Atypische Lungenentzündung
Atypische Erreger sind heute für fast 50 % der Lungenentzündungsfälle verantwortlich.
Pneumonie ist eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität. Jedes Jahr treten in den Vereinigten Staaten etwa 4 Millionen Fälle von ambulant erworbener Lungenentzündung auf,1-3 was zu etwa 1 Million Krankenhausaufenthalten und mehr als 9 Milliarden Dollar an Gesundheitskosten führt.4 Lungenentzündung ist die Hauptursache für infektionsbedingte Sterblichkeit und die sechsthäufigste Todesursache in den Vereinigten Staaten.1
In den letzten Jahren haben sich sowohl die Ursachen als auch die Behandlung der Lungenentzündung verändert. Lungenentzündungen, die in der Gemeinschaft erworben werden, treten immer häufiger bei älteren Menschen und bei Menschen mit Begleitkrankheiten auf. Dazu gehören chronisch obstruktive Lungenerkrankungen, Diabetes, Nierenversagen und kongestive Herzinsuffizienz. Patienten mit diesen und anderen Erkrankungen können mit einer Vielzahl atypischer Organismen infiziert sein, die immer häufiger bei Patienten mit Lungenentzündung isoliert werden.
Die Terminologie der atypischen Lungenentzündung kann verwirrend sein. Die atypische Pneumonie, die erstmals 1938 als Begriff verwendet wurde,5 beschrieb ursprünglich eine Art von Lungenentzündung, bei der systemische Symptome stärker ausgeprägt sind als respiratorische Symptome. Als Penicillin und Ampicillin (einst fast universell wirksame Antibiotika für Streptococcus pneumoniae-Infektionen) in großem Umfang eingesetzt wurden, sprach ein erheblicher Anteil der Fälle nicht auf die Behandlung an und wurde als primäre atypische Pneumonie bezeichnet. Primäre Pneumonie bedeutet, dass die Pneumonie neu auftrat, und atypische Pneumonie bedeutet, dass S. pneumoniae nicht isoliert wurde.
Die Erreger der atypischen Pneumonie gelten selbst als atypisch, da sie nicht zu den klassischen bakteriellen Erregern der akuten ambulant erworbenen Pneumonie gehören. In der Vergangenheit wurden bis zu 90 % der Fälle von ambulant erworbener Lungenentzündung durch S. pneumoniae verursacht; in letzter Zeit hat die relative Bedeutung dieses Erregers jedoch abgenommen. Heute wird S. pneumoniae nur noch in etwa 25 bis 60 % der Sputumkulturen isoliert,6-8 und bis zu 40 % der Fälle von ambulant erworbener Lungenentzündung sind auf atypische Erreger zurückzuführen.9
Zu den üblichen Erregern atypischer Lungenentzündungen gehören Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila (früher Chlamydia) pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Legionella pneumophila und Coxiella burnetii.10,11
M. pneumoniae Infektion
Mykoplasmen sind die kleinsten prokaryotischen Organismen, die in zellfreien Kulturmedien wachsen können. Diese freilebenden, pleomorphen Organismen haben keine Zellwände und vermehren sich durch binäre Spaltung. Sie kommen bei Menschen und anderen Tieren (einschließlich Insekten), Pflanzen, im Boden und in Abwässern vor. M. pneumoniae wurde in den frühen 1960er Jahren isoliert und verursachte eine lungenentzündungsähnliche Krankheit.
Im Gegensatz zu anderen Organismen, die die Atemwege bewohnen, kann sich M. pneumoniae an das Epithel der Atemwege anheften; seine Spitze bindet an Zellmembranrezeptoren. Der Organismus dringt weder in die Wirtszellen noch unter die Epitheloberfläche ein, aber seine Anheftung kann zu einer direkten Schädigung des respiratorischen Epithels, zum Verlust der Flimmerhärchen und schließlich zum Zelltod führen. Die durch Mykoplasmen verursachte Zellschädigung kann durch das vom Organismus freigesetzte Wasserstoffperoxid verursacht werden, da es keine Hinweise darauf gibt, dass dieser Organismus ein Exotoxin produziert. Eine Entzündungsreaktion, die durch die Infiltration von Lymphozyten und Makrophagen gekennzeichnet ist, führt zu einer Verdickung der Wände der Bronchien und Alveolen.
