Primært Raynaud’s fænomen hos et spædbarn: en case report og litteraturgennemgang
Det spædbarn, der beskrives i denne rapport, blev præsenteret med en unilateral acrocyanose i en alder af en måned. Han blev diagnosticeret for at have primær RP ved 9 måneder. Denne diagnose var baseret på hans kliniske forløb og udelukkelse af andre årsager til unilateral akrocyanose, herunder vaskulære anomalier, tromboembolisme og thoracic outlet syndrom. (Tabel 1) . Selv om akrocyanose er en meget almindelig tilstand i nyfødte perioder, var involvering af kun den ene hånd et atypisk fund for infantil akrocyanose. Dette fund gav et fingerpeg om at overveje muligheden for RP i differentialdiagnosen.
I løbet af det sidste årti er der gjort betydelige fremskridt i forståelsen af RP’s patofysiologi . Uanset den underliggende ætiologi viser RP sig via vasospasme i de små muskulære arterier og arterioler i fingrene . I lighed med benign akrocyanose hos spædbørn udløses RP også af udsættelse for kulde og følelsesmæssig stress. Den kan være asymmetrisk og kan vare længere end godartet akrocyanose. På grundlag af de foreliggende data kan en overaktivitet af det sympatiske nervesystem sammen med en ubalance mellem vasodilaterende og vasokontriktoriske stoffer være den mest sandsynlige ætiologi for RP . Hos patienter med RP udviser digitale kutane neuroner en mangelfuld frigivelse af en potent vasodilator, calcitonin-genrelateret peptid. Denne primære patologi kan også overdrives af andre faktorer, hvoraf nogle påvirkes af kulde eller følelsesmæssige udløsende faktorer. Som reaktion på kulde frigøres f.eks. forskellige vasokonstrierende stoffer som katekolaminer, endothelin-1 og 5-hydroxytryptamin som reaktion på kulde. Disse kemiske mediatorer kan forårsage vasokonstriktion i de digitale arterier og symptomerne på RP. I nogle tilfælde kan dette udløse en kaskade af neutrofil- og trombocytaktivering, som gennem frigivelse af inflammatoriske stoffer som endothelin-1 og TNF-alpha bidrager til den endotelskade, der ses ved mere alvorlig RP . Der er tegn på, at forhøjede niveauer af homocystein, en svovlaminosyre, der er foreslået som en uafhængig risikofaktor for åreforkalkning, kan have en sammenhæng med RP . RP synes at have en stærk familiær komponent, hvilket tyder på en genetisk forbindelse, selv om denne forbindelse endnu ikke er blevet afklaret . Det er også uklart, om forstoppelse kan overdrive ubalancen mellem vasodilaterende og vaskontriktoriske stoffer.
Raynauds fænomen er traditionelt klassificeret som “primær” (tidligere kendt som Raynauds sygdom) eller “sekundær” . Primær RP diagnosticeres, når det forekommer i fravær af associerede sygdomme. I modsætning hertil diagnosticeres sekundær RP ved tilstedeværelse af veldefinerede sygdomstilstande såsom SLE, polyarteritis nodosa (PAN) eller sclerodermi (tabel 2). Primær RP er generelt en godartet tilstand , men sekundær RP kan føre til betydelig morbiditet, herunder digital gangræn, og kan være livstruende . Af de patienter med primær RP vil ~13 % af patienterne i sidste ende blive diagnosticeret med sekundær RP . Selv om det er vanskeligt at forudsige, hvilke patienter der i sidste ende vil blive diagnosticeret med sekundær RP, kan børn med sekundær RP vise ændringer i deres neglefoldskapillærer. Den direkte observation af neglefoldens mikrovaskulatur med videokapillaroskopi er nyttig til at mistænke sekundær RP tidligere i løbet af det kliniske forløb . Generelt er tilstedeværelsen af kæmpekapillærer, avaskulære felter og uregelmæssig arkitektur af neglefoldskapillærer forudsigelig for udvikling af SLE, PAN eller sklerodermi hos patienter med RP . I henhold til Allen og Browns kriterier for minimumsdiagnose er en negativ antinukleær antistoftiter og negative fund ved kapillaroskopi den mest pålidelige måde at skelne mellem primær og sekundær RP på . Da vores patients kliniske præsentation (alder, køn, kliniske træk) og blodprøver var i overensstemmelse med primær RP, blev han ikke evalueret for kapillarneglefoldsafvigelser.
Da RP er ekstremt sjældent hos børn, specielt hos spædbørn, er kendskabet til dets epidemiologi, kliniske spektrum og naturlige udvikling ret begrænset . Den første beskrivelse af RP hos børn udkom i 1967, næsten 100 år efter den første beskrivelse af RP af Raynaud i 1862 . I denne rapport beskrives en serie på 6 børn (i alderen 2,5 til 5 år) med klassisk RP . Siden 1967 er der kun en håndfuld rapporter om RP hos børn . Generelt er kvindelige børn mere disponeret for udvikling af RP, og udbruddet af RP sker generelt omkring menarche, hvilket antyder, at ovariehormoner har indflydelse på patogenesen af denne enhed . Primær RP er mere almindelig hos børn end sekundær RP . Tidligere rapporter om børn tyder på, at der er en sammenhæng mellem RP og reumatiske sygdomme hos børn . I lighed med litteraturen for voksne tyder pædiatriske undersøgelser på, at positiv ANA og abnormiteter i neglefoldskapillærer kan være forbundet med sekundær RP .
Den største kohorteundersøgelse hos børn gav mere indsigt i epidemiologien af RP hos børn og viste, at RP er meget heterogen hos børn . Selv om udsættelse for kulde var den primære udløsende faktor hos de fleste (~70% af børnene), havde ~10% ingen kendt udløsende faktor. Primær RP fulgte et bimodalt mønster med hensyn til alderen for udbruddet, og det ramte både småbørn og teenagere. Halvdelen af disse børn havde yderligere symptomer som f.eks. smerter, prikken og følelsesløshed. Interessant nok blev 11 % (9/82) af børnene med primær RP fejldiagnosticeret som “akrocyanose”, og 4 af dem var yngre end 2 år gamle. Disse 4 børn oplevede ensartede monofasiske eller bifasiske farveændringer, der omfattede hele hånden, foden eller begge dele under påvirkning af kulde eller uden en åbenlys årsag. Der findes kun to tilfælderapporter, der beskriver RP hos spædbørn . Begge disse spædbørn præsenterede sig i en alder af 5 måneder med alvorlig sygdom og krævede behandling med vasodilatatorer. En patient rapporteret af Sayre præsenterede sig i første omgang med fremherskende involvering af højre fod . Hendes symptomer var ensfarvede og varede i 72 timer før præsentationen. I en alder af 9 måneder viste hun også involvering af fingrene. Et spædbarn beskrevet af Krigel et al. præsenterede sig med akrocyanose af tæer i 3 dage før indlæggelsen og viste klassisk RP med trefaseformede farveændringer. Spædbarnet udviklede sig til udvikling af digital gangræn. Denne patient døde i en alder af 8 måneder på grund af vasomotorisk kollaps. Hendes obduktionsundersøgelser afslørede diagnosen PAN og støttede dermed sekundær RP som den underliggende årsag til hendes akrocyanose. Vores patient præsenterede sig i en tidligere alder med milde symptomer, men hans cyanose varede i næsten 48-72 timer, hvilket svarer til begge disse tilfælde. Da forbigående APLA’er er blevet beskrevet hos gravide kvinder , var vores indledende arbejde fokuseret på at evaluere ham og hans mor for disse antistoffer for at udelukke transplacental overførsel af disse antistoffer, der bidrog til den kliniske præsentation.
Vores patient blev evalueret for genetiske risikofaktorer for trombose på grund af bekymringerne om unilateral trombose ved hans præsentation og familiehistorien med hjerteanfald i ung alder. Han var homozygot for MTHFR C677T-mutation. MTHFR-mutation kan være forbundet med hyperhomocysteinæmi, og høje homocysteinniveauer har vist sig at være forbundet med nedsat vasodilatation både i dyremodeller og hos mennesker . På samme måde har patienter med RP vist sig at have forhøjede homocysteinniveauer sammenlignet med normale kontroller . I vores tilfælde var patientens homocyteinniveauer normale, hvilket gør dette til en mindre sandsynlig ætiologi for hans RP . Men om MTHFR-mutation i sig selv spiller en direkte rolle i vaskulær ustabilitet er endnu ikke afklaret.
Vores patient blev også evalueret for systemiske årsager til central cyanose såsom methæmoglobinæmi og medfødt cyanotisk hjertesygdom. Generelt er denne evaluering ikke nødvendig for børn med unilateral acrocyanose. Moderens angst og manglende evne til at give en langtidsprognose for dette spædbarn tvang imidlertid det medicinske team til at foretage den omfattende evaluering. Selv om der i løbet af to års opfølgning ikke var tegn på andre sygdomme, som kunne være årsag til udviklingen af RP, er det muligt, at hans underliggende tilstand i fremtiden kan blive klinisk tydelig.
Behandlingen af RP er generelt støttende og afhænger af en præcis diagnose. De milde former for primær RP kan kontrolleres ved ikke-farmakologiske tilgange som f.eks. undgåelse af udsættelse for kulde eller følelsesmæssig stress. I moderate til alvorlige tilfælde er vasodilaterende behandling, herunder calciumkanalblokkere, enten systemisk eller topisk, nødvendig for at lindre vasospasmen. Sjældent er prostacyklininfusioner , trombocythæmmende midler og antitrombotiske terapier blevet anvendt med varierende succes.
Kirurgi er forbeholdt ekstreme tilfælde og omfatter generelt digital sympathectomi . I de svære former for lidelsen er intravenøs infusion af prostacyclin samt endothelin-1-receptorantagonister og specifikke inhibitorer af phosphodiesterase-5 ved at blive den foretrukne behandling . Af midler, der undersøges til behandling af RP, kan nævnes selektive alfa-2c adrenerge receptorblokkere, inhibitorer af proteintyrosinkinase og Rho-kinase samt calcitonin-genrelateret peptid . Hos patienter med sekundær RP er behandling af den underliggende sygdom afgørende for at kontrollere episoderne af RP.