Mosaisk Turner syndrom med 46,XY karyotype
Ved undersøgelsen var hun 160 cm høj og vejede 55 kg med et BMI på 23. Hendes vitale værdier var normale, og hun havde normale sekundære kønskarakteristika med Tanner stadie V brystudvikling, Tanner stadie V vækst af kønshår, normal vagina og cervix, og ingen irsutisme eller klitoromegali. Hun var uden kort statur, skoliose, høj gane, høretab, kort eller svømmehals, skjoldbryst, cubitus valgus, forkortede fjerde mellem- eller mellemfodsknogler, genu valgum eller varum eller Madelung-deformitet i underarm og håndled.
Laboratorieundersøgelser viste for tidlig ovarieinsufficiens med et niveau af follikelstimulerende hormon på 104,9 mIU/mL, et niveau af luteiniserende hormon på 35,5 mIU/mL, et østradiolniveau på < 5 pg/mL og et samlet testosteronniveau på <12 ng/dL. Leverfunktion og skjoldbruskkirtelfunktionstest var inden for normale grænser. En karyotypeanalyse af perifert blod af 5 celler med en opløsning på 400-550 bånd viste en normal 46,XY-karyotype for mænd (Chromosome Analysis Blood, Quest Diagnostics). Selv om denne karyotype er i overensstemmelse med komplet gonadedysgenese (Swyer syndrom), passede patientens kliniske historie med brystudvikling og menstruation ikke til denne diagnose. Der blev udført en FISH-analyse på 50 celler med henblik på evaluering af SRY og X-centromer for at vurdere et muligt Swyer-syndrom eller lav mosaikisme på lavt niveau. Dette viste 41 celler med 46,XY og 9 celler med 45,X (FISH SRY/X Centromere, Quest Diagnostics), hvilket klinisk blev korreleret til en diagnose af mosaisk Turners syndrom.
Sonografisk undersøgelse afslørede en lille livmoder, der målte 4.4 × 2,3 × 1,2 cm, en højre ovarie på 1,4 × 1,2 × 0,9 cm med to simple cyster på 8 mm og 9 mm, en venstre ovarie på 1,3 × 0,9 × 0,8 cm og et 6 mm endometrialt ekkokompleks. En CT-scanning af abdomen og bækkenet viste normale nyrer. Der blev foretaget et ekkokardiogram, som ikke viste nogen kardiale anatomiske abnormiteter. En dual-energy X-ray absorptiometry (DEXA) scanning viste lumbale osteoporose med en T-score på -3,5.
På grund af den øgede risiko for gonadoblastom blev patienten tilbudt og accepterede laparoskopisk bilateral gonadectomi og venstre salpingektomi (hendes højre æggeleder var kirurgisk fraværende) med bækkenspuling. Ved patologisk undersøgelse blev det konstateret, at de bilaterale gonader havde hypoplastisk ovarievæv (figur 1) med to små serøse cyster i højre ovarie (figur 2) og ingen tegn på malignitet. For hendes osteoporose fik hun ordineret tilskud af calcium og D-vitamin, og hun foretrak at være på cykliske kombinerede orale præventionsmidler frem for standard hormonbehandling. Hun blev rådgivet om, at graviditet er en mulighed for hende ved hjælp af in vitro-befrugtning med donoræg, og hun har til hensigt at gøre dette, når hun er klar til at stifte familie. Hun blev informeret om, at bisfosfonater ikke anbefales til kvinder, der overvejer en fremtidig graviditet, og hun blev henvist til medicinsk endokrinologi med henblik på behandling af osteoporose med andre ikke-bisfosfonatmedicin.
Patologi af højre og venstre ovarie viser hypoplastisk ovarievæv med fibrotisk stroma og fravær af follikler.
Patologien af højre ovarie viser benigne serøse cyster.
3. Diskussion
Turners syndrom er forbundet med flere kromosomafvigelser, herunder 45,X og 45,X/46,XX og 45,X/47,XXX og 45,X/46,XY. Genotypen 45,X/46,XY udgør ca. 10-12 % af tilfældene af Turners syndrom . I en rapport om 76 prænatalt diagnosticerede tilfælde af 45,X/46,XY-mosaikisme havde 75 tilfælde mandlige ydre kønsorganer, og kun én havde kvindelige kønsorganer . I en serie på 27 postnatalt diagnosticerede tilfælde af 45,X/46,XY-mosaikisme var 18 af dem mandlige (11 med blandet gonadedysgenese), og 9 havde Turner-syndromet . Turner syndrom med 45,X/46,XY mosaikisme på lavt niveau kan muligvis ikke påvises på standardkaryotype, og FISH-analyse af et større antal celler kan være nyttig til diagnosticering.
