OMIM Entry – # 610954 – PITT-HOPKINS SYNDROME; PTHS

OMIM Entry – # 610954 – PITT-HOPKINS SYNDROME; PTHS

TEKST

Et taltegn (#) bruges med denne post på grund af beviser for, at Pitt-Hopkins syndrom (PTHS) skyldes heterozygote mutationer i TCF4-genet (602272) på kromosom 18q21.

Pitt-Hopkins syndromet er karakteriseret ved mental retardering, bred mund og karakteristiske ansigtstræk samt intermitterende hyperventilation efterfulgt af apnø (Zweier et al, 2007).

Se også Pitt-Hopkins-lignende syndrom-1 (610042), forårsaget af en mutation i CNTNAP2-genet (604569) på kromosom 7q35, og Pitt-Hopkins-lignende syndrom-2 (600565), forårsaget af en mutation i NRXN1-genet (600565) på kromosom 2p16.3.

Pitt og Hopkins (1978) beskrev 2 ubeslægtede patienter med en sporadisk lidelse, der omfatter mental retardering, bred mund og intermitterende overånding. Den første patient, en mand født af ubeslægtede græske forældre, var dybt retarderet med dårlig muskulær udvikling. Hovedomkredsen og kropsmålene var normale. Munden var bred med tykke kødfulde læber og en bred gane; næsen var næbformet med en bred næseryg, og næseborene var udvidede. Der var bilateral pes cavus. Der var en let klumpdannelse af fingre og tæer, og han havde en venstre simian knæk. Der var en unormal åndedrætscyklus hver dag, og den viste ekstreme svingninger. Han overåndede med op til 120 vejrtrækninger pr. minut i 1-2 minutter og havde derefter en periode med apnø i op til 2 minutter, hvor han i den sidste del af perioden blev cyanoseret, indtil en ny episode af overånding afsluttede cyanosen. Rytmen var til tider fraværende under vågen tilstand og regelmæssigt under søvn, og den øgedes ved følelsesmæssige stimuli. Han døde af lungebetændelse i en alder af 20 år. Den anden patient, en kvinde af ubeslægtede sicilianske forældre, var også retarderet og havde lignende ansigtstræk. Hun var dværgformet og mikrocephalitisk, med omvendte fødder og klumpdannelse af fingre og tæer. Hun havde også et unormalt vejrtrækningsmønster med samme periodicitet som hos den første patient. Elektroencefalogrammer fra begge patienter viste et overskud af langsomme komponenter.

Singh (1993) beskrev en mandlig patient med træk, der lignede dem hos de patienter, der blev rapporteret af Pitt og Hopkins (1978), navnlig bred mund, tykke læber, fremtrædende næse, klumpning af fingre og tæer, pes cavus, mental retardering, unormalt vejrtrækningsmønster og en epilepsianamnese.

Van Balkom et al. (1998) beskrev en lignende kvindelig patient. Der var tale om mental retardering og dårlig motorisk udvikling. Der blev noteret daglig episodisk hyperånding, som forårsagede massiv indtagelse af luft og nødvendiggjorde skift til tøj af en større størrelse i løbet af dagen på grund af abdominal udspilning. Højde og hovedomkreds var under den 3. centile. Hun havde groft hår, tunge øjenbryn, en bred næseryg, stor næse, udvidede næsebor, bred mund med tykke, kødfulde læber, en bred gane og et unormalt øre med en dysplastisk spiral i højre side. I en alder af 40 år var alle fingre samt storetåerne klumpede.

Peippo et al. (2006) bemærkede, at der indtil tidspunktet for deres rapport var blevet beskrevet 4 patienter med PTHS. Alle udviste dysmorfisme bestående af stor næse med næb, kopformede ører med brede spiraler, bred mund, kopidsbuet overlæbe, bred og overfladisk gane og brede eller klumpede fingerspidser. De definerede yderligere Pitt-Hopkins syndrom-fænotypen med en beskrivelse af 2 nye patienter. Ud over alvorlig udviklingshæmning, hypotoni, postnatal væksthæmning, mikrocefali, unormal vejrtrækning og karakteristiske dysmorfiske træk havde de begge epilepsi og tarmproblemer med alvorlig forstoppelse hos den ene og Hirschsprung-sygdom (se 142623) hos den anden. Andre abnormiteter var hypopigmenterede hudpletter hos den ene og høj grad af nærsynethed hos den anden. Begge havde usædvanlige frontale langsomme og skarpe bølgeudladninger på elektroencefalografi. MRI viste hos begge et lignende hypoplastisk corpus callosum med manglende rostrum og den bageste del af splenium og pæreformede caudatakerner, der buler ud mod frontalhornene. Amiel et al. (2007) konstaterede 4 tilfælde af PTHS. De bemærkede, at det unormale ventilationsmønster, der er karakteriseret ved daglige anfald af døgnhyperventilation, som er kendetegnende for PTHS, ikke blev rapporteret hos patienter yngre end 3 år. Epilepsi opstod generelt senere i sygdomsforløbet.

