ineffektivt eller endog skadeligt . Flere patienter har dog reageret positivt på efedrin og nogle på salbutamol .

LAMB2

LAMB2-genet koder for laminin-beta-2-proteinet, som spiller en vigtig rolle i udviklingen af NMJ’en. Genet er ubiquitært udtrykt, men manifesterer sig hovedsageligt ved NMJ. LAMB2-relateret CMS er hidtil kun blevet rapporteret hos en enkelt 22-årig kvinde . Patienten blev klinisk præsenteret med episoder af åndedrætsbesvær, forsinkede motoriske milepæle og vedvarende forsnævrede pupiller og nefrotisk syndrom (Piersons syndrom), hvilket krævede nyretransplantation . Senere i forløbet udviklede patienten ptose, oftalmoparese og skoliose . LF-RNS var dekrementel, hvilket blev mere udtalt ved 10 Hz-stimulering . Mikroelektrodeoptagelser afslørede en dybtgående reduktion af det kvantale indhold af endpladepotentialer . AchEI forårsagede en sådan forværring, at patienten havde brug for respiratorisk støtte . Patienten reagerede derimod positivt på efedrin .

LAMA5

LAMA5-genet koder for proteinet laminin-A5, der er involveret i vedligeholdelse og funktion af den ekstracellulære matrix . Laminin-A5 er en vigtig komponent i basalmembranen og samarbejder med vækstfaktorer og matrixafhængige receptorer i celleproliferation og differentiering . LAMA5-relateret CMS er kun blevet rapporteret hos en enkelt patient . Kvinden præsenterede sig i en alder af 24 år med muskelsvaghed, nærsynethed og tics i ansigtet . Cerebral MRI viste mildt volumetab og periventrikulære T2-hyperintensiviteter . LF-RNS fremkaldte et fald på 55%, men en 250% stigning efter 10s maksimal kontraktion . Endpladeundersøgelser identificerede dybtgående reduktion af endpladens potentielle kvantalindhold og endplader med normal postsynaptisk foldning, der var denerveret eller innerveret af små nerve terminaler .

COL13A1

COL13A1-genet koder for α-kæden af en atypisk ikke-fibrillær kollagen med et enkelt transmembrandomæne domæne . COL13A1 er lokaliseret til NMJ, hvor den er ansvarlig for klyngen af AchR under myotube-differentieringen . Mutationer i dette gen viser sig klinisk som CMS, som er blevet rapporteret hos tre patienter (2 kvinder og 1 mand) fra to familier . To af disse patienter manifesterede sig med medfødt respiratorisk insufficiens, bulbisk svaghed eller svaghed i ansigtet. Alle tre patienter havde ernæringsvanskeligheder, ptose, svækkelse af lemmer og dysmorfisme . To patienter havde hver især stivhed i rygsøjlen eller distal ledslaksitet, og en patient havde oftalmoparese og kognitiv svækkelse. To viste et decrementelt respons på RNS og to en øget jitter . To krævede ikke-invasiv positiv trykventilation (NIPPV). Hos to patienter var pyridostigmin ineffektivt. Salbutamol henholdsvis 3,4-DAP var gavnligt .

Postsynaptiske lidelser

Femten af CMS-subtyperne skyldes mutationer i gener, der koder for postsynaptiske proteiner. Disse omfatter CHRNA1, CHRNB1, CHRND, CHRNE, CHRNG, DOK7, MUSK, MYO9A, AGRN, LRP4, PREP1, SCN4A, RAPSN, PLEC og SLC25A1. Post-synaptiske CMS’er udgør således langt størstedelen af CMS-subtyperne. Postsynaptiske CMS er underopdelt i primær AchR-mangel, kinetiske abnormiteter i AChR og defekter inden for AchR-klyngevejen.

Primær AchR-mangel

CHRNA1

Genet CHRNA1 koder for α-underenheden af den nikotinerge, postsynaptiske AchR. CHRNA1 mRNA gennemgår alternativ splejsning, og der produceres to splejsevarianter (P3A- og P3A+) . Mutationer i CHRNA1 resulterer i en ubalance mellem de to splejsningsvarianter med en stigning i P3A+. CHRNA1-mutationer reducerer antallet af AchR ved den postsynaptiske membran . Arvemønsteret er AD, hvis CHRNA1-mutationer forårsager en langsom kanal CMS (SCCMS) eller AR i tilfælde af primær AchR-mangel . De første CHRNA1-relaterede CMS blev rapporteret i 2008 (tabel 1). Patienterne præsenterede sig allerede prænatalt med væksthæmning, reducerede bevægelser, ødemer og kontrakturer og postnatalt med dysmorfisme, muskelsvind, skoliose, kontrakturer og pterygia . Med hensyn til hyppigheden af CHRNA1-mutationer blev de kun fundet i en enkelt af 18 brasilianske familier med CMS . CHRNA1-relateret CMS synes at reagere gunstigt på AchEI . Antisense oligonukleotider (AON) har vist sig at genoprette balancen mellem de to splejsningsvarianter og forventes således at være gavnlige for patienter med sådanne mutationer .

CHRNB1

CHRNB1-genet koder for β-underenheden af den nikotinerge, postsynaptiske AchR . De første mutationer i CHRNB1, der forårsager CMS, blev rapporteret i en brasiliansk undersøgelse i 2008 (tabel 1). Den første patient, der blev offentliggjort, var en 28-årig mand, der siden fødslen havde manifesteret sig med ptose, oftalmoparese, dysfagi, muskelsvaghed i de proximale lemmer, scapulære vinger, svaghed i aksiale muskler, udtynding og skoliose . Han viste et dekrementelt respons på RNS, havde dobbelte udladninger og en myopatisk EMG. Forløbet var progressivt, men han havde gavn af fluoxetin . Den anden patient, der var bærer af en CHRNB1-mutation, var en 3wo mand, der viste sig med ptose, svaghed i ansigtet, alvorlig hypotoni og respiratorisk insufficiens, der krævede assisteret ventilation . Responsen på LF-RNS var decrementel. AchEI var ineffektive, og han blev sat på quinidin, men blev tabt til opfølgning . I en spansk undersøgelse af en CMS-kohorte blev der identificeret en tredje patient med en CHRNB1-mutation, men der blev ikke givet nogen kliniske oplysninger .

CHRND

CHRND-genet koder for δ-underenheden af den nikotinerge, postsynaptiske AchR. Den første mutation i CHRND, der forårsager CMS, blev rapporteret hos en tysk patient med tidligt indsættende CMS, der manifesterede sig med ernæringsvanskeligheder, moderat, generaliseret svaghed og tilbagevendende episoder af respiratorisk insufficiens fremkaldt af infektioner . Den anden patient var en 20-årig kvinde med moderate til alvorlige myastheniske manifestationer siden fødslen . Hun havde et markant dekrementelt respons på LF-RNS. Hun reagerede svagt på AchEI, men klart på 3,4-DAP . En af hendes søskende med en lignende præsentation var død i en alder af 11 m . Der blev rapporteret om yderligere to patienter i en undersøgelse af CMS-patienter fra Israel, men der blev ikke givet nogen kliniske oplysninger .

CHRNE

CHRNE-genet koder for ε-underenheden af AchR. Den første mutation i CHRNE-genet, der forårsager en CMS, blev rapporteret allerede i 2000 (tabel 1) . Siden da er der blevet rapporteret om forskellige typer mutationer, og det anslås, at op til halvdelen af patienterne med CMS bærer en CHRNE-mutation og dermed er det gen, der hyppigst er muteret i CMS . I en undersøgelse af 64 CMS-patienter fra Spanien blev der påvist CHRNE-mutationer hos 27 % af patienterne . I en undersøgelse af 45 patienter fra 35 israelske CMS-familier blev der fundet CHRNE-mutationer i 7 slægtskaber . I en undersøgelse af 23 familier med CMS fra Maghreb-landene blev grundlægningsmutationen c.1293insG fundet hos 60 % af disse patienter . Typen og sværhedsgraden af de kliniske manifestationer af CHRNE-mutationer kan variere betydeligt mellem de berørte familier. Nogle patienter kan kun have ptose, mens andre kan have svær generaliseret myastheni . De fleste patienter præsenterer sig ved fødslen med en let progressiv bulbisk, respiratorisk eller generaliseret lemssvaghed med ptose eller oftalmoplegi . Enkelte patienter kan dø for tidligt i spædbarnsalderen på grund af respirationssvigt . Nogle patienter kan have myastheniske symptomer siden fødslen og kan først sent eller slet ikke komme i gang . Enkelte patienter har et svingende forløb . Enkelte patienter udvikler alvorlig skoliose . RNS kan være dekrementel eller være normal . Enkeltfiber-EMG (SF-EMG) kan afsløre en øget jitter . Nogle patienter kan vise gentagne CMAP’er . De fleste patienter reagerer gunstigt på AchEI . Hos nogle patienter kan pyridostigmin og 3,4-DAP imidlertid være ineffektive eller forværre fænotypen. Albuterol kan være meget effektivt hos enkelte patienter . Andre patienter kan have stor gavn af salbutamol . Fluoxetin alene kan være ineffektivt, men i kombination med salbutamol kan der opnås en betydelig forbedring .

CHRNG

Det CHRNG-gen, der koder for den føtale γ-underenhed af AchR. Mutationer i CHRNG-genet forårsager CMS med multiple ptyerygier (letalt multipel pterygiesyndrom (LMPS) eller Escobar-varianten af multipel pterygiesyndrom (EVMPS)) . I en undersøgelse af syv familier med Escobar-syndrom (sammentrækninger, multiple pterygier, åndedrætsbesvær) blev der påvist mutationer i CHRNG-genet hos 12 familiemedlemmer . Forholdet mellem kvinder og mænd var 7:5. Nogle patienter præsenterede nedsatte fosterbevægelser, ansigtssvaghed, åndedrætsbesvær, artrogryposis, kort statur, kyfose/skoliose, dysmorfisme, højbuget gane, ganespalte, arachnodaktyli eller kryptorchisme . Ingen af dem havde myastheniske manifestationer postnatalt. CHRNG-mutationer kan også være ansvarlige for den alleliske sygdom fetal akinesia deformation sequence (FADS) . I en undersøgelse af 46 CMS-patienter fra Spanien bar fem af dem en mutation i CHRNG-genet . De havde alle artrogryposis og forsinkede motoriske milepæle, og nogle af dem havde dårlig sutning . Det er interessant, at ingen af dem fik lægemidler, der normalt gives til CMS. I en undersøgelse af tre iranske CHRNG-relaterede CMS-patienter blev der ikke anvendt nogen lægemiddelbehandling . En af patienterne havde kort hals, mild axillar pterygia, albuer og knæ, ledkontrakturer, knyttede hænder med tommelfingre holdt på tværs af håndfladen og klumpfødder (varus). Patienten havde vippebundede fødder med næsten ingen bevægelse i anklerne. Ansigtsdysmorfisme omfattede hæmangiom over pande og næse, strabismus, flad næseryg og nedadvendte mundvinkler.

Kinetiske abnormiteter i AChR

I henhold til AChR’s kinetik skelnes der mellem to funktionelt forskellige typer af CMS, nemlig hurtige kanal-CMS (FCCMS) og SCCMS.

FCCMS

FCCMS er karakteriseret ved kun en kort åbningstid for AchR. FCCNS skyldes tab af funktionsmutationer i underenheder af AchR. Disse mutationer forårsager unormalt korte åbninger af AChR-kanaler ved at øge kanallukningshastigheden eller ved at begrænse kanalåbningshastigheden. . Nedsættelse af AChR-affiniteten for acetylcholin eller ændret troværdighed af kanalåbninger kan også forårsage forkortede kanalåbninger . Sikkerhedsmargenen for neuromuskulær transmission er kompromitteret af den nedsatte sandsynlighed for kanalåbninger og af den hurtigere afvikling af det synaptiske respons . FCCMS forekommer normalt i den tidlige barndom med en infantil fænotype. FCCMS reagerer på 3,4-DAP i kombination med pyridostigmin .

SCCMS

SCCMS er derimod karakteriseret ved en forlænget åbningstid for AchR. SCCMS skyldes normalt gain-of-function-mutationer i AchR-underenhedsgenerne. Hos de fleste patienter følger SCCMS et AD-arveligt træk . Derimod følger de fleste primære AchR-mangelsyndromer et AR-arveligt træk. Mutationer i en af de fire voksne AChR-underenheder kan ændre AchR’s ionkanalfunktion. SCCMS-subtyperne indtræder normalt efter ungdomsårene og har i begyndelsen milde fænotyper. Kun i sjældne tilfælde forekommer de tidligt i livet og bliver alvorligt handicappede i det første årti . Hos de fleste patienter er der selektiv, alvorlig involvering af cervikale muskler samt håndleddet og fingerens ekstensormuskler . Elektrofysiologiske undersøgelser af SCCMS afslører ofte repetitive udladninger (en enkelt nervestimulus fremkalder repetitive sammensatte muskelaktionspotentialer) . Indtagelse af AchEI forværrer typisk de kliniske manifestationer . SCCMS reagerer ikke på edrophonium.

Defekter inden for AchR-clustering pathway

DOK7

DOK7-genet (downstream-of-kinase) koder for proteinet DOK7, som er involveret i signalering downstream af receptor- og ikke-receptor-fosfotyrosinkinaser . DOK7 aktiverer MUSK via dimerisering . Der er rapporteret om forskellige mutationer i DOK7-genet. Især er der rapporteret om deletioner . De kan forekomme under DNA-replikation, da der er breakpoint-mikrohomologi og en inverteret gentagelse . Med hensyn til hyppigheden af DOK7-relateret CMS var det den næsthyppigste subtype i en brasiliansk kohorte . Klinisk debut er karakteriseret ved gangforstyrrelser på grund af muskelsvaghed efter normale motoriske milepæle . Proximale lemmuskler er stærkere påvirket end distale lemmuskler (LGMD-lignende mønster) . Medfødt DOK7-relateret CMS kan manifestere sig som stridor på grund af stemmebåndsparalyse, hvilket lejlighedsvis kræver intubation og kunstig ventilation . Lejlighedsvis kan patienterne præsentere sig med ptose, men kun sjældent med oftalmoparese. Træthed er ofte ikke til stede, men der kan forekomme længerevarende perioder med svaghed . Ernæringsvanskeligheder kan kræve nasogastral sondeernæring eller endog PEG-implantation . Muskelbiopsi kan vise lipidose og defekt forgrening af terminale axoner, hvilket resulterer i et unikt terminalt axon, der kontakter en passant postsynaptiske kopper . AchEI er normalt ineffektive og kan endda forværre de kliniske manifestationer . Efedrin (oprindeligt 25 mg/d og øget til 75-100 mg/d) synes at være et effektivt alternativ . Salbutamol kan også være effektivt i DOK7-relateret CMS . Enkelte patienter har gavn af albuterol, som kan forhindre progression af muskelsvaghed i LGMD-type DOK7-relateret CMS .

Musk

MUSK koder for et protein, der er involveret i endplademodning, vedligeholdelse af endpladens funktioner, korrekt funktion af rapsyn og funktion af AchR . MUSK danner en co-receptor for agrin sammen med LRP4 og inducerer AchR-gruppering . CMS på grund af MUSK-mutationer er sjældent og manifesterer sig som respiratorisk insufficiens, neonatal ptose, proximal muskelsvaghed i lemmerne og svage bulbiske, ansigts- eller øjenmuskler . En 30-årig kinesisk mand med den LGMD-type af MUSK-relateret CMS udviklede mild atrofi af benmusklerne . LF-RNS var dekrementel. Pyridostigmin forværrede de kliniske manifestationer . Et andet mandligt spædbarn manifesterede sig med medfødt respirationssvigt, der krævede mekanisk ventilation, aksial svaghed med hovedfald, ansigtssvaghed, svaghed i de proximale lemmer og oftalmoparese . Salbutamol var effektivt, men 3,4-DAP havde kun en mild virkning, og AchEI forværrede fænotypen . Hos en kvinde med medfødt hypotoni og åndedrætsbesvær, der krævede mekanisk ventilation i 8 m, kom åndedrætsbesvær og natlig apnø med stemmebåndsparalyse tilbage i en alder af 8 år . 3,4-DAP var effektivt . Hos to tyrkiske brødre manifesterede MUSK-mutationer sig som CMS af LGMD-typen . MUSK-relateret CMS kan også manifestere sig som medfødt ptose og senere i livet med træthed . Hos en anden patient med MUSK-relateret CMS og medfødt respiratorisk insufficiens var albuterol moderat effektiv, men AchEI, 3,4-DAP og efedrin var ineffektive .

MYO9A

MYO9A-genet koder for en ukonventionel myosin . Mutationer i MYO9A-genet, der forårsager CMS, er blevet rapporteret hos 3 patienter fra 2 ubeslægtede familier . Patient-1 blev præsenteret som nyfødt med dysfagi, der krævede PEG-fodring, muskelsvaghed i lemmerne, episodisk apnø, respirationssvigt og ptose. SF-EMG viste en øget jitter i orbicularis oculi-musklen. Patienten reagerede positivt på en kombination af pyridostigmin og 3,4-DAP . Patient 2 og 3 var to kurdiske søskende, der begge havde prænatal debut med nedsatte fosterbevægelser. Ved fødslen præsenterede patient-2 sig med bilateral ptose og efter 2 måneder med generaliseret hypotoni og dysfagi og tyggebesvær. Hun havde forsinkede motoriske milepæle, symmetrisk, multivektoriel nystagmus, venstre øje opgazeafvigelse og oftalmoplegi. Respiratoriske kriser kunne udløses af 3,4-DAP, fluoxetin og respiratoriske infektioner. Patient-3 præsenterede bilateral ptose inden for den første uge efter fødslen, oftalmoplegi, nystagmus og oculomotorisk apraxi og udviklede generaliseret hypotoni, fravær af hoved- og trunkelkontrol og vanskeligheder med at synke og tygge. Siddende stilling blev opnået ved 12 m, hovedkontrol ved 18 m, og evnen til at gå uden hjælp ved 30 m alderen. RNS var dekrementel. Begge patienter reagerede positivt på pyridostigmin. De ikke-smittede forældre var consanguiner og havde tidligere mistet fire børn i løbet af det første leveår, alle med respirationssvigt, ernæringsvanskeligheder og hypotoni .

AGRN

AGRN-genet koder for et proteoglykan, som udskilles af den terminale nerve i den synaptiske kløft. Ved den postsynaptiske membran binder agrin til LRP4-receptoren for at fosforylerer og aktivere MUSK . Agrin spiller således en afgørende rolle i udviklingen og vedligeholdelsen af NMJ . Mutationer i AGRN-genet manifesterer sig fænotypisk som enten tidligt indstillet eller sent indstillet CMS . Den infantile type er karakteriseret ved svaghed og udtynding af de nedre lemmer med fedtudskiftning af myocytter i det bageste kompartment. Den sent indstillede type er karakteriseret ved ptose, oftalmoparese og mild svaghed i ansigtet og på bulbære områder. Sjældne mutationer i AGRN-genet kan i sjældne tilfælde være forbundet med drop head-syndromet . I en undersøgelse af 5 patienter fra 3 familier, der var bærere af AGRN-mutationer, havde alle patienterne ud over myastheni også permanent distal muskelsvaghed og muskelsvind . Begge typer af AGRN-relateret CMS reagerer positivt på efedrin. Pyridostigmin og amifampridin var ineffektive .

LRP4

LRP4-genet koder for et protein, der fungerer som en receptor for agrin . LRP4 danner et kompleks med MUSK og medierer MUSK-aktivering af agrin . Aktiveret MUSK stimulerer sammen med DOK7 rapsyn til at koncentrere og forankre AchR ved den postsynaptiske membran og interagerer med andre proteiner, der er involveret i samling og vedligeholdelse af NMJ . LRP4 er således afgørende for præ- og postsynaptisk specialisering af NMJ . Den første mutation i LRP4-genet, der forårsager CMS, blev rapporteret i 2014 (tabel 1) . En nyfødt hun præsenterede sig med åndedrætsstop og ernæringsvanskeligheder og krævede ernæring og respiratorstøtte indtil 6 m alderen . Motoriske milepæle var forsinkede, og hun udviklede let trætbarhed med midlertidig kørestolsafhængighed . I en alder af 9 og 14 år præsenterede hun sig med ptose, oftalmoparese og svaghed i lemmerne . RNS fremkaldte en dekrementel reaktion, som blev forbedret ved anvendelse af edrophonium. AchEI forværrede de kliniske manifestationer . Et andet slægtskab med LRP4-mutationer blev rapporteret i 2015 . De to søstre på 34 og 20 år præsenterede sig med forsinkede motoriske milepæle, lette tygge- og synkevanskeligheder og udviklede senere lemssvaghed . Albuterol var meget effektiv .