Det amerikanske College of Medical Genetics (ACMG) giver retningslinjer for karyotypebestemmelsesproceduren specifikt for Turner syndrom. Kollegiet anbefaler karyotyping af mindst 30 celler på grund af den høje forekomst af mosaikisme, medmindre mosaikisme påvises inden for de første 20 celler. Når der er stor klinisk mistanke om Turner-syndrom hos en patient med en 46,XX-karyotype, anbefales cytogenetisk undersøgelse af en anden vævstype (f.eks. hudbiopsi til cellekultur eller bukkaludstrygning til FISH). I betragtning af risikoen for gonadoblastom med okkult Y-kromosom-mosaikisme anbefaler ACMG desuden 200-celle FISH-analyse for at undersøge for X- og Y-centromer, når 30-celle karyotype resulterer i en ikke-mosaisk 45,X-karyotype .
Kvinder med Turners syndrom, der besidder Y-kromosom-materiale, har en øget risiko for kimcelletumorer som gonadoblastom og dysgerminom. En national kohorteundersøgelse, der omfattede 211 af disse patienter, anslog, at den kumulative risiko for gonadoblastom ved 25 års alderen er 7,9 % (95 % CI 3,1-19,0) . Selv om antallet af gonadoblastomer hos patienter med Turner-syndrom med Y-kromosom-materiale varierer fra undersøgelse til undersøgelse fra så lavt som 4 % til så højt som 60 %, tyder den nuværende dokumentation på, at det er ca. 10 %. Profylaktisk gonadectomi anbefales på diagnosetidspunktet til patienter med Turners syndrom og Y-kromosommateriale som f.eks. 45,X/46,XY-mosaikisme .
Turner syndrom-patienter med enhver genotype bør gennemgå standardtest og behandling for kardiovaskulære, renale, metaboliske, endokrine, syns-, høre- og knoglemineraltæthedsabnormaliteter . Hvis der diagnosticeres for tidlig ovariesvigt, er hormonsubstitutionsbehandling indiceret indtil den typiske overgangsalder for at fremkalde pubertet og sekundære seksuelle karakteristika, stimulere livmodervækst og forhindre knogletab. Det anbefales generelt at begynde behandlingen med lav dosis E2 (3-7μg/dag transdermal E2 eller 0,25 mg oral E2 pr. dag) i 11- eller 12-årsalderen og gradvist øge dosis til voksne doser (50-150μg/dag transdermal E2 eller 2-4 mg oral E2 pr. dag) over 2 til 3 år. Transdermal østradiol foretrækkes, efterfulgt af oral eller intramuskulær østradiol. Oral ethinylestradiol anbefales ikke, medmindre andre muligheder ikke er tilgængelige eller af hensyn til patientens præferencer eller compliance, som det var tilfældet for den patient, der blev præsenteret her. Der tilføjes et gestagen, når der opstår gennembrudsblødning eller 2 år efter, at E2 er påbegyndt, for at mindske risikoen for endometriehyperplasi. Gestagen kan administreres oralt i et cyklisk mønster sammen med E2, oralt kontinuerligt sammen med E2 eller i form af et gestagenholdigt intrauterint redskab .
Fremtidig fertilitet er en vigtig overvejelse for patienter med Turners syndrom. Præcis og tidlig diagnose af 45,X/46,XY-mosaikisme kan give mulighed for rådgivning om reproduktivt potentiale og for at forfølge graviditet med in vitro-befrugtning med donoræg og/eller gestationelt surrogatmoderskab. Der har været vellykkede graviditetsresultater hos patienter med 45,X/46,XY-mosaikisme og 46,XY-gonadedysgenese efter ægdonation og in vitro-befrugtning, selv om de fleste af de rapporterede tilfælde er blevet leveret ved kejsersnit . Selv om denne patients uterus kun målte 4,4 × 2,3 × 1,2 cm på ultralyd, er der ingen kontraindikation for graviditet på grund af uterusstørrelse. Uterusstørrelse er sandsynligvis et resultat af lav østrogenstatus snarere end en indikation af, at livmoderen er uegnet til at bære en graviditet til termin.
Sammenfattende viser dette tilfælde, at Turner syndrom med lav mosaikisme kan overses af konventionel karyotype. Nogle kvinder, der er diagnosticeret med Swyer-syndrom, kan i virkeligheden have Turner-syndrom med lav mosaikisme. Ca. 70-80 % af de patienter, der er diagnosticeret med Swyer-syndromet, har ikke SRY-mutationer , og Turner-syndromet med lav mosaikisme kan være den egentlige årsag til gonadal dysgenese hos nogle af disse patienter. I tilfælde, hvor konventionelle karyotyperesultater ikke stemmer nøje overens med den kliniske præsentation, kan FISH-analyse for mosaikisme på lavt niveau være informativ.
Interessekonflikter
Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen interessekonflikter.