Zweier et al. (2007) undersøgte de 2 sporadiske tilfælde rapporteret af Peippo et al. (2006) og 29 yderligere patienter med alvorlig mental retardering, åndedrætsanomalier og PTHS-lignende ansigtsdysmorfisme. Disse patienter omfattede det søskendepar, der blev beskrevet af Orrico et al. (2001), og patienten af Van Balkom et al. (1998).

Brockschmidt et al. (2007) rapporterede om en pige med PTHS som følge af en 0,5 Mb mikrodeletion på kromosom 18q21.2. Hun havde en alvorligt forsinket psykomotorisk udvikling og opnåede kun assisteret gang i en alder af 5 år. I en alder af 7 år havde hun ingen tale, hypotoni og truncal ataksi. Dysmorfiske træk var bl.a. et groft ansigt med en bred og lidt nedtrykt næsebro, bred mund med en bueformet overlæbe, kort filtrum, dysplastiske ører med anteverted øreflipper, kort hals og lav frontal og nakkelignende hårgrænse. Andre kendetegn var bl.a. bredt placerede brystvorter, lange, tilspidsede fingre, abeknudefolder, proximalt indsatte tommelfingre og flade fødder med overlejrede tæer. Hun havde et glad humør og begyndte at få hyperventilationsanfald i en alder af 7,5 år.

Rosenfeld et al. (2009) identificerede 7 nye tilfælde af Pitt-Hopkins syndrom som følge af deletioner af TCF4 og gennemgik de 59 tidligere rapporterede tilfælde i litteraturen. Blandt deres nyligt identificerede patienter havde alle træk, der var i overensstemmelse med Pitt-Hopkins syndrom, selv om kun 3 havde åndedrætsanomalier, og ingen havde krampeanfald. Gennemgangen af litteraturen viste, at selv om alle de rapporterede patienter havde alvorlig psykomotorisk retardering, var anfald og hyperventilationsepisoder begrænset til det første årti hos de fleste patienter. Hyperventilationsepisoder var mere almindelige end anfald og blev set hos de ældste patienter, og personer med missense TCF4-mutationer var mere tilbøjelige til at udvikle anfald.

Marangi et al. (2011) identificerede haploinsufficiens for TCF4-genet hos 14 ud af 63 italienske patienter henvist for mistanke om Pitt-Hopkins syndrom. En patient med det fulde syndrom havde en balanceret translokation, der involverede TCF4-genet. Patienterne var mellem 2 og 12 år gamle, og alle havde alvorlig intellektuel funktionsnedsættelse med næsten fraværende sprogudvikling. Elleve patienter havde et karakteristisk ansigtsudseende med bitemporal indsnævring, firkantet pande, dybtliggende øjne, skrå palpebralspalter, bred næsebro med spids spids og udspilede næsebor, fyldige kinder, fremspringende underkæbe og læbe samt kopformede ører. De fleste (86 %) havde åndedrætsanomalier. Variable yderligere kendetegn var bl.a. nærsynethed, forstoppelse, epilepsi og ukoordinerede bevægelser. Marangi et al. (2011) bemærkede det fænotypiske overlap med Angelman- (105830) og Rett-syndromet (312750), men konkluderede, at PTHS’s ansigtsgestalt kombineret med yderligere træk kan føre til den korrekte kliniske diagnose.

Lehalle et al. (2011) rapporterede 4 ubeslægtede patienter med genetisk bekræftet PTHS, som havde føtale puder på fingre og tæer. De foreslog, at tilstedeværelsen af føtale puder kan være et nyttigt træk ved diagnosticering af Pitt-Hopkins syndrom.

Klinisk variation

Zweier et al. (2007) kunne ikke finde en mutation i TCF4-genet hos 2 søskende beskrevet af Orrico et al. (2001) eller hos den patient, som Van Balkom et al. (1998) rapporterede om, eller hos den patient, der blev rapporteret af Van Balkom et al.

Kalscheuer et al. (2008) rapporterede en pige med en de novo heterozygot balanceret translokation t(18;20)(q21.1;q11.2), der forstyrrede TCF4-genet og CHD6-genet på kromosom 20. Hun havde mild til moderat mental retardering og mindre ansigtsanomalier, herunder et bredt, firkantet ansigt, hypertelorisme, flad næsebro, fremtrædende ører og en kort hals. Hun havde også et let høretab. Hun havde imidlertid ikke træk ved den klassiske Pitt-Hopkins-fænotype, såsom åndedrætsbesvær, hyperventilation eller epilepsi. PCR-analyse viste, at brudpunkterne i TCF4 og CHD6 lå i henholdsvis intron 3 og intron 1. Der blev produceret fusionstranskripter, hvor CHD6 exon 1 blev splejset til TCF4 exon 4. Resultaterne viste, at ikke alle mutationer i TCF4 forårsager den alvorlige PTHS-fænotype.

