PTH versus PTHrP – små forskelle, store konsekvenser

PTH versus PTHrP – små forskelle, store konsekvenser

Samantha Kass Newman, MD

Peer Reviewed

En 48-årig deprimeret mandlig ryger med lidt af et alkoholproblem henvender sig til skadestuen med forværret træthed, alvorlige lændesmerter, forstoppelse, mavesmerter og 4 dage med kaffegrumset opkast.

Det kan være hvad som helst. Viral gastroenteritis? Måske. Fødevareforgiftning? Sandsynligvis ikke. Øvre GI-blødning? Sandsynligvis, i betragtning af hans alkoholforbrug. Du sender rutineprøver af sted, og så bliver du tilkaldt for at få en kritisk værdi: hans calcium er 13,8 mg/dL. Albumin er normalt. Dernæst kontrollerer du niveauet af parathyreoideahormon (PTH), og det kommer tilbage med et lavt niveau på 7 pg/mL (normalt = 11-54 pg/mL).

Calcium kommer ind i kroppen gennem indtagelse via kosten. Fyrre procent optages i tyndtarmen via børstensgrænsmembranen, og resten udskilles med afføringen. D-vitamin virker direkte på tarmepitelcellerne for at binde calcium og lette dets optagelse . Ved lavt kalciumindhold frigøres PTH fra biskjoldbruskkirtlerne via eksocytose. Det virker derefter direkte på knoglen og binder sig til osteoblastenes PTH-1-receptor for at modvirke hæmningen af β-catenin/Wnt-signalvejen og stimulerer derved osteoklastproliferationen. Samtidig virker PTH direkte på nyrerne for at øge den renale calciumreabsorption ved at lette omdannelsen af D-vitamin til dets mest aktive form . PTH udviser både en anabolsk og katabolisk virkning på knoglen afhængigt af indgiftsmetoden; kontinuerlig infusion af PTH resulterer i alvorlig hypercalcæmi og et nettoreduktion i knoglevolumen, mens daglig intermitterende PTH-behandling øger knogledannelsen . Denne mekanisme er ufuldstændigt forstået, men forskning har impliceret Wnt-signalproteinets WNT-4 rolle i differentieringen af osteoprogenitorceller .

Den mest almindelige ambulante ætiologi af hypercalcæmi er primær hyperparathyroidisme som følge af et parathyroideaadenom . Hvis adenomet er enkelt og stort nok, kan det påvises på en Sestamibi-scanning og behandles ved kirurgisk resektion.

Sekundær hyperparathyroidisme skyldes ofte kronisk nyresygdom, hvor en manglende reabsorption af calcium i den distale tubulus resulterer i lave serumcalciumniveauer og den reagerende stigning i PTH . Endvidere resulterer nedsat 1α-hydroxylering af 25 D-vitamin i nyrerne i et nedsat niveau af 1,25 D-vitamin. Dette er den mest aktive form af D-vitamin, som letter den intestinale calciumoptagelse. En anden årsag til sekundær hyperparathyroidisme er D-vitaminmangel, som kan skyldes kosten, malabsorption eller (sjældnere) genetiske årsager. I begge tilfælde af sekundær hyperparathyroidisme kan serumkalciumniveauet være let forhøjet, men er sjældent dramatisk højt.

Med et undertrykt PTH på 7 har denne patient tydeligvis ikke primær eller sekundær hyperparathyroidisme. Vores tanker vender sig til andre årsager til hypercalcæmi. Tager han diuretika? Nej. Har han tidligere haft problemer med skjoldbruskkirtlen eller symptomer på thyrotoksicose? Nej. Har han for nylig haft længerevarende immobilisering, måske efter en ortopædkirurgisk operation? Negativ. Har han overdoseret med mælkeprodukter, antacida eller taget høje doser af A- eller D-vitaminer? Ikke så vidt han kan huske. Har han haft tuberkulose eller anden granulomatøs sygdom? Nej. Mærkelig familiehistorie med høje calciumniveauer i blodet? Han har ingen anelse.

På dette tidspunkt skal hypercalcæmi som følge af malignitet overvejes. Dette skyldes oftest tumorproduktion af parathyroidhormonrelateret peptid, eller PTHrP. Selv om det typisk produceres af pladecellekræft (herunder maligniteter i lunge, hoved, hals, bryst, blære og æggestokke), kan det også ses ved lymfomer og endda hos patienter med T-celle leukæmi .

PTHrP er faktisk et normalt genprodukt, der udtrykkes i mange primitive neuroendokrine væv og i placenta. Dets vigtigste fysiologiske rolle forekommer ved vækstpladen, hvor det regulerer den endochondrale knogleudvikling; det medierer også den epitheliale-mesenkymale reaktion under dannelsen af mælkekirtler . PTHrP er nyttigt hos fostre og børn under udvikling, men den fysiologiske rolle, som PTHrP spiller hos voksne, der ikke er gravide, er uklar. Derfor er forhøjet serum-PTHrP hos en voksen unormalt og bekymrende. I de seneste år har forskningen belyst PTHrP’s rolle i udvikling og sygdomstilstande som osteoporose og osteoartritis .

PTHrP-molekylet i sig selv har betydelig homologi med PTH og binder endda til den samme PTH-1-receptor i osteoblaster . Det aktiverer også de samme veje for knogleresorption, distal tubulær calciumresorption og hæmning af proximal tubulær fosfattransport som PTH . Men det er klart, at PTHrP og PTH ikke er helt ens i deres funktioner. PTHrP stimulerer især ikke den enzymatiske renale omdannelse af D-vitamin til dets mest aktive metabolit og øger derfor ikke den intestinale calciumabsorption . Endvidere er det sjældent, at kræftceller ektopisk producerer endogent PTH.

Det er ukendt, hvorfor nogle kræftceller producerer ektopisk PTHrP. Det ser imidlertid ud til, at prolifererende kræftceller udnytter de samme mekanismer, som forekommer i vækstpladen under udvikling, ved at bruge den normalt hvilende udviklingsmæssige Hedgehog-vej til at øge ekspressionen af PTHrP . Dette inducerer igen RANKL-ekspression og efterfølgende knogleresorption og danner et fokus for knoglemetastase, idet der frigives TGF-β i processen. Dette bliver en ond cirkel, da TGF-β selv stimulerer yderligere produktion og frigivelse af PTHrP fra tumorceller . I denne forstand driver PTHrP udviklingen af knoglemetastaser, og nedbrydningen af knogle medierer yderligere frigivelse af PTHrP. Det skal bemærkes, at PTHrP også kan stimulere metastaser uafhængigt af Hedgehog-vejen ved hjælp af transkriptionsfaktoren Gli2 .

Som følge heraf resulterer PTHrP-overskud ofte i en mere betydelig hypercalcæmi end hyperparathyroidisme, da det medfører en afkobling af knogleresorption og -dannelse. Patienter med forhøjet PTHrP har således tendens til at have alvorlig hypercalcæmi, ofte større end 12 mg/dL. Patienter med PTHrP-medieret hypercalcæmi har også typisk undertrykte PTH-niveauer, og patienten ovenfor er ingen undtagelse. Dette skyldes, at serumkalcium er højt fra en selvstændig kilde, så det negativt føder tilbage på de normale biskjoldbruskkirtler for at mindske produktionen af endogent PTH .

Da PTHrP synes at spille en rolle i normal osteoblastfunktion, er det måske muligt at udnytte dette molekyle i andre sygdomsmodeller. Selv om PTHrP forårsager uforholdsmæssigt stort knogletab i metastatisk knoglesygdom, er PTHrP-analoger i øjeblikket ved at blive udviklet som potentielle anabole midler til behandling af osteoporose . De fleste af de nuværende tilgængelige behandlinger af osteoporose er rettet mod at forhindre knogleresorption. I øjeblikket er teriparatid (eller rhPTH 1-34) den eneste behandling, der inducerer knogledannelse, selv om der undersøges andre lægemidler, som også udnytter WNT-vejen i osteoblaster. Teorien bag denne potentielle anvendelse er, at intermitterende administration af PTHrP ligesom rhPTH kan tilskynde til osteoblastogenese og fremme osteoblastoverlevelsen .

Det er ikke overraskende, at behandling af PTHrP-induceret hypercalcæmi indebærer behandling af den underliggende kilde til PTHrP-produktionen med kirurgi eller kemoterapi. Anvendt som en biomarkør kan et PTHrP-niveau måle respons på anti-neoplastisk behandling. Der findes i øjeblikket ikke noget tilgængeligt middel, der specifikt er rettet mod PTHrP, selv om ikke-kalkemiske D-vitaminanaloger såsom 22-oxacalcitriol er blevet undersøgt og synes at reducere PTHrP-frigivelsen i dyremodeller in vitro .

Den ovenfor beskrevne patient gennemgik en øvre endoskopi, som afslørede flere mave- og duodenalsår. Patologien fra denne procedure var negativ for Helicobacter pylori og malignitet. Han gennemgik en røntgenundersøgelse af rygsøjlen for at vurdere sine lændesmerter, som var negativ for lytiske knoglelæsioner og viste mild degenerativ ledsygdom. Endelig fik han foretaget en CT af brystet, maven og bækkenet, som afslørede en 3 cm stor knude i den øverste højre lunge. Biopsi bekræftede ikke-småcellet lungekræft af pladeformet type. To uger senere kom hans serum-PTHrP tilbage forhøjet (47 pmol/L; normalt <6). Hans scanninger afslørede lokaliseret sygdom, og patienten blev opereret for at fjerne tumoren og blev derefter behandlet med kemoterapi.