PREPL

PREPL koder for en allestedsnærværende propyl-endopeptidase, med de højeste niveauer i hjernen, nyrerne og musklerne . PREPL fungerer som en effektor for det clathrin-associerede adaptorprotein-1 (AP-1) ved at binde sig til dets m1A-underenhed for at frigøre AP-1 fra målmembraner . Da trafikken af den vesikulære acetylcholintransportør mellem den synaptiske vesikelmembran og cytosolen afhænger af AP-1, kunne fravær af PREPL forklare den reducerede fyldning af synaptiske vesikler med acetylcholin . Mutationer i PREPL-genet forårsager isoleret PREPL-mangel . Indtil videre er der kun rapporteret om en enkelt patient med isoleret PREPL-mangel . Kvinden præsenterede sig med medfødt hypotoni, ernæringsvanskeligheder, ptose og proximal muskelsvaghed . Hun udviklede senere en vraltende gang og brugte en rollator . LF-RNS fremkaldte ikke en dekrement. Patienten reagerede positivt på edrophonium og pyridostigmin.

SCN4A

SCN4A koder for en postsynaptisk natriumkanal, der er ansvarlig for generering af membranaktionspotentialer. Fænotypisk manifesterer mutationer i dette gen sig i spædbarnsalderen med global hypotoni, nedsat sutteevne, dysfagi, forsinket postural og motorisk udvikling og senere i livet med episodisk, fluktuerende muskelsvaghed som i periodisk lammelse, bilateral facialisparese, ptose og oftalmoparesis . Episoder af periodisk svaghed kunne ikke udløses af motion, hvile, kaliumbelastning eller mad, som ved periodisk lammelse . Hos ældre patienter kan SCN4A-relateret CMS udelukkende manifestere sig som let trætbarhed . Hos en 20-årig normokalæmisk kvinde manifesterede SCN4A-relateret CMS sig som pludselige anfald af respiratorisk og bulbisk lammelse siden fødslen, der varede 3-30 minutter og gentog sig en til tre gange om måneden, forsinket motorisk udvikling, let udmattelighed, ptose, oftalmoparesis og senere som vedvarende svaghed i ansigtet, i stammen eller i lemmerne . Nogle patienter har dysmorfisme, f.eks. højbøjet gane, adduktionsdeformitet i knæ eller ankler og øget lændelordose. Nogle patienter er mentalt retarderede med cerebral atrofi på MRT . RNS kan være normal, men en højere stimulusfrekvens kan udløse en dekrementel respons . AchEI er kun marginalt effektive . Acetazolamid sammen med kalium var ineffektivt .

RAPSN

RAPSN koder for rapsyn, et postsynaptisk membranprotein, der forankrer den nikotiniske AchR til den motoriske endeplade og også binder sig til β-dystroglykan . Rapsyn er afgørende for klyngen af AchR ved den postsynaptiske membran og er nødvendig for fosforylering af CHRNB1 . RAPSN-mutationer er en almindelig årsag til post-synaptisk CMS . Den mest almindelige af RAPSN-mutationerne er N88G, men andre hetero-alleliske mutationer end N88K kan også forekomme . Lejlighedsvis bliver mutationer i RAPSN kun patogene i tilfælde af, at der samtidig er mutationer i AK9-genet . Klinisk fremstår patienterne med fluktuerende ptose, lejlighedsvis bulbære symptomer, nakkemuskulatur og mild proximal muskelsvaghed i lemmerne . Infektioner kan fremskynde en forværring af de kliniske manifestationer . Hos enkelte patienter kan der forekomme en fremtrædende hyperlordose . Normalt er responset på AchEI gunstigt, men kan forbedres ved at tilsætte 3,4 DAP . Fluoxetin kan forværre det dekrementelle respons hos enkelte patienter . Hos nogle patienter kan generel anæstesi forværre muskelsvagheden . Det overordnede forløb er stabilt med intermitterende forværringer .

PLEC1

PLEC1 koder for plectin, som tværbinder intermediære filamenter til deres mål i forskellige væv. Genet er ubiquitært udtrykt, men manifesterer sig hovedsageligt i huden, mave-tarmkanalen og NMJ’en. Den første patient med CMS som følge af en PLEC1-mutation havde tidligt indsættende muskeldystrofi og sent indsættende manifestationer af et myasthenisk syndrom (tabel 1) . RNS fremkaldte et fremtrædende dekrementelt respons . AchEI (pyridostigmin) resulterede i en markant forbedring af de muskulære manifestationer . En anden patient med epidermiolysis bullosa og CMS bar ikke kun en PLEC1-mutation, men også en homozygot CHRNE-mutation, hvorfor det var vanskeligt at afgøre, i hvilken grad PLEC1-mutationen bidrog til CMS-fænotypen . En tredje, afroamerikansk patient med epidermiolysis bullosa (EDB) udviklede myastheniske symptomer i en alder af 39 år . RNS fremkaldte et decrementelt respons allerede i en alder af 15 år. Histologisk viste NMJ’erne ødelæggelse af junctionalfolderne og remodellering . Patienten døde ubevægelig i en alder af 42 år .

SLC25A1

SLC25A1 koder for den mitokondrielle citratbærer på tværs af den indre mitokondriemembran og menes at være en nøgleaktør i fedtsyre- og sterolbiosyntese, i kromosomintegritet og i regulering af autofagi . Missense-mutationer i SLC25A1-genet resulterer i unormal transportørfunktion , hydroxylglutarsyreuri og CMS. Indtil videre er CMS som følge af SLC25A1-mutationer blevet rapporteret hos 3 engelske søskende. To af dem havde let udmattelighed og permanent svaghed siden den tidlige barndom . Den ene havde haft moderat intellektuel funktionsnedsættelse . En anden udviklede obsessive krampetrækninger og havde pes cavus . Den tredje patient havde en mere alvorlig fænotype med dårlig sugeevne, hypotoni, apnøer, optisk atrofi, psykomotorisk forsinkelse, bulbisk dysfunktion, epilepsi, agenesi af corpus callosum, høretab og forhøjede organiske syrer i urinen . RNS var normal, men SF-EMG afslørede en øget jitter . Kun en af de tre patienter reagerede positivt på 3,4-DAP . Pyridostigmin var ineffektivt i et tilfælde.

Glykosyleringsforstyrrelser

CMS kan ikke kun skyldes mutationer i gener, der er involveret i den motoriske endeplades struktur og funktion, men også i gener, der er involveret i glykosylering af proteiner, lipider eller aglykoner. Især glykosylering af AchR er nedsat i CMS på grund af defekt glykosylering. Glykosilering er afgørende for NMJ’s korrekte funktion og finder sted i det endoplasmatiske reticulum (ER) . I øjeblikket er der kendskab til mutationer i fem gener, der er involveret i proteinglykosylering og kan være forbundet med CMS. Disse gener omfatter ALG2, ALG14, DPAGT1, GFPT1 og GMPPB . Selv om de er ubiquitært udtrykt, manifesterer de sig fortrinsvis ved NMJ. På grund af de kliniske og histologiske fund blev udtrykket “limb-girdle myasthenic syndrome with tubular aggregates” opfundet.