M. pneumoniae-Infektionen kommen weltweit vor. Obwohl sie in den meisten Gebieten endemisch ist, treten in gemäßigten Klimazonen vermehrt Infektionen im Spätsommer und Frühherbst auf. Die Inkubationszeit ist relativ lang (2 bis 3 Wochen), und die höchste Inzidenz ist bei Personen im Alter von 5 bis 15 Jahren zu verzeichnen.12 M. pneumoniae macht 15 bis 20 % aller Lungenentzündungen aus, die bei Kindern und jungen Erwachsenen im Schulalter beobachtet werden.13 Für die Übertragung ist offenbar ein intensiver Kontakt mit infizierten Personen erforderlich; die Ausbreitung des Organismus von Mensch zu Mensch erfolgt recht langsam und im Allgemeinen nur innerhalb eng miteinander verbundener Gruppen (z. B. Familien und Militärrekruten) und nicht durch zufälligen Kontakt. Der Erreger wird in der Regel von einem schulpflichtigen Kind in einen Haushalt eingeschleppt.
Mykoplasmen-Infektionen beginnen typischerweise schleichend, wobei Unwohlsein, Myalgie, Halsschmerzen oder Kopfschmerzen die Brustsymptome überschatten und ihnen um 1 bis 5 Tage vorausgehen. Der Husten, der um den dritten Tag herum beginnt, ist typischerweise trocken, lästig und manchmal paroxysmal und wird zu einem herausragenden Merkmal. Die Patienten erscheinen in der Regel nicht schwer krank, und nur wenige werden in Krankenhäuser eingewiesen. Körperliche Anzeichen wie Rasselgeräusche können sich bemerkbar machen, häufig nach dem radiologischen Nachweis einer Lungenentzündung. Zu den diagnostischen Tests gehören Kälteagglutinine, Komplementfixierung, Kultur und Enzymimmunoassay. Ein vierfacher Anstieg der M.-pneumonia-spezifischen Antikörper im Serum von akut erkrankten und rekonvaleszenten Patienten ist nach wie vor der Referenzstandard für die Diagnose der Infektion. Röntgenaufnahmen des Brustkorbs können fleckige Trübungen zeigen, in der Regel in einem der unteren oder mittleren Lappen. Etwa 20 % der Patienten erleiden eine beidseitige Lungenentzündung, Rippenfellentzündung und Pleuraergüsse sind jedoch ungewöhnlich.14 Der Krankheitsverlauf ist variabel, aber Husten, abnorme Brustkorbzeichen und Röntgenveränderungen können sich über mehrere Wochen erstrecken, und es können Rückfälle auftreten. Bei Kindern kann ein lang anhaltender paroxysmaler Husten (der Keuchhusten simuliert) auftreten. Bei Erwachsenen wurde über sehr schwere Infektionen berichtet, in der Regel bei Personen mit Immundefizienz oder Sichelzellenanämie.15,16
Die durch M. pneumoniae verursachte Erkrankung ist in der Regel auf die Atemwege beschränkt. Tetracyclin und Erythromycin sind in der Regel wirksam bei der Behandlung von Mycoplasma pneumoniae. Die Beseitigung der Symptome geht jedoch nicht immer mit einer Ausrottung des Organismus einher. Die Immunität nach der Genesung ist nicht dauerhaft, und innerhalb von 5 Jahren sind wiederholte Angriffe aufgetreten.
C. pneumoniae Infektion
Die Mitglieder der Gattung Chlamydophila sind obligat intrazelluläre bakterielle Pathogene eukaryontischer Zellen mit einem charakteristischen Wachstumszyklus, der sich von dem anderer bakterieller Organismen unterscheidet. Infektionen werden durch umweltresistente, metabolisch träge infektiöse Strukturen, so genannte Elementarkörper, ausgelöst. Diese Organismen sind klein und haben einen starren, sporenartigen Körper, der sich an eine empfängliche Wirtszelle anheftet und von dieser aufgenommen wird. In der Wirtszelle vergrößern sich die Bakterien und werden zu einer nicht infektiösen Form, die als Netzkörper bezeichnet wird. Der netzartige Körper teilt sich wiederholt durch binäre Spaltung, wodurch zahlreiche Elementarkörper entstehen, die aus der Wirtszelle freigesetzt werden und nahe gelegene Zellen infizieren.
