The cost-utility of catheter ablation of atrial fibrillation: En systematisk gennemgang og kritisk vurdering af økonomiske evalueringer
I denne diskussion vurderes flere inputvariabler kritisk ved at knytte dem til den aktuelle evidens, der er indsamlet i en belgisk HTA-rapport udført af det belgiske videnscenter for sundhedsvæsen (KCE), hvor der er foretaget en systematisk gennemgang og kritisk vurdering af den kliniske evidens, og hvor den belgiske praksis i den virkelige verden er analyseret på grundlag af administrative data (se den fulde HTA-rapport for nærmere oplysninger).
Rate control
De fleste af de økonomiske modeller omfatter patienter med paroxysmal AF, der ikke er blevet behandlet med AAD uden held. Selv om der mangler dokumentation for effektiviteten af førstelinjeablation med hensyn til at genoprette sinusrytme eller have en indvirkning på patientrelevante resultater, modellerer to undersøgelser også omkostningseffektiviteten af førstelinjeablation. I undersøgelsen af Chan et al. var amiodaron både mindre effektivt og mere omkostningstungt og blev derfor domineret af behandling med hastighedskontrol (Additional file 1: Tabel S9). Ollendorf et al. konkluderede, at effektiviteten af primær kateterablation ikke er bevist, men har potentiale (Yderligere fil 1: Tabel S10).
I en økonomisk evaluering baseret på AFFIRM-undersøgelsen blev der “observeret en gennemsnitlig overlevelsesgevinst på 0,08 år (P = 0,10) for rate control i sammenligning med antiarytmiske lægemidler (rytmekontrol). Patienterne i rytmekontrolgruppen brugte færre ressourcer (hospitalsdage, pacemakerprocedurer, kardioversioner og kortvarige ophold og besøg på skadestuer). Hastighedskontrol koster 5 077 USD mindre pr. person end rytmekontrol” . Forfatterne til denne undersøgelse konkluderede, at “Rytmekontrol er en omkostningseffektiv metode til behandling af atrieflimmer sammenlignet med opretholdelse af sinusrytme med AAD hos patienter med atrieflimmer svarende til dem, der indgik i AFFIRM” . Reynolds et al. antog, at patienterne søgte rytmekontrolstrategier, fordi de var utilfredse med rytmekontrol alene. I økonomiske evalueringer er det af stor betydning at medtage det tidligere mest omkostningseffektive alternativ som en sammenligningsfaktor, dvs. at arbejde på effektivitetsgrænsen, da dette kan have stor indflydelse på omkostningseffektivitetsresultater, konklusioner og anbefalinger . Under hensyntagen til resultaterne af AFFIRM-undersøgelsen bør hastighedsregulering derfor også betragtes som en relevant komparator i økonomiske evalueringer af kateterablation.
Der bør klart skelnes mellem anvendelse af kateterablation i første linje og anvendelse i anden linje. På baggrund af den nuværende evidens og økonomiske overvejelser mangler der rationale til at støtte kateterablation som førstelinjebehandling, og både frekvens-/rytmekontrol bør overvejes først. Baseret på belgiske data fra den virkelige verden på 830 patienter blev 84,2 % af patienterne imidlertid behandlet med amiodaron eller sotalol, som begge har frekvens- og rytmekontrollerende egenskaber, eller en kombination af et antiarytmisk lægemiddel og et frekvenskontrollerende lægemiddel, før de gennemgik deres første ablation, hvilket indikerer, at op til 15,8 % af patienterne gennemgik kateterablation som førstelinjebehandling af AF .