GFPT1

GFPT1 koder for glutamin-fructose-6-fosfat transaminase-1, som er et vigtigt hastighedsbegrænsende enzym, der styrer glukoseflowet til den biosyntetiske hexosaminvej, der leverer byggesten til glykosylering af proteiner og lipider . GFPT1 er ubiquitært udtrykt, men det er ikke umiddelbart indlysende, hvorfor mutationer i dette gen forårsager symptomer, der er begrænset til NMJ . Mutationer i GFPT1 kan føre til ulovlig binding af mikro-RNA’er, hvilket resulterer i nedsat proteinekspression . Patienterne manifesterer sig klinisk med tidligt indsættende fremtrædende LGMD-lignende svaghed, let udmattelighed og minimale kranio-bulbære symptomer . Muskel-MRI kan afsløre T1-hyperintensiviteter . Vedligeholdelsen af NMJ’er er dramatisk forringet med tab af postsynaptiske junctional folder og tegn på denervation-reinnervationsprocesser, der påvirker de tre vigtigste NMJ-komponenter . Der kan være en let reduktion af axonterminalens størrelse og en forenkling af den postsynaptiske fold . De fleste patienter reagerer positivt på AchEI . Hos nogle patienter kan den gavnlige virkning være dramatisk .

GMPPB

GMPPB koder for det katalytiske enzym GMPPB, som omdanner mannose-1-fosfat og GTP til GDP-mannose. GDP-mannose tjener som en sukker donor . Mængden af protein kan næppe reduceres . GMPPB-mutationer manifesterer sig som mild, sent indstillet CMS. Som med andre glykosyleringsdefekter er øjen- og ansigtsmuskler stort set skånet, og lemmuskler er overvejende påvirket . Muskelsvagheden kan være svingende og associeret med myalgier og læggenes hypertrofi . Kreatin-kinase (CK) er ofte forhøjet. RNS kan være dekrementel, SF-EMG indikerer en transmissionsdefekt, og EMG kan være myogenisk . Muskelsvaghed hos patienter, der bærer GMPPB-mutationer, er ikke proportionelt fremtrædende i forhold til kun milde abnormiteter på EMG eller muskel-MRI . Tværtimod viser muskelbiopsi markante dystrofiske træk . I en undersøgelse af fem patienter med GMPPB-mutationer havde fire af dem dystrofiske træk med reduceret mærkning for alfa-dystroglykan . Muskel-MRI kan vise fedtdegeneration af paraspinal-, låradduktor- og lægmuskler eller ødem i soleus-musklen eller selektiv involvering af lægmusklerne i enkelte tilfælde . De kliniske manifestationer kan indtræffe i en alder af >70 år . Patienterne reagerer normalt gunstigt på AchRI alene eller i kombination med 3,4-DAP og/eller salbutamol .

ALG2

ALG2 koder for α-1,3-mannosyl-transferase, der katalyserer de tidlige trin i den asparaginbundne glykosyleringsvej . ALG2-mutationer resulterer i stærkt reduceret ekspression af ALG2 i musklerne . Fænotypisk manifesterer ALG2-mutationer sig med proximal muskelsvaghed, hypotoni, forsinkede motoriske milepæle og kontrakturer i infantile tilfælde . Nogle patienter opnår aldrig at kunne gå, mens andre kan udvikle bulbære symptomer. Sværhedsgraden og progressionen af det LGMD-lignende mønster af muskelaffektion kan være meget varierende selv inden for en enkelt familie . RNS kan være dekrementel. Muskelbiopsi kan afsløre type I-muskelfiberprædominans eller øget variation i fiberstørrelse . Muskelbiopsi kan vise myopatiske træk, flossede røde fibre og en sub-sarkolemmal ophobning af unormalt strukturerede mitokondrier .

ALG14

ALG14 koder for et protein, som menes at danne et multiglykosyltransferase-kompleks med ALG13 og DPAGT1 for at katalysere det første af to engagerede trin af asparagin-bunden proteinglykosylering . Klinisk kan man skelne mellem en hurtigt progressiv, tidligt indsættende og en godartet sent indsættende form med variabel klinisk præsentation . De to første patienter, der blev rapporteret som bærere af ALG14-mutationer, havde muskelsvaghed i voksenalderen. Patienter med tidligt indsættende sygdom kan have en lidt anderledes fænotype sammenlignet med patienter med sent indsættende sygdom . I en nyere undersøgelse af 5 patienter med tidligt indsættende sygdom havde alle patienterne alvorlig muskelhypotoni, progressiv cerebral atrofi og terapirefraktær epilepsi . Tre patienter havde medfødte kontrakturer . Hos 2 patienter var RNS dekrementel. Behandling med AchEI førte kun til midlertidig bedring. Alle patienterne døde i løbet af deres første leveår .

DPAGT1

DPAGT1 koder for et essentielt ER-resistent enzym, der katalyserer det første engagerede trin af N-bunden proteinglykosylering . DPAGT1 er nødvendig for effektiv glykosylering af AchR-underenheder og for effektiv eksport af AchR’er til celleoverfladen . Følgelig reduceres antallet af AchR’er . Klinisk fremstår patienterne med fremtrædende LGMD-lignende svaghed og minimale kranio-bulbære symptomer . Isoleret PREPL-mangel kan gå hånd i hånd med væksthormonmangel og cystinurea . Nogle patienter har intellektuel funktionsnedsættelse og autistiske træk . Enkelte patienter kan udvise begrænset øjenabduktion og langfingerbøjningskontraktioner . LF-RNS fremkalder en typisk dekrement . Muskel-MRI kan afsløre T1-hyperintensiviteter . Muskelbiopsi i det fremskredne stadium viser tubulære aggregater , hypoplastiske endplader , fibertype dysproportion og degeneration af muskelfiberorganeller med autofagocytose til følge . Typisk er AchEI og 3,4-DAP effektive . Neostigmin reducerede dekrementet, men pyridostigmin havde ingen virkning . 3,4DAP forbedrede patientens styrke.

Fænotypisk heterogenitet og alleliske varianter

Der er flere proteiner, hvor de samme mutationer kan gå hånd i hånd med fænotypisk heterogenitet (alleliske varianter) . F.eks. kan GMPPB-mutationer efterligne LGMD eller medfødt muskeldystrofi i tilfælde, hvor de dystrofiske træk er mere fremtrædende end CMS-trækkene . Hos disse patienter kan NMJ’en være morfologisk normal . Mutationer i GMPPB manifesterer sig ikke kun som CMS, men også som dystroglycanopati . PLEC-mutationer kan ikke kun forårsage CMS, men også LGMD2Q, pylorusatresi eller epidermiolysis bullosa . Mutationer i SLC25A7 forårsager ikke kun CMS, men også AD-former af distal motorisk neuropati . Mutationer i DPAGT1 forårsager også medfødt glykosylerings-I-defekt og LGMD . Desuden er der intra- og inter-familiær fænotypisk heterogenitet på trods af samme genotype og en mulig kønseffekt . Det er også vigtigt at nævne, at primære myopatier kan gå hånd i hånd med sekundær transmissionssygdom, som ikke repræsenterer CMS, som f.eks. hos patienter med kongenital myopati på grund af TPM2-mutationer , eller patienter, der bærer mutationer i KLHL40, BIN1, DNM2, MTM1, TPM3 eller RYR1 . Det er vigtigt, at sekundær transmissionssygdom ofte reagerer positivt på AchEI.

Diagnose

Diagnosticering af CMS er afhængig af en grundig udredning ved hjælp af anamnese, klinisk undersøgelse, blodprøver, elektrofysiologiske undersøgelser, lungefunktionstest, polysomnografi, tensilontest, eventuelt muskelbiopsi og bekræftelse af en heterocygot eller biallel patogen variant i et af de 32 CMS-gener. CMS bør generelt mistænkes, hvis 1. der er let udmattelighed eller permanent svaghed, oftest i øjen-, ansigts-, bulbære-, aksiale-, respiratoriske- eller lemmernes muskler med debut fra fødslen til barndommen; 2. familiehistorien er positiv for kliniske manifestationer af CMS; 3. anamnese og klinisk undersøgelse tyder på myasthenia gravis, men hvor AchR-, MUSK- og LRP4-antistofprøver er negative; 4. LF-RNS fremkalder et decrement på > 10 %, eller hvis SF-EMG viser øget jitter eller blokeringer; 5. kliniske manifestationer reagerer på AchEI; 6. der er manglende bedring ved immunosuppressiv behandling; 7. familieanamnese tyder på en AD/AR-overført sygdom; 8. der er fravær af en større patologi på muskelbiopsi; og hvis 9. et specifikt syndrom (f.eks. Escobar syndrom, Pierson syndrom (øjensygdom og nefropati)) er til stede. Ved at blande fænotype og alder ved debut kan der skelnes mellem tre fænotyper, som er infantile debut-typen, barndomstype og LGMD-typen .

Historie

Hvis anamnesen kan optages, kan patienterne rapportere let træthed, fluktuerende eller permanent svaghed i øjen-, bulbære-, ansigts-, aksial- eller lemmernes muskler, dobbeltsyn, ptose, dysartri, dysfagi, hypoacusis, hovedfald eller respiratorisk insufficiens. Patienterne kan også genkende dysmorfisme, de kan rapportere neuropatiske smerter, kramper, pterygia, kontrakturer, hyperlaxitet af led, unormal tale, kognitiv svækkelse, respiratorisk insufficiens eller skeletdeformiteter.

Klinisk undersøgelse

Den neurologiske undersøgelse kan være normal eller unormal.

Muskulære træk

Muskulære abnormiteter omfatter ptose, oftalmoparese, ansigtssvaghed, bulbisk svaghed (dysartri, dysfagi), aksial svaghed (hovedfald, kamptokormi), dyspnø, lemssvaghed, hypotoni eller nedsatte senereflekser. I sjældne tilfælde kan patienterne have muskelsvind, især i musklerne i lemmerne. Atrofi af skeletmuskulaturen er især rapporteret i MUSK-relateret CMS .

Non-muskeltegn

Facial dysmorfisme

Der er en række dysmorfiske træk, der forekommer i specifikke CMS-subtyper . Disse omfatter langt ansigt (SYB1) , hypertelorisme (SYB1) , smal kæbe (RAPSN), sadelnæse (SYB1) , og højbøjet gane (SCN4A) . Hos en saudiarabisk kvinde, der var bærer af en COLQ-mutation, blev der rapporteret om mikrocefali (tabel 3) . Mikrocefali blev også rapporteret i MUNC13-1-relateret CMS.

Skeletale abnormiteter

Hyperlordose eller hyperkyfose blev rapporteret hos patienter, der var bærere af SCN4A- , RAPSN- eller SYB1-mutationer. Skoliose kan forekomme i CHRNE-relateret CMS, men også i COLQ-relateret CMS . Foddeformiteter omfatter pes cavus (hul fod), pes planus eller hammertæer (SYT2-relateret CMS , SLC25A1). Klumpfødder er fundet hos RAPSN-relaterede CMS , og COLQ-relaterede CMS . I SCN4A-relaterede CMS er der rapporteret om adduktionsdeformitet i knæ og ankler . Cubitus valgus blev rapporteret i PLEC1-associeret CMS . Hyperlaxitet af led og hoftedysplasi kan forekomme hos SYT2-relaterede CMS . Der blev rapporteret om ledslaksitet og kyfoskoliose i forbindelse med VAMP1- og COL13A1-varianter.

Kognitiv svækkelse/neurologisk udviklingsforsinkelse

Kognitiv dysfunktion er kun sjældent en manifestation af en CMS-fænotype. Mild til alvorlig kognitiv svækkelse er blevet rapporteret hos patienter, der bærer mutationer i SLC5A7-genet, DPAGT1-genet , SNAP25-genet , COL13A1-genet , MYO9A-genet , MUNC13-1-genet og i SCN4A-relateret CMS . I en undersøgelse af 6 familier havde halvdelen af de forsøgspersoner, der var bærere af en SLC25A7-mutation, en let kognitiv svækkelse . For nylig er mutationer i SLC18A3-genet blevet vist at manifestere sig som neuroudviklingsforsinkelse med cerebral atrofi . Mutationer i dette gen kan også være forbundet med infantile dødelighed . Mild cerebral atrofi blev rapporteret i SCN4A-relateret CMS og i ALG14-relateret CMS .

Neuropati

Mutationer i CMS-gener, som f.eks. i SYT2, manifesterer sig ikke kun i skeletmuskulaturen, men også i de perifere nerver som polyneuropati . Også SLC5A7-mutationer kan manifestere sig med distal neuropati .

Epilepsi

Der er en række patienter, der er diagnosticeret med CMS, som også havde epilepsi. Epilepsi blev rapporteret hos patienter med CMS på grund af SLC25A1-mutationer , på grund af MUNC13-1-mutationer eller på grund af ALG14-mutationer .

Andre

Kutane blærer i dermis eller mucosa kan findes i PLEC1-relateret CMS . Agenese af corpus callosum og høretab er blevet rapporteret i MUNC13-1-relaterede og SLC25A1-relaterede CMS . To patienter med COLQ-relateret CMS viste sig med stemmebåndsparalyse . Enkelte patienter med AchR-relateret CMS kan udvikle pterygia . I SLC18A3-relaterede CMS blev der rapporteret om systolisk dysfunktion . Hos en kvinde med en LAMA5-variant blev der beskrevet myopi og tics i ansigtet .

Blodprøver

CK kan være normale eller let forhøjede (maksimalt 10 gange den øvre grænse) , med undtagelse af GMPPB-relateret CMS. Antistoffer mod AchR, MUSK eller RLP4 er normalt fraværende, hvilket er et af de diagnostiske kriterier for CMS .

