De geschiedenis van Afrikaanse trypanosomiasis
Vroegmoderne tijden
In de vroegmoderne tijd is de geschiedenis van menselijke Afrikaanse trypanosomiasis nauw verbonden met de slavenhandel. De eerste verhalen over slaapziekte kwamen van scheepsartsen en medische officieren die werkten voor de slavenhandelaars. Omdat slaapziekte steeds meer verliezen veroorzaakte, drongen reders en slavenhandelaren er bij hun scheepsartsen op aan om deze griezelige ziekte te onderzoeken. In 1734 publiceerde de Engelse zeechirurg John Aktins (1685-1757) het eerste nauwkeurige medische rapport over de Afrikaanse slaapziekte. Maar terwijl Aktins alleen de neurologische symptomen van het late stadium van de slaapziekte beschreef, publiceerde de Engelse arts Thomas Winterbottom (1766-1859) in 1803 een rapport dat verwees naar het karakteristieke teken van gezwollen lymfeklieren achter in de nek in het vroege stadium van de ziekte . Hij vermeldde ook dat dit symptoom reeds lang bekend was bij Arabische slavenhandelaars die ervan afzagen slaven met dit teken te kopen. Hoewel in de loop van de 19e eeuw steeds meer rapporten over slaapziekte verschenen en menselijke Afrikaanse trypanosomiasis een algemeen erkende ziekte werd, had niemand een echt idee over de aard van de ziekte.
Ontdekking van het tseetseevlieg-trypanosomencomplex
Het was de Schotse missionaris en ontdekkingsreiziger David Livingston (1813-1875) die voor het eerst suggereerde dat nagana wordt veroorzaakt door de beet van tseetseevliegen. In 1852 meldde hij het voorkomen van een ziekte in de valleien van de rivieren Limpopo en Zambezi en aan de oevers van de meren Nyasa en Tanganyika waaraan al het vee stierf dat hij vervoerde nadat het door tseetseevliegen was gebeten. Het duurde echter nog 40-50 jaar voordat de trypanosomen werden geïdentificeerd als de veroorzakers van nagana en slaapziekte. In 1895 ontdekte de Schotse patholoog en microbioloog David Bruce (1855-1931) (Fig. 2) T. brucei als de oorzaak van vee trypanosomiasis (vee nagana) . De eerste ondubbelzinnige waarneming van trypanosomen in menselijk bloed werd gedaan door de Britse koloniale chirurg Robert Michael Forde (1861-1948) in 1901 toen hij een kapitein van een stoomboot in Gambia onderzocht. Hij dacht eerst dat de organismen die hij vond wormen waren, maar de Engelse arts Joseph Everett Dutton (1874-1905) identificeerde ze een paar maanden later als trypanosomen en stelde in 1902 de soortnaam Trypanosoma gambiense (nu T. b. gambiense) voor. In hetzelfde jaar vond de Italiaanse arts en patholoog Aldo Castellani (1878-1971) trypanosomen in het hersenvocht van patiënten met slaapziekte en suggereerde dat zij slaapziekte veroorzaakten. Een jaar later leverde Bruce het overtuigende bewijs dat slaapziekte wordt overgebracht door tseetseevliegen . Op dat moment geloofde hij echter dat trypanosomen mechanisch door tseetseevliegen werden overgebracht . Het was de Duitse militaire chirurg Friedrich Karl Kleine (1869-1951) die in 1909 de cyclische overdracht van T. brucei in tseetseevliegen aantoonde. Dit zette Bruce ertoe aan zijn oorspronkelijke mening over de mechanische overdracht van trypanosomen te herzien, en in plaats daarvan de volledige ontwikkelingscyclus van de parasieten in hun insectengastheer te beschrijven. Ondertussen werden de twee andere dierlijk pathogene trypanosoomsoorten T. congolense en T. vivax ontdekt in 1904 en 1905 door respectievelijk de Belgische arts Alphonse Broden (1875-1929) en de Duitse scheepsarts Hans Ziemann (1865-1905) . De tweede humaan pathogene trypanosoomsoort, T. rhodesiense (nu T. b. rhodesiense), werd uiteindelijk in 1910 teruggevonden door de parasitologen John William Watson Stephens (1865-1946) en Harold Benjamin Fantham (1876-1937) .
Sir David Bruce (1855-1931). De Schotse bacterioloog identificeerde T. brucei als de etiologische verwekker van de nagana-ziekte.