Über die Art und Weise, wie Chlamydophila Krankheiten hervorruft, ist vergleichsweise wenig bekannt, doch ist bekannt, dass C. pneumoniae Lungenentzündung, Pharyngitis, Bronchitis, Otitis und Sinusitis verursacht und eine Inkubationszeit von etwa 21 Tagen hat. Dieser Organismus steht auch im Verdacht, eine wichtige Ursache für akute Exazerbationen von Asthma zu sein. C. pneumoniae ist im Kindesalter ungewöhnlich. Der Hauptinfektionsweg erfolgt über Aerosoltröpfchen. Man geht davon aus, dass C. pneumoniae die häufigste Ursache für eine in der Gemeinschaft erworbene Lungenentzündung ist, aber nur selten als Infektionserreger identifiziert wird, da Labortests für seine Identifizierung nicht weit verbreitet sind. Es wurde jedoch ein neuer Mikroimmunfluoreszenztest zum Nachweis von C. pneumoniae-spezifischen Antikörpern entwickelt.17
C. pneumoniae ist ein chronischer und oft heimtückischer Erreger der Atemwege, gegen den es kaum eine Immunität zu geben scheint. Die klinische Reaktivierung einer bestehenden Infektion und die Reinfektion sind wahrscheinlich häufig, auch wenn die Unterscheidung zwischen beiden schwierig ist. Seroepidemiologische Studien18 deuten darauf hin, dass sich weltweit etwa 60 % bis 80 % der Menschen im Laufe ihres Lebens mit C. pneumoniae infizieren, bei einer Inzidenz von 1 % bis 2 % pro Jahr. Schwere, sogar tödliche Lungenentzündungen wurden bei geschwächten Erwachsenen und Kleinkindern beobachtet. Diese Organismen sind in der Regel empfindlich gegenüber Tetracyclinen und Erythromycinen.
C. psittaci Infektion
Avianische Stämme von C. psittaci verursachen Psittakose (früher Ornithose genannt), ein grippeähnliches Syndrom, beim Menschen. Der Erreger ist unter den Vogelarten allgegenwärtig. Infizierte Vögel können völlig asymptomatisch sein oder schwer erkranken. Infizierte Vögel haben oft Durchfall und scheiden den Erreger in großen Mengen aus. Sie können auch Atemwegsinfektionen und Bindehautentzündungen haben. Asymptomatische Ausscheider können dennoch die Umwelt ausreichend kontaminieren, um eine Übertragung auf den Menschen zu verursachen. C. psittaci kann im Staub und in der Käfigeinstreu monatelang lebensfähig bleiben.
Menschliche Infektionen treten in der Regel entweder in respiratorischer oder in typhöser Form auf. Die Inkubationszeit für Atemwegserkrankungen beträgt etwa 10 Tage, und die Krankheit reicht von einem grippeähnlichen Syndrom mit allgemeinem Unwohlsein, Fieber, Anorexie, Halsschmerzen, Kopfschmerzen und Photophobie bis hin zu einer schweren Erkrankung mit Delirium und Lungenentzündung. Die Krankheit kann einer Bronchopneumonie ähneln, aber die Bronchiolen und die größeren Bronchien sind nur sekundär betroffen, und der Auswurf ist spärlich. Der Organismus wird über das Blut im ganzen Körper verbreitet, und es kann zu weiteren Komplikationen wie Meningoenzephalitis, Arthritis, Perikarditis und/oder Myokarditis kommen. Hepatomegalie, Splenomegalie und ein Ausschlag, der dem des enterischen Fiebers ähnelt, wurden ebenfalls beschrieben.19,20
Die typhusartige Form der Krankheit geht mit einem allgemeinen toxischen Fieberzustand ohne Beteiligung der Atemwege einher. Die Übertragung von Mensch zu Mensch ist selten, aber sie ist vorgekommen. Diese Infektion kann in der Regel mit Tetracyclin oder Erythromycin behandelt werden.
L. pneumophila Infektion
Die Legionellaceae sind gramnegative Stäbchen, deren natürlicher Lebensraum Wasser ist. Es gibt mehr als 40 genetisch definierte Arten; die Serogruppe 1 von L. pneumophila ist jedoch die infektiöseste.
Eine Infektion mit L. pneumophila wird durch Einatmen von aerosoliertem, mit dem Organismus kontaminiertem Wasser erworben. Gesunde Menschen sind relativ resistent gegen eine Infektion, aber Raucher und Menschen mit geschwächten Abwehrkräften aufgrund chronischer Krankheiten sind anfälliger. Die Krankheit tritt am häufigