Mekanismen ved retinal fotokoagulation – hvordan virker laseren?
Det bør ikke være nogen overraskelse, at ilt spiller en vigtig rolle i behandlingen af iskæmisk sygdom. Diabetisk retinopati og retinale veneokklusioner er iskæmiske sygdomme, der er karakteriseret ved kapillær nonperfusion og mangel på blodgennemstrømning og ilt. Den iskæmiske hypoxi stimulerer produktionen af cytokiner som f.eks. vaskulær endothelial vækstfaktor (VEGF), hvilket resulterer i neovaskularisering og ødemdannelse. Traditionel laserfotokoagulation af nethinden ødelægger blot nogle af fotoreceptorerne, reducerer nethindens iltforbrug og genetablerer en balance mellem ilttilførsel og -efterspørgsel.
Panretinal fotokoagulation og proliferativ diabetisk retinopati
Traditionelt er proliferativ diabetisk retinopati blevet behandlet med panretinal fotokoagulation med en laser med synligt lys. Det er klinisk praksis at give milde til moderate laserforbrændinger, der giver en lys grå plet på nethinden. En sådan mild til moderat laserbehandling vil koagulere det retinale pigmentepithel og de tilstødende fotoreceptorer, men efterlade den indre nethinde intakt (se figur 1).1 Fotoreceptorerne bruger mere ilt end de fleste celler i kroppen, og at ødelægge dem er en effektiv måde at reducere nethindens iltforbrug på. Et typisk pan-retinalt fotokoagulationsmønster med ca. 1 200-1 500 forbrændinger med en diameter på 0,5 mm kan reducere antallet af fotoreceptorer og iltforbruget i den ydre nethinde med ca. 20 %.
Det skal tages i betragtning, at diabetisk retinopati overvejende involverer den indre nethinde. Det betyder, at vi må forklare, hvordan koagulering af celler og ødelæggelse af iltforbruget i den ydre nethinde påvirker den indre nethinde. Forklaringen på dette findes i den dobbelte cirkulation og iltforsyning til nethinden. Størstedelen af den ilt, der tilføres nethinden, kommer fra choriocapillaris og diffunderer ind i den ydre nethinde, hvor den forbruges af fotoreceptorerne.
Sædvanligvis er der enten et iltspændingsminimum i midten af nethinden2 eller et iltvandskel mellem den indre og ydre nethinde. Normalt når ilt fra choroid ikke den indre nethinde hos mennesker; dette er dog ikke længere tilfældet, hvis fotoreceptorerne er blevet ødelagt, og den ydre nethindes iltforbrug er faldet drastisk. Iltstrømmen fra choroid kan nu trænge igennem den ydre nethinde uden at blive forbrugt og kan nå den indre nethinde, hvor den forhøjer iltspændingen3-7 og forbedrer hypoxi8 (se figur 2).
Dette blev oprindeligt påvist af Stefánsson et al. i 19815 og blev for nylig bekræftet af Budzynski et al.9 Denne ekstra ilttilførsel til den indre nethinde kompenserer for den reducerede tilførsel fra det retinale kredsløb. Hypoxi korrigeres, og produktionen af hypoxi-inducerede cytokiner som VEGF normaliseres (se figur 3).10,11
Hypoxi er den naturlige stimulans for VEGF, og neovaskularisering og korrektion af denne hypoxi ved hjælp af laserbehandling er en perfekt måde at stoppe denne proces på.
Starlings lov og makulært ødem
Udviklingen af makulært ødem følger principperne i Starlings lov12 , ligesom vasogene ødemer generelt gør det. På den ene side produceres den øgede permeabilitet i de retinale kar af hypoxiinduceret VEGF, hvilket fører til lækage af osmotisk aktive molekyler ind i vævet, efterfulgt af vand, dvs. ødemdannelse. På den anden side hydrostatisk tryk i kapillærer og venoler og øger vandstrømmen fra kar til væv.
Laserbehandling og øget iltning påvirker makulært ødem gennem disse to forskellige mekanismer.13 For det første vil reduceret hypoxi mindske produktionen af VEGF og mindske den vaskulære permeabilitet. For det andet nedsætter den autoregulatoriske arteriolære konstriktion derefter det hydrostatiske tryk i kapillærer og venoler, hvorved væskeflowet fra kar til væv mindskes, og ødemdannelsen reduceres. Ødem er pr. definition en unormal ophobning af vand i et væv, og udviklingen og regressionen af ødem er baseret på vandbevægelsen mellem kar- og vævskompartmenter.14
Starlings lov beskriver den stationære vandudveksling mellem det vaskulære kompartment og det ekstracellulære vævskompartment.15 Hydrostatisk tryk i karret driver vand ind i vævet, og dette modvirkes af onkotiske (osmotiske) trykforskelle mellem blod og væv. Starlings lov siger, at for at opnå ligevægt i væskeudvekslingen mellem karrene og vævet skal de hydrostatiske og onkotiske trykgradienter være lige store og modsatrettede:
ΔP – ΔQ = 0
ΔP repræsenterer den hydrostatiske trykgradient og ΔQ den osmotiske trykgradient mellem kar- og vævskompartmenterne.
ΔP = πvessel – πtissue
πvessel er det hydrostatiske tryk i mikrocirkulationen, og πtissue er det hydrostatiske tryk i vævet, som i øjet er lig med det
intraokulære tryk.
ΔQ = θvessel – θtissue
θvessel er det osmotiske tryk i mikrocirkulationen, og θtissue er det osmotiske tryk i vævet.
I normaltilstand er disse kræfter i balance, og der er ingen nettobevægelse af vand mellem væv og vaskulære kompartmenter. Hvis det osmotiske tryk, θtissue, i vævet øges ved en udsivning af plasmaproteiner fra kapillærerne til vævskompartmentet, vil ΔQ falde, og der vil opstå ødem. Denne lækage og osmotiske balance styres af VEGF, som påvirkes af iltniveauet. Laserbehandling, der reducerer hypoxi, vil reducere VEGF, lækagen og det osmotiske tryk i vævet og dermed øge ΔQ og mindske dannelsen af ødem.
Hvis det hydrostatiske tryk, πvessel, i kapillærerne og venuli øges, driver dette vand ind i vævet og skaber ødem, mens et nedsat hydrostatisk blodtryk, πvessel, vil mindske ødemet, idet det antages, at de onkotiske tryk er konstante. De retinale arterioler fungerer som modstandskar og kontrollerer det hydrostatiske tryk nedstrøms. Diameteren af de retinale arterioler styres af iltniveauet. Ved hypoxi har udvidede arterioler mindre modstand, og derfor øges blodgennemstrømningen og det hydrostatiske tryk, πvessel, nedstrøms i kapillærer og venoler, hvor det høje hydrostatiske tryk udvider disse tyndvæggede kar i henhold til LaPlace’s lov. Diameteren af arterioler og venoler i nethinden er en indikation af det hydrostatiske blodtryk i den retinale mikrocirkulation. Før udviklingen af diabetisk makulaødem udvider de retinale arterioler og venoler sig gradvist.16,17 Efter makulalaserbehandling indsnævres arteriolerne og venulerne18 , efterhånden som det retinale ødem aftager. Det samme mønster ses i forbindelse med grenretinal veneokklusion.19
Menneskeundersøgelser
Studier af nethindes iltning har traditionelt involveret invasiv teknologi, og derfor er de fleste undersøgelser blevet udført på forsøgsdyr. To grupper har imidlertid anvendt invasive iltspændingsmålinger til at studere ilteffekten af laserbehandling hos diabetiske patienter, der har gennemgået vitrektomi. Stefánsson et al.6 fandt en signifikant højere iltspænding over laserbehandlede områder end ubehandlede områder hos diabetespatienter (se figur 4), mens Maeda et al.20 ikke gjorde det.
For nylig21 udviklede vi et ikke-invasivt spektrofotometrisk retinaloximeter, som kan anvendes klinisk hos menneskelige patienter (se figur 5). Ved hjælp af dette apparat har vi set en signifikant stigning i iltmætningen i retinale blodkar efter laserbehandling af nethindens veneokklusioner og diabetisk retinopati.22-25
Der er også mange indirekte beviser, der understøtter den forbedrede iltning efter retinal fotokokokulation hos mennesker.26 Det er veletableret, at retinal blodgennemstrømning og kardiametre er omvendt relateret til iltspænding. Høje iltniveauer fører til vasokonstriktion og lavere blodgennemstrømning.27 Feke et al.28 viste, at den retinale blodgennemstrømning reduceres efter pan-retinal fotokokoagulation hos humane diabetikere, og dette blev bekræftet af Grunwald et al.29 Fujio et al.30 viste elegant, at den retinale blodgennemstrømning var reduceret i den halvdel af fundus, der blev behandlet med laser, sammenlignet med den ubehandlede halvdel. Wilson et al.31 brugte de originale fundusfotos fra Diabetic Retinopathy Study (DRS) til at måle diameteren af retinale arterioler og venoler før og efter pan-retinal fotokoagulation. Disse kar blev betydeligt indsnævret, med 10-15 %, og der var også en signifikant korrelation mellem vasokonstriktionen og regressionen af nye kar i nethinden. Retinal vasokonstriktion følger også
efter retinal fotokokoagulation for diabetisk makulært ødem18 og grenretinal veneokklusion.19 Kristinsson et al.17 viste, at retinale kar udvides under udviklingen af diabetisk makulært ødem32 og indsnævres efter en vellykket laserbehandling (se figur 6). Nguyen et al.13 undersøgte iltens indflydelse på diabetisk makulaødem på en direkte måde. Supplerende ilt i indåndingsluften reducerede diabetisk makulært ødem i løbet af tre måneder, og ødemet vendte tilbage, når patienterne vendte tilbage til at indånde normal luft.
Slutning
Syrens rolle i iskæmisk sygdom og behandlingen heraf er accepteret inden for alle områder af lægevidenskaben. Iltets rolle i den terapeutiske mekanisme i forbindelse med retinal fotokoagulation har været kendt i 27 år og er løbende blevet bekræftet i eksperimentelle og kliniske undersøgelser. Mekanismen for retinal fotokokagulation omfatter iltning af vævet12 og forbedrer den hypoxi, der er forårsaget af manglende kapillærperfusion eller iskæmi. Den vender konsekvenserne af hypoxi, dvs. VEGF-dannelse og vasodilatation, dannelse af nye kar og ødem.