Epidemie en bestrijding van de ziekte
In de 20e eeuw waren er in Afrika drie ernstige epidemieën van slaapziekte. De eerste begon in 1896 en duurde tot 1906, en trof vooral Oeganda en Kongo. Het was een verwoestende epidemie met naar schatting 300.000 en 500.000 doden in het Congobekken en het Busoga-gebied in respectievelijk Oeganda en Kenia . De rampzalige gevolgen van de epidemie baarden de koloniale overheden zoveel zorgen dat zij wetenschappelijke missies zonden om de ziekte te onderzoeken (zie boven) en een geneesmiddel te ontwikkelen. De Franse arts Charles Louis Alphonse Laveran (1845-1922) en de Franse bioloog Félix Mesnil (1868-1938) waren de eersten die in 1902 rapporteerden dat natriumarseniet doeltreffend was bij besmette laboratoriumdieren . In 1904 werd een artikel gepubliceerd door de Canadese arts Harold Wolferstan Thomas (1875-1931), en de Oostenrijkse arts en zoöloog Anton Breinl (1880-1944), waarin werd gemeld dat het arsenicum atoxyl experimenteel besmette dieren kon genezen . Men dacht dat het beter was dan alle andere tot dan toe geteste arseenverbindingen en relatief atoxisch (vandaar de naam) . De Duitse arts Robert Koch (1843-1910), die de trypanocidale activiteit van atoxyl onderzocht op patiënten met slaapziekte op de Ssese eilanden in het noordwesten van het Victoriameer, ontdekte echter dat het middel geenszins niet giftig was; van de 1622 met atoxyl behandelde patiënten constateerde Koch 22 gevallen van atrofie van de oogzenuw met volledige blindheid. In 1907 informeerde Koch de Duitse wetenschapper Paul Ehrlich (1854-1915) over deze complicaties en adviseerde hem het middel atoxyl te verbeteren. Reeds in 1904 was Ehrlich geïnteresseerd geraakt in de chemotherapie van trypanosomiasis en had hij de kleurstof trypanrood ontwikkeld, die zowel curatief als profylactisch bleek te zijn voor T. equinum (een soort trypanosomen die Mal de Caderas veroorzaakt bij paarden in Midden- en Zuid-Amerika) bij muizen, maar niet voor T. brucei . Uiteindelijk was het Ehrlich’s vroegere assistent Wilhelm Roehl (1881-1929) die in 1916, met de hulp van een klein team scheikundigen en het Duitse chemische en farmaceutische bedrijf Bayer, het eerste effectieve geneesmiddel ontwikkelde voor de behandeling van slaapziekte. De verbinding, Bayer 205, (later suramine genoemd) wordt nog steeds gebruikt bij de behandeling van T. b. rhodesiense-infecties in een vroeg stadium. Een jaar eerder ontdekten de Amerikaanse scheikundige Walter A. Jacobs (1883-1967) en de Amerikaanse immunoloog Michael Heidelberger (1888-1991) het organo-arsenische tryparsamide. Dit was het eerste geneesmiddel waarmee slaapziekte in een laat stadium kon worden behandeld, alleen of in combinatie met suramine, en het werd ook gebruikt bij de behandeling van dierlijke trypanosomiasis . Beide geneesmiddelen hielpen bij de bestrijding van de tweede grote epidemie van slaapziekte, die in 1920 in een aantal Afrikaanse landen begon en tegen het eind van de jaren 1940 uitdoofde (Fig. 3) . Een andere belangrijke maatregel om de slaapziekte-epidemie van 1920 onder controle te krijgen was de invoering van mobiele teams . Deze methode van systematische opsporing en behandeling met als doel het parasietenreservoir uit te roeien, werd voorgesteld door de Franse militaire chirurg Eugène Jamot (1879-1937). Na lang verzet van zijn superieuren in Parijs kreeg Jamot in 1926 toestemming om in Kameroen een speciale dienst op te zetten die de doeltreffendheid van zijn aanpak aantoonde; binnen 11 jaar daalde de prevalentie van de slaapziekte van 60% in 1919 tot 0,2-4,1% in 1930. Vervolgens introduceerden andere koloniale machten de methode van mobiele teams voor de bestrijding van de T. b. gambiense slaapziekte. Andere benaderingen van de bestrijding van Afrikaanse trypanosomiasis waren vectorcontrole, controle van gastheerreservoirs en vernietiging van wild . De bestrijding van vectoren werd reeds in 1910 ingevoerd en omvatte het gebruik van verschillend ontworpen vallen en het rooien van struiken. Tussen 1920 en 1940 resulteerden de controle van het reservoir en de vernietiging van het wild, die vooral in Oost-Afrika op aanbeveling van Bruce werd uitgevoerd, in een aanzienlijke vermindering, maar nooit in de uitroeiing, van de tseetseevliegpopulatie. Een derde geneesmiddel voor de behandeling van het beginstadium van T. b. gambiense slaapziekte, pentamidine, werd ontwikkeld door de Engelse chemicus Arthur James Ewins (1882-1958) van het farmaceutisch bedrijf May and Baker in 1937 . Na de ontdekking