Procedurelle komplikationer
Størstedelen af de offentliggjorte data om AF-ablation kommer fra udvalgte ekspertisecentre . Data om komplikationer fra disse centre kan undervurdere de reelle komplikationsrater i den virkelige verden. Data fra registre eller undersøgelser fra den virkelige verden kan give mere realistiske værdier. Nogle undersøgelser henviser til den verdensomspændende undersøgelse foretaget af Cappato og kolleger . Ikke alle de komplikationer, der nævnes i denne undersøgelse, er medtaget i modellerne. Selv om komplikationerne anslås at ligge på omkring 5 %, omfatter alle modellerne på nær én kun 3 % eller mindre komplikationer. Denne forskel kan forklares ved, at nogle af disse komplikationer opstår under den indledende hospitalsindlæggelse, og at de dermed forbundne omkostninger derfor allerede er inkluderet i omkostningerne ved ablationsproceduren. Hvis dette ikke er tilfældet, vil undervurderingen af omkostningerne være til fordel for ablationsgruppen. Desuden havde undersøgelsen af Cappato et al. kun en svarprocent på 23 %. Som nævnt af Rodgers har resultaterne af denne undersøgelse et klart potentiale for skævhed, sandsynligvis til fordel for ablation, dvs. ved at overvurdere succesrater og/eller undervurdere komplikationer. På den anden side bemærker nogle eksperter, at øget erfaring og/eller koncentration af proceduren i de mest erfarne centre kan føre til lavere komplikationsrater end dem, der er rapporteret af Cappato og kolleger.
Anvendelse af lægemidler
De økonomiske evalueringer bygger på flere antagelser vedrørende brugen af lægemidler. I en undersøgelse blev det antaget, at AF-ablationspatienter ophører med warfarin tre måneder efter deres procedure. Dette resulterer i forskellige omkostninger og blødningsrisici mellem AF-ablationspatienter og AAD-behandlede patienter. Dette afspejler imidlertid ikke virkeligheden og er til fordel for ablationsgruppen. Reynolds et al. antager, at ablationspatienter ikke ville blive behandlet med amiodaron efter mislykket ablation. Belgiske data fra den virkelige verden viser, at dette ikke er tilfældet. Mellem 3 og 12 måneder efter proceduren, dvs. med en 3-måneders blankingperiode, brugte 54,9 % af patienterne i det mindste midlertidigt en AAD. Mellem 3 og 24 måneder var dette tal 60,7 % . Disse data viser faktisk, at den samlede brug af AAD-medicin efter ablation er højere i Belgien end i de økonomiske evalueringer. Uanset hvad årsagen kan være (f.eks. mislykket CA-AF-procedure eller uhensigtsmæssig brug), har det en indvirkning på både omkostninger og virkninger. For det første vil omkostningerne være højere i ablationsgruppen. For det andet er de modellerede bivirkninger i forbindelse med disse lægemidler (f.eks. blødning og lungetoksicitet) således undervurderet i ablationsgruppen. Dette fører til overoptimistiske resultater for kateterablation i de økonomiske evalueringer.
HTA’en blev udført for at give anbefalinger til de belgiske politiske beslutningstagere. Derfor blev den belgiske situation anset for at være meget relevant, og belgiske data fra den virkelige verden om lægemiddelbrug efter kateterablation blev analyseret. Det er dog ikke klart, i hvor høj grad anvendelsen og den kliniske håndtering i Belgien kan anvendes i andre lande og sundhedssystemer.
Slagtilfælde og dødelighed
Flere modeller fokuserer på ablationens indvirkning på forebyggelse af slagtilfælde . Der er imidlertid ingen direkte hård dokumentation fra RCT’er til støtte for denne antagelse . Medmindre der foreligger dokumentation fra ablationsbehandling på slagtilfælde i et veludført RCT med optimal behandling i kontrolgruppen, er resultaterne af modeller, der antager en stor indvirkning på forebyggelse af slagtilfælde, fortsat tvivlsomme.
Den foreliggende dokumentation tyder ikke på, at ablation er forbundet med øget dødelighed . Det modsatte er dog også tilfældet. Ikke desto mindre er der modelleret en indvirkning på dødeligheden ved at antage en anden risiko for slagtilfælde og inkludere en øjeblikkelig slagtilfælde-dødelighed og en øget dødelighedsrisiko efterfølgende (Additional file 1: Tabel S6). Hvis virkningen på forebyggelse af slagtilfælde ikke er understøttet af hård evidens, bør en indirekte virkning gennem forebyggelse af slagtilfælde på dødeligheden også betragtes med forsigtighed.
Alle modeller nævner, at der skal foretages en cost-utility-analyse. Med undtagelse af en enkelt undersøgelse præsenteres der dog ingen resultater i vundne leveår. Det er derfor ikke muligt at foretage en separat vurdering af den modellerede indvirkning af dødelighed og livskvalitet på resultaterne. Kun én undersøgelse gav sådanne oplysninger. Gennem deres grundantagelse om, at ablation havde en lille procedurebetinget risiko for slagtilfælde og ikke påvirkede den langsigtede risiko for slagtilfælde, blev det anslået, at ablation var dyrere og gav færre leveår end rytmekontrol . Reynolds nævnte også, at den forventede dødelighed på grund af alle årsager var ækvivalent mellem grupperne (7,7 % ablation mod 7,8 % AAD) (Additional file 1: Table S6). Det er ikke klart, om andre modeller omfattede en stor indvirkning på dødeligheden. Hvis dette skulle være tilfældet, ville det være tvivlsomt, da der ikke foreligger nogen hård evidens til støtte for en øget/reduceret risiko for slagtilfælde og/eller dødelighed.
Livskvalitet
Der er evidens fra RCT’er for, at ablation forbedrer livskvaliteten på kort sigt, målt med det generiske profil SF-36-instrument. Desværre har ingen af RCT’erne målt livskvaliteten med et generisk nytteinstrument, og der mangler oplysninger om den langsigtede indvirkning på livskvaliteten . Ikke desto mindre omfatter alle modeller en virkning på livskvaliteten og antager en sådan virkning på lang sigt. Nogle antagelser gør resultaterne af de økonomiske evalueringer ret optimistiske eller behæftet med stor usikkerhed.
Med undtagelse af én undersøgelse omfatter ingen af de økonomiske evalueringer et tab af nytteværdi for den indledende ablationsprocedure (Additional file 1: Table S8). Selv om denne effekt kan være relativt lille, gælder den for alle patienter i ablationsgruppen.
Chan et al. anvender en nytteværdi på 1, dvs. perfekt helbred, for patienter med god sinusrytme, og værdier tæt på 1 for raske patienter, der tager aspirin, warfarin eller amiodaron (Yderligere fil 1: Tabel S8). Nytteværdien for en gennemsnitlig sund befolkning er imidlertid ikke lig med 1, hvilket fremgår af de andre modeller, der anvender alders- og kønsspecifikke værdier for den generelle befolkning. Som følge heraf er den modellerede inkrementelle effekt med stor sandsynlighed for stor i denne undersøgelse.
RCT’erne har ikke målt livskvalitet med et generisk nytteinstrument. Derfor forsøger alle modeller at basere sig på de bedste tilgængelige data for at inkludere den inkrementelle effekt på kvalitetsjusterede leveår. Reynolds et al. udledte f.eks. nytteværdier for 3 separate populationer af patienter med AF for at estimere de sandsynlige ændringer, der kan observeres efter en vellykket ablativ eller lægemiddelbehandling. For lægemiddelbehandlede patienter blev SF-12-data fra FRACTAL-registret omdannet til nytteværdier. For ablationspatienter blev SF-36-data fra en prospektiv kohorte af patienter, der gennemgik kateterablation på et medicinsk center, omdannet til nyttefunktioner . Og endelig blev nytteværdien beregnet ved hjælp af SF-36-data for patienter, der deltog i A4-forsøget, for at vurdere de sammenlignende ændringer i nytteværdien for patienter, der blev behandlet med lægemidler i forhold til patienter, der blev behandlet med ablation. I denne undersøgelse var der imidlertid en crossover-rate på 67 % til ablation i AAD-gruppen. Generelt er indirekte estimering af nytteværdier baseret på forskellige undersøgelser, målt med forskellige instrumenter og omdannet til nytteværdier ved hjælp af kortlægning udsat for meget stor usikkerhed og bør betragtes med forsigtighed.
De fleste undersøgelser omfatter nytteværdiforringelser for specifikke helbredstilstande eller hændelser. Evidensgrundlaget for disse nedsættelser er oftest mangelfuldt. I den britiske undersøgelse er der medtaget en anden nedsættelse for den samme helbredstilstand efter ablation i forhold til AAD’er, mens nedsættelser for uønskede hændelser er modelleret separat. F.eks. er nedsættelsen for atrieflimmer 0,0034 i ablationsgruppen, mens den er 0,0925 i AAD-gruppen. Dette er til fordel for ablationsgruppen. Virkningen på livskvaliteten er også modelleret gennem virkningen på forebyggelse af slagtilfælde. Igen er det meget vigtigt at have solid evidens for dette slutpunkt for slagtilfælde for at muliggøre pålidelige beregninger af omkostningseffektivitet.
Disutilities er også modelleret for lægemiddelrelaterede hændelser. De belgiske data fra den virkelige verden viser imidlertid, at en stor del af ablationsgruppen stadig tager et eller flere af disse lægemidler efter indgrebet. Hvis der ikke tages højde for dette, undervurderes de uønskede hændelser og virkningen på livskvaliteten, og det er derfor til fordel for ablationsinterventionen.
Det anføres, at “det bør erkendes, at de estimater for livskvalitet, der anvendes i modellen, fortsat er meget usikre” . Dette gælder for alle de identificerede modeller. Alligevel viser resultaterne og følsomhedsanalyserne, at indvirkningen på livskvaliteten er en afgørende faktor for ablationens omkostningseffektivitet. Det er derfor ønskeligt at have bedre data til støtte for disse økonomiske vurderinger. I fremtidig forskning bør livskvalitet måles med et generisk nytteinstrument (såsom EQ-5D) i et korrekt udført RCT.
Tidshorisont
De fleste analyser anvender en livstidshorisont i deres basisscenarieanalyse (Additional file 1: Tabel S1). Der mangler dokumentation for fordele ved ablation på længere sigt. Ekstrapolering af potentielle fordele, der er rapporteret over kortere tidshorisonter, er standard i økonomiske evalueringer. Ikke desto mindre bliver resultaternes pålidelighed mere og mere usikker, især i dette tilfælde af ablation, hvor der mangler både kort- og langsigtede beviser for kateterablationens indvirkning på dødelighed, slagtilfælde og livskvalitet (nytteværdi). En sammenligning af inputvariabler fra modellerne med nyere offentliggjorte data viser også, at ekstrapoleringerne sandsynligvis er for optimistiske. F.eks. er den årlige sandsynlighed for AF-recidiv mindre end 4 % i flere undersøgelser (Additional file 1: Table S7) . Ifølge eksperter bør den snarere ligge på mellem 6 % og 9 % . I Belgien blev der foretaget en gentagelsesprocedure i løbet af det andet år efter indeksablationen i ca. 9 % af tilfældene . En succesrate på 90 % (Yderligere fil 1: Tabel S7) virker også ret optimistisk i forhold til data fra den medicinske gennemgang. Andre antagelser, som f.eks. at der ikke tillades gentagne ablationsprocedurer efter de første 12 måneder, er ikke i overensstemmelse med virkeligheden. Disse antagelser er klart til fordel for ablationsarmen, især i modeller med en længere tidshorisont.
Usikkerhed
Sensitivitetsanalyserne af de økonomiske evalueringer viser, at de vigtigste variabler i modellerne er kateterablationens virkning på forebyggelse af slagtilfælde, virkningen på livskvaliteten og hvorvidt denne virkning opretholdes på lang sigt. Som omtalt i de foregående afsnit er den formodede virkning af kateterablation på disse variabler imidlertid tvivlsom, da der ikke foreligger nogen håndfaste beviser til støtte for disse antagelser, og de belgiske erfaringer hentet fra administrative data fra den virkelige verden, f.eks. om brugen af lægemidler efter ablation, dæmper de tidligere forventninger.