Dette tilfælde viser vigtigheden af at udelukke malignitet hos patienter med hypercalcæmi og undertrykt PTH. Det er afgørende at forstå de subtile, men vigtige forskelle mellem PTH og PTHrP, da de har en enorm betydning for diagnose, behandling og patienternes resultater.

Dr. Samantha Kass Newman er 2. års læge på NYU Langone Medical Center

Peer reviewed by Loren Greene, MD, Endocrinologist, NYU Langone Medical Center

Billede venligst udlånt af Wikimedia Commons

1. Hoenderop JG, Nilius B, Bindels RJ. Calciumabsorption på tværs af epithelier. Physiol Rev. 2005 Jan;85(1):373-422. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15618484
2. Brown EM, Hebert SC. Calcium-receptorreguleret parathyreoidea- og nyrefunktion. Bone. 1997;20(4):303.
3. Bergenstock MK, Partrige NC. Parathyreoideahormonstimulering af ikke-kanonisk Wnt-signalering i knogle. Ann N Y Acad Sci. 2007 Nov;1116:354-9.
4. Silverberg SJ, Bilezikian JP. Evaluering og behandling af primær hyperparathyreoidisme. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(6):2036. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8964825
5. Martin KJ, Gonzalez EA. Metabolisk knoglesygdom ved kronisk nyresygdom. J Am Soc Nephrol. 2007;18:875. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17251386
6. Stewart, AF. Hypercalcæmi i forbindelse med kræft. N Engl J Med 2005; 352-373.
8. Wysolmerski JJ. Parathyroidhormon-relateret protein: en opdatering. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Sep; 97(9):2947-2956.
9. Rizzoli R, Ferrari SL, Pizurki L, Caverzasio J, Bonjour JP. Virkninger af parathyroidhormon og parathyroidhormonrelateret protein. J Endocrinol Invest. 1992;15(9,6):51. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1338636
10. Syed MA, Horwitz MJ, Tedesco MB, Garcia-Ocaña A, Wisniewski SR, Stewart AF. Parathyroidhormon-relateret protein-(1-36) stimulerer renal tubulær calciumreabsorption hos normale frivillige mennesker: implikationer for patogenesen af humoral hypercalcæmi af malignitet. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(4):1525.
11. Schilling T, Pecherstorfer M, Blind E, Leidig G, Ziegler R, Raue F. Parathyroid hormone-related protein (PTHrP) regulerer ikke 1,25-dihydroxyvitamin D-serumniveauet ved hypercalcæmi i forbindelse med malignitet. J Clin Endocrinol Metab. 1993;76(3):801.
12. Sterling JA, Oyajobi BO, Grubbs B, Padalecki SS, Munoz SA, Gupta A, Story B, Zhao M, Mundy GR: Hedgehog-signalmolekylet Gli2 inducerer ekspression af parathyroidhormon-relateret peptid og osteolyse i metastatiske humane brystkræftceller. Cancer Res 66: 7548 -7553, 2006
14. Mundy GR, Edwards JR. PTH-relateret peptid (PTHrP) i hyperkalcæmi. J Am Soc Nephrol. 2008 Apr;19(4):672-5. (http://jasn.asnjournals.org/content/19/4/672.full)
15. Johnson RW, Merkel AR, Page JM, Ruppender NS, Guelcher Sa, Sterling JA. Wnt-signalering inducerer genekspression af faktorer, der er forbundet med knogledestruktion i lunge- og brystkræft. Clin exp Metastasis. 2014 Dec;31(8):945-59.
16. Horwitz MJ, Tedesco MB, Gundberg C, Garcia-Ocana A, Stewart AF: Short-term, high-dose parathyroid hormone-related protein as a skeletal anabolic agent for the treatment of postmenopausal osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 88:569 -575, 2003
17. Esbrit P, Alcaraz MJ. Aktuelle perspektiver på parathyreoideahormon (PTH) og PTH-relateret protein (PTHrP) som knogleanabolske behandlingsformer. Biochem Pharmacol. 2013 May 15; 85(10):1417-23. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23500550
18. Inoue D, Matsumoto T, Ogata E, Ikeda K. 22-oxacalcitriol, en ikke-kalcemisk analog af calcitriol, undertrykker både celleproliferation og parathyroidhormon-relateret peptidgenekspression i humane T-celle lymfotrofisk virus, type I-inficerede T-celler. J Biol Chem. 1993;268(22):16730.