van zijn insectendodende eigenschappen in 1939, werd DDT tegen 1949 gebruikt in de hoop grote delen van de endemische gebieden te kunnen bevrijden van de tseetseevliegen . Eveneens in 1949 werd het arsenicum melarsoprol, dat ontwikkeld werd door de Zwitserse patholoog, microbioloog en chemicus Ernst Friedheim (1899-1989), geïntroduceerd voor de behandeling van laat-stadium menselijke Afrikaanse trypanosomiasis. Het was het eerste en is nog steeds het enige effectieve geneesmiddel voor de slaapziekte van T. b. rhodesiense in een laat stadium. Sinds de jaren vijftig zijn er verschillende medicijnen beschikbaar gekomen voor chemotherapie van dierlijke trypanosomiasis. Hiertoe behoren de fenanthridinederivaten homidiumbromide (Ethidium®, Novidium®) en isometamidiumchloride (Samorin®, Trypamidium®), het aminoquinaldinederivaat quinapyramine (Anthrycid®) en het aromatische diamidine diminazeenaceturaat (Berenil®) . Uiteindelijk leidde de gecombineerde toepassing van chemotherapie, systematische opsporing van gevallen en vectorcontrole tot een dramatische vermindering van de incidentie van slaapziekte aan het begin van de jaren 1960 (Fig. 3) .
Aantal gerapporteerde gevallen van slaapziekte en onderzochte bevolking, 1939-2004. Grijze kolommen, aantal gemelde gevallen; zwarte cirkels, onderzochte bevolking. Gegevens ontleend aan .
Andere factoren die van invloed waren op de epidemiologie van de slaapziekte in de eerste helft van de vorige eeuw zijn de sociaal-economische omstandigheden die ontstonden tijdens de kolonisatie van Afrika. Een uitstekend voorbeeld hiervan is de slaapziekte-epidemie in het noord-centrale Uele-district van het voormalige Belgische Congo, nu bekend als de Democratische Republiek Congo . De kolonisatie van deze regio in het eerste decennium van de 19e eeuw was langdurig en meedogenloos. Grote aantallen mensen raakten ontheemd en velen van hen leden hongersnood. Dit creëerde een ideale omgeving voor de verspreiding van de ziekte en de slaapziekte verankerde zich in de daaropvolgende 15 jaar steeds meer en werd een epidemie in deze regio. Pas in het midden van de jaren 1920 werden door de koloniale machten medische diensten in het Uele-district geïntroduceerd. Vijf jaar later was de epidemie onder controle dankzij, zoals de Belgische autoriteiten beweerden, de medische interventies. Verbeteringen in voeding en hygiëne hebben waarschijnlijk echter evenveel bijgedragen tot de afname van de slaapziekte als de medische interventies. Tegen de jaren 1930 hadden vele mensen in Belgisch Kongo niet langer te lijden onder de intense sociale en economische ontwrichting en leerden ze beter omgaan met de regels en controles van de koloniale machten terwijl de Belgen terzelfder tijd stopten met hun social engineering praktijk van het abrupt uitzetten van hele gemeenschappen.
Tegen het midden van de jaren 1960 werden de meeste van de trypanosomiasis-endemische landen onafhankelijk en werden ze niet langer gesteund door hun vroegere koloniale machten. In de nasleep van de dekolonisatie kregen vele Afrikaanse landen te maken met politieke instabiliteit en economische ondergang met een desastreus effect op de gezondheidsdiensten. Na een decennium van lage endemiciteit was de bestrijding van trypanosomiasis niet langer een prioriteit. Als gevolg daarvan werden bestrijdingsprogramma’s stopgezet en daalde het bevolkingsonderzoek tot zeer kleine aantallen mensen (Fig. 3) . Bezorgdheid over het milieu-effect van DDT leidde tot een wereldwijd verbod van het insecticide bij de bestrijding van ziektedragers in de jaren zeventig. Het resultaat van dit alles was dat er sinds het midden van de jaren zeventig een gestage toename was van het aantal gemelde gevallen van slaapziekte (Fig. 3) . Dit was het begin van de derde en meest recente slaapziekte-epidemie in de 20e eeuw, die vooral Angola, Kongo, Zuid-Soedan en het West-Nijl district van Oeganda trof . De situatie bleef ongewijzigd tot 1990, toen eflornithine (DL-α-difluormethylornithine, DFMO), een selectieve remmer van ornithine decarboxylase, werd geïntroduceerd voor de behandeling van laat-stadium T. b. gambiense slaapziekte. Eflornithine werd aanvankelijk ontwikkeld door wetenschappers van het Merrell Research Institute in Straatsburg voor de behandeling van kanker, maar bleek vervolgens een doeltreffend therapeutisch middel tegen T. b. gambiense te zijn. Hoewel het toedieningsregime streng en moeilijk is, was eflornithine een welkom alternatief voor de behandeling met melarsoprol omdat het minder toxisch is.