Whalen et al. (2012) evaluerede de kliniske træk ved 112 patienter med PTHS, hvoraf 79 tidligere var blevet rapporteret, for bedre at definere fænotypen og give mulighed for en mere præcis klinisk diagnose. Det mest genkendelige træk var ansigtsgestalten, herunder dybtliggende øjne, strabisme, nærsynethed, markant næserod, bred og/eller næsebro, stor mund, everted underlæbe, tented overlæbe og/eller fremtrædende Amors bue samt ører med tyk og overfoldet spiral. Af de 33 nye patienter havde 63 % en enkelt palmarfold, 65 % havde lange, slanke fingre, og 57 % havde flade fødder. Intellektuel funktionsnedsættelse var alvorlig i alle tilfælde, og sproget var altid fraværende eller begrænset til kun få ord. Alle havde forsinket gang, de fleste havde hypotoni (73 %), og de fleste havde en ataktisk eller ustabil gangart. Hyperventilation var til stede hos over halvdelen af patienterne og optrådte spontant eller blev udløst af følelsesmæssige situationer. De fleste (94 %) havde også stereotype bevægelser, især af arme, håndled og fingre. De fleste (89 %) havde et smilende udseende, samt angst (81 %). Variable træk var bl.a. forstoppelse (77 %) og kryptorchidisme (33 %). Mindre almindelige træk omfattede mikrocefali (7 %), kramper (20 %) og abnormiteter på hjernebilleder (ca. 50 %). Whalen et al. (2012) foreslog og skitserede en klinisk diagnostisk score for PTHS. TCF4-mutationsspektret omfattede 40 % punktmutationer, 30 % små deletioner/insertioner og 30 % deletioner. De fleste af disse var private mutationer og genererede for tidlige stopkodoner. Næsten alle tilfælde opstod de novo; 1 var et resultat af somatisk mosaikisme hos moderen, og der var 1 par enæggede tvillinger. Missense-mutationer var lokaliseret i bHLH-domænet, som er et mutationelt hotspot. Der var ingen tydelige genotype/fænotype-korrelationer. Resultaterne bekræftede, at TCF4 haploinsufficiens er den molekylære mekanisme, der ligger til grund for PTHS.

I alle PTHS-patienter med heterozygot mutation i TCF4-genet, hvis forældre var tilgængelige for analyse, blev det vist, at mutationen opstod de novo (Amiel et al., 2007; Zweier et al., 2007).

Gennem array- sammenlignende genomisk hybridisering hos en patient med PTHS påviste Amiel et al. (2007) en 1.8-Mb de novo-mikrodeletion på 18q21.1; ved molekylær karyotyping med SNP-arrays påviste Zweier et al. (2007) en 1,2-Mb-deletion på 18q21.2 hos en anden patient med dette syndrom. I undersøgelser af patienter med fænotypiske træk, der er i overensstemmelse med Pitt-Hopkins syndrom, påviste både Amiel et al. (2007) og Zweier et al. (2007) de novo heterozygote mutationer i TCF4-genet (se 602272.0001-602272.0004), som er placeret inden for deletionsområdet.

Brockschmidt et al. (2007) identificerede en de novo 0,5 Mb mikrodeletion af 18q21.2, der omfatter TCF4-genet, hos en pige med PTHS. RT-PCR-analyse viste, at deletionen resulterede i funktionel TCF4 haploinsufficiens. Deletionen opstod på det faderlige kromosom.

Zweier et al. (2008) identificerede 16 forskellige TCF4-mutationer (se f.eks. 602272.0005-602272.0006) hos 16 (14 %) af 117 patienter med en fænotype, der ligner PTHS. Tretten af mutationerne var frameshift-, nonsense- eller splejsningsstedsmutationer, hvilket er i overensstemmelse med haploinsufficiens som den sygdomsforårsagende mekanisme.

De Pontual et al. (2009) identificerede 12 forskellige mutationer i TCF4-genet blandt 13 patienter med Pitt-Hopkins syndrom. En klynge af mutationer i det grundlæggende domæne af E-proteinet indikerede et mutationshotspot. In vitro-undersøgelser viste, at wildtype TCF4 kun aktiverede reporterkonstruktet, når det var cotransficeret med ASCL1 (100790), og ASCL1/TCF4-mutant-heterodimere havde nedsat transkriptionel aktivitet sammenlignet med ASCL1/TCF4-wildtype-heterodimere, hvilket var i overensstemmelse med et tab af TCF4-funktion. Alle mutationer opstod de novo, bortset fra 1, der blev arvet fra en mor, som havde kronisk depression og epilepsi fra 20 års alderen, og som var somatisk mosaisk for mutationen. Ud over alvorlig mental retardering og karakteristiske ansigtstræk havde alle patienterne lave IgM-niveauer, men ingen viste træk af en immundefekt. De Pontual et al. (2009) bemærkede, at patienterne var blevet diagnosticeret i løbet af en 12-måneders periode, hvilket tyder på, at sygdommen kan være mere almindelig end oprindeligt antaget.