Elektrofysiologisk evaluering

Den vigtigste elektrofysiologiske undersøgelse til støtte for CMS-diagnosen er LF-RNS og HF-RNS. LF-RNS viser normalt et fald og kun sjældent en forøgelse. Hvis RNS er normal i to lemmuskler, bør man forsøge RNS af ansigtsmusklerne. HF-RNS viser normalt en forøgelse og kun sjældent en forringelse . Hos patienter, der bærer SCN4A-varianter, kan LF-RNS være normal, men kan vise et dekrementalt respons ved højere stimulushastigheder . Præsynaptisk CMS kan ikke kun påvises ved en dyb dekrementering af LF-RNS, men også ved en langvarig periode med postaktiveringsudmattelse (nedsat neuromuskulær transmission på RNS efter en tidligere intens muskelkontraktion) . Hos patienter med RAPSN-relateret CMS blev HF-RNS efterfulgt af en nedgang i stedet for den forventede stigning . Hvis RNS er normal, bør der udføres muskelkontraktioner eller motion før testen. I stedet for frivillige muskelsammentrækninger kan 10 Hz-stimulering i 5-10 minutter før LF-RNS være med til at afsløre et unormalt decrement eller increment. Hos patienter med SYT1-mutationer kan CMAP-amplituder være lave i begyndelsen, men kan stige markant efter tvungen træning, ligesom ved Lambert-Eaton myasthenisk syndrom . Hvis RNS stadig er normal, men der stadig er mistanke om et CMS, er single fiber EMG indiceret, som kan vise øget jitter eller øget antal blokeringer på trods af normal RNS . En anden test til at afsløre en NMJ-defekt er påføring af en enkelt stimulus, som kan efterfølges af en anden spontan stimulus (dobbelt respons). Fænomenet dobbeltrespons kan typisk observeres i COLQ-relaterede CMS og i SCCMS. Hos nogle patienter kan nåle-EMG være myopatisk . I modsætning til patienter med periodisk paralyse kan myotoni være fraværende på EMG i SCN4A-relateret CMS .

Lungefunktion, polysomnografi

Væsentlige undersøgelser til vurdering af respiratoriske funktioner og til identifikation af patienter med natlig hypoventilation omfatter lungefunktionstest, arteriel blodgasanalyse og polysomnografi. Polysomnografi er vigtig for at opdage søvnforstyrrelser på grund af natlig apnø/hypopnø, som for nylig er rapporteret i COLQ- og RAPSN-relaterede CMS . Symptomer, der tyder på natlig hypoventilation, omfatter hovedpine om dagen, urolig søvn, nedsat koncentrationsevne, snorken, tilbagevendende luftvejsinfektioner eller vægttab . Anvendeligheden af lungefunktionstest er begrænset til samarbejdsvillige patienter. Ikke-samarbejdsvillige patienter kan kun undersøges ved hjælp af blodgasanalyser og polysomnografi.

Tensilontest

Og selv om testning med edrophonium ofte foreslås, er der næppe rapporter om detaljerne hos patienter med CMS. Generelt bør testen kun udføres på en intermediate care unit (ICU) . I første omgang bør der anvendes 2 mg, efterfulgt af yderligere 2-5 mg hos patienter > 30 kg . Doseringen kan være mindre hos nyfødte og spædbørn. Den stærkeste virkning opnås efter 30s. Før testen er det vigtigt at definere et slutpunkt, f.eks. ptose, oftalmoparesis eller svaghed i lemmusklerne. Alternativt til edrophonium kan pyridostigmin anvendes oralt. Nogle patienter med CHRNE-mutationer kan vise et markant respons på ispose-testen .

Muskelbiopsi

Muskelbiopsi er normal i størstedelen af tilfældene. Ved glykosyleringsforstyrrelser som følge af mutationer i GFPT1-genet kan der imidlertid findes tubulære aggregater med synaptopati og dramatisk tab af postsynaptiske funktionelle folder og tegn på denervationer/reinnervationsprocesser, der påvirker de tre vigtigste NMJ-komponenter . Hos patienter, der bærer MUSK-mutationer, er der rapporteret om øget variabilitet i fiberstørrelse . Patienter med COLQ- eller GMPPB-relateret CMS kan vise dystrofiske træk ved muskelbiopsi . Patienter med COLQ- og ALG2-relateret CMS kan udvise type I-fiberprædominans .

Genetisk testning

De vigtigste undersøgelser til diagnosticering af CMS er genetiske tests. Der kan anvendes forskellige tilgange til genetisk testning, herunder testning af et enkelt gen, testning af flere genpaneler eller omfattende genetisk testning (WES, sekventering af hele genomet (WGS)) . Testning af et enkelt gen er indiceret, hvis et enkelt gen tegner sig for en stor del af fænotypen, eller hvis fænotype og afstamning tyder på, at en mutation i et bestemt gen er mest sandsynlig. Der foretages først sekventering af det pågældende gen og derefter en genmålrettet analyse af deletion/duplikation . Særlige fænotypiske træk (apnø, manglende respons på AchEI, dobbeltrespons, stigning i RNS, dysmorfisme, foddeformiteter, neuropati, epilepsi, kontrakturer, AD/AR-træk eller etnisk oprindelse (Maghreb, Roma, Spanien/Portugal, Central-/Vesteuropa) kan få klinikeren til at mistænke en bestemt CMS-subtype. F.eks. er AD-transmission tegn på SYT1-, SLC5A7-, SNAP25-relaterede og SCCMS-subtyper, der sædvanligvis forekommer efter ungdomsårene med milde fænotyper. Kun i sjældne tilfælde forekommer de tidligt i livet og bliver alvorligt handicappede i det første årti . Tværtimod er FCCMS normalt til stede i den tidlige barndom med en infantil fænotype.

På grund af den fænotypiske heterogenitet er multigenpaneler imidlertid ved at blive et diagnostisk værktøj i første række. Hvis seriel enkeltgenundersøgelse eller flergenpaneler ikke kan fastslå diagnosen, bør WES overvejes.

Differentielle diagnoser

Differentielle diagnoser, der skal udelukkes, før CMS hos voksne diagnosticeres, omfatter myasthenia gravis, motorneuronsygdom, herunder Kennedys sygdom, limb girdle muskeldystrofi, facio-scapulo-humeral muskeldystrofi, mitokondrielle lidelser og arvelige neuropatier (tabel 4). Myasthenia gravis begynder normalt i voksenalderen, men når patienter med myasthenia er unge og seronegative, kan det være en udfordring at skelne dem fra CMS. Differentialdiagnoser, der skal udelukkes, før CMS hos spædbørn eller børn diagnosticeres, omfatter forbigående neonatal myasthenia gravis, spinal muskelatrofi, medfødt muskeldystrofi, medfødt myotonisk dystrofi-1, tidlig indsættende mitokondriel lidelse, medfødt myopati, hjernestammelæsioner, Moebius syndrom og botulisme (tabel 4). Kliniske fænotyper af CMS har et betydeligt overlap i deres kliniske præsentationer med mitokondrielle lidelser, hvilket fører til udfordringer med at opstille den korrekte diagnose .

Terapi

Terapi af CMS er ikke standardiseret på grund af det lave antal patienter og dermed manglen på behandlingsstudier med tilstrækkelig effekt. Desuden gør den genotypiske og fænotypiske heterogenitet det vanskeligt at rekruttere de homogene grupper, der er nødvendige for behandlingsundersøgelser. På grund af CMS’s sjældenhed vil behandlingsforsøg kun opfylde kravene til en behørigt udformet behandlingsundersøgelse, hvis der anvendes et internationalt, multicenter-design. Generelt kan behandling klassificeres som symptomatisk eller årsagsskabende, invasiv eller ikke-invasiv, eller som etableret eller eksperimentel. Da der ikke findes nogen kausal behandling af CMS, kan der kun tilbydes symptomatiske foranstaltninger til disse patienter. Blandt de ikke-invasive symptomatiske foranstaltninger kan der skelnes mellem medicinsk behandling og ikke-medicinsk behandling. Ulempen ved de fleste rapporter er, at doser af anvendte midler, kombinationstyper og varigheden af lægemiddelbehandlingen ofte ikke eller kun i utilstrækkelig grad er angivet. Der findes også næppe rapporter om bivirkninger af de forskellige anvendte midler.

Non-invasiv symptomatisk behandling

Lægemidler

Der findes adskillige lægemidler, som anvendes til CMS-patienter, men da nogle af dem kan udvise alvorlige bivirkninger, skal disse lægemidler anvendes med forsigtighed, indtil der er klare beviser for, at en bestemt patient har gavn af sådanne præparater. Kun i nødstilfælde ved mistanke om CMS kan lægemidler forsøges uden forudgående genetisk bekræftelse af diagnosen.

AchE-hæmmere

AchEI er de lægemidler, der hyppigst gives til CMS-patienter (tabel 5), men de er måske ikke effektive hos hver enkelt af dem (tabel 5) . AchEI kan endda forværre de kliniske manifestationer i visse undertyper af CMS, f.eks. i COLQ-, LAMB2-, DOK7-, MUSK- eller LRP4-relateret CMS. I tilfælde af en infektion kan profylaktisk anvendelse af AchEI anbefales. Profylaktisk AchEI sammen med antibiotika kan forhindre forekomsten af episodisk apnø og respiratorisk insufficiens.

4-Diaminopyridin

Det hyppigst anvendte alternative lægemiddel til AchEI eller det, der hyppigst gives i kombination med AchEI, er 3,4-DAP. 3,4-DAP øger mængden af acetylcholin, der frigives til den synaptiske kløft. Desuden forlænger det det det præsynaptiske aktionspotentiale. 3,4-DAP er ikke kun effektivt i præ-synaptiske, men også i post-synaptiske CMS . 3,4-DAP har muligvis kun en mild gavnlig virkning i COLQ-relateret eller LAMB2-relateret CMS (tabel 5) . 3,4-DAP kan være ineffektivt i CHRNE- eller MUSK-relateret CMS (tabel 5) . 3,4-DAP kan være skadeligt i FCCMS på grund af AR loss-of-function mutationer og bør undgås i disse tilstande .

Salbutamol

Salbutamol er et β2-mimetikum, som er blevet rapporteret gavnligt i SLC5A7-, COLQ-, CHRNE-, DOK7-, MUSK-, COL13A1- og GMPPB-relaterede CMS (tabel 5) .

Albuterol

Albuterol er en bronkodilator og et alternativ til efedrin og har en gavnlig rolle i CHRNE- og MUSK-relateret CMS (tabel 5).

Ephedrin

Ephedrin er et alkaloid fra gruppen af phenyl-ethyl-aminer, der stammer fra planten ephedra. Det anvendes i medicin som sympathomimetisk middel, ved astma, som dekongestant og i oftalmologi som supplement til atropin. Efedrin tolereres normalt godt. Det er blevet rapporteret effektivt i COLQ-, LAMB2-, DOK7- og AGRN-relaterede CMS (tabel 5). Hos en patient med COLQ-relateret CMS, der manifesterede sig som stemmebåndsparalyse, hypotoni, ptose, oftalmoparese og facial diplegi, var efedrin meget effektivt . Efedrin var ineffektivt i MUSK-relateret CMS .

Fluoxetin

Rapporterne om effekten af fluoxetin i CMS er modstridende. Mens der er rapporteret om en gavnlig virkning i CHRNB1- og CHRNE-relateret CMS (tabel 5), forværrede fluoxetin de kliniske manifestationer i MYO9A- og RAPSN-relateret CMS. Fluoxetin er blevet rapporteret gavnligt for muskelsvaghed hos patienter med SCCMS .

Andre/eksperimentelle

Der foreligger kun enkelte rapporter om virkningen af acetazolamid, quinidin og atracurium. For nylig har zonisamid vist sig at være gavnligt i eksperimentel CMS, hvilket tilskrives dets nerveudvidende aktivitet .

Non-drug treatment

Non-invasiv, ikke-medikamentel behandling er baseret på fysioterapi, taleterapi og ergoterapi. For at sikre mobilitet kan der anvendes ortoser, rollatorer eller kørestole. Generelt bør patienter med CMS undgå anstrengende motion eller infektioner, som kan forværre symptomerne på en transmissionssygdom. NIPPV enten om natten eller hele dagen kan støtte utilstrækkelig selvånding. Hos dyr har antisense oligonukleotider (AON’er) vist sig at være gavnlige ved CHRNA1-relateret CMS .

Invasive foranstaltninger

I tilfælde af dysfagi, manglende evne til at føde eller en ernæringsforstyrrelse kan det være nødvendigt at implantere en PEG. I tilfælde af respiratorisk insufficiens uden mulighed for en NIPPV kan intubation og mekanisk ventilation være indiceret. Alvorlig, symptomatisk skoliose kan kræve kirurgisk korrektion af rygsøjlen . Foddeformiteter kan kræve kirurgiske korrektioner.

Graviditet og CMS

Graviditet er blevet rapporteret til at forværre de kliniske manifestationer af CMS . I en undersøgelse af 17 graviditeter af hunner fra 8 familier med CMS viste det sig, at graviditet forværrede de kliniske manifestationer af CMS . I de fleste tilfælde kom de berørte hunner tilbage til status quo ante inden for seks måneder postnatalt . Resultatet for nyfødte født af kvinder med CMS er rimeligt, undtagen hos kvinder med SCCMS . For at sikre et godt resultat af graviditeten er det nødvendigt med tæt neurologisk overvågning.

Prognose og resultat

Prospektive resultatundersøgelser er ikke tilgængelige, men i flere observationsundersøgelser, casestudier og caserapporter er resultatet blevet nævnt. I en undersøgelse af 79 CMS-patienter havde de, der var bærere af en DOK7-mutation, det dårligste resultat . Blandt de 8 patienter, der var kørestolsbundne og ventilerede, bar 6 patienter en DOK7-variant . Da den kliniske præsentation er meget varierende, kan resultatet og prognosen også variere betydeligt mellem de forskellige CMS-typer. Resultatet påvirkes yderligere af akutte forværringer som følge af infektioner, feber eller psykosocial stress.