Recente ontwikkelingen en huidige situatie
Bij de millenniumwisseling had de omvang van de slaapziekte bijna weer het niveau bereikt van de epidemieën van het begin van de eeuw (Fig. 3) . De situatie werd nog erger toen de productie van eflornithine werd stopgezet en die van melarsoprol dreigde te worden stopgezet. Gelukkig bereikte de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) in 2001 een overeenkomst met de farmaceutische bedrijven Aventis (nu Sanofi-Aventis) en Bayer AG om gratis geneesmiddelen tegen de slaapziekte te verstrekken aan landen waar de ziekte endemisch is . De hulporganisatie Artsen zonder Grenzen werd belast met de distributie van de geneesmiddelen. Tegen 1997 was het toezicht versterkt en sinds 1998 is het aantal nieuwe gevallen gestaag gedaald (Fig. 3) . In 2001 lanceerde de Organisatie voor Afrikaanse Eenheid (OAE) een nieuw initiatief, de Pan African Tsetse and Trypanosomiasis Eradication Campaign (PATTEC) om de tseetseevlieg uit Afrika uit te roeien. Het was de bedoeling een gebiedsbrede aanpak toe te passen met gebruikmaking van geurvallen, met insecticide behandelde doelen en gietpillen en het sproeien van insecticiden met ultra-lage volumes vanuit de lucht om de tseetseevliegpopulatie te verminderen, en tenslotte de steriele mannentechniek om de totale uitroeiing van de doelsoort Glossina te verzekeren. De steriele mannelijke techniek werd met succes gebruikt voor de uitroeiing van tseetseevliegen en dus trypanosomiasis op het eiland Zanzibar in 1997. Maar in tegenstelling tot het Zanzibar-project, dat werkte omdat het plaatsvond op een eiland (geïsoleerd gebied van 1.651 km2) dat slechts door één tseetseevliegsoort werd geteisterd, heeft het PATTEC-initiatief te maken met een uitgestrekt gebied van Afrika ten zuiden van de Sahara (~10 miljoen km2) dat bewoond wordt door ten minste 7 verschillende Glossina-soorten die erkend zijn als vectoren voor de overdracht van slaapziekte. Daarom zijn veel wetenschappers sceptisch over het welslagen van het PATTEC-project, aangezien soortgelijke uitroeiingscampagnes in het verleden zijn mislukt omdat de met de tseetseevlieg besmette gebieden niet konden worden geïsoleerd. De enorme kosten die met het uitroeiingsproject gepaard gaan, zijn ook een punt van zorg aangezien de meeste betrokken landen tot de armste landen ter wereld behoren met de zwaarste schuldenlast.
De enige nieuwe kandidaat-geneesmiddel dat momenteel in ontwikkeling is voor de behandeling van slaapziekte is het diamidine pafuramidine (DB289). In januari 2007 had pafuramidine de inschrijving voltooid voor klinische proeven van fase III in de Democratische Republiek Congo en Angola, wat de laatste stap is voordat de verbinding kan worden geregistreerd als geneesmiddel tegen menselijke Afrikaanse trypanosomiasis. Indien pafuramidine succesvol is, zou het de eerste oraal beschikbare behandeling zijn tegen slaapziekte in een vroeg stadium. Een andere benadering om de behandeling van slaapziekte te verbeteren is de ontwikkeling van een combinatietherapie. Momenteel wordt het geneesmiddel tegen de ziekte van Chagas, nifurtimox, getest in combinatie met melarsoprol of eflornithine in een gerandomiseerde klinische studie in Oeganda.
Er is ook dringend behoefte aan nauwkeurige hulpmiddelen voor de diagnose van menselijke Afrikaanse trypanosomiasis. De bestaande tests voor diagnose zijn niet gevoelig en specifiek genoeg, vanwege het karakteristieke lage aantal parasieten dat in het bloed van slaapziektepatiënten wordt aangetroffen. Daarom hebben de Foundation for Innovative New Diagnostics (FIND) en de WHO in 2006 een nieuw initiatief gelanceerd voor de ontwikkeling van nieuwe diagnostische tests ter ondersteuning van de bestrijding van de slaapziekte . Verwacht wordt dat de nieuwe test een vroegtijdige opsporing van gevallen en een vereenvoudigde stadiëring mogelijk zal maken en aldus het ziektebeheer zal verbeteren en de eliminatie van slaapziekte als een volksgezondheidsprobleem zal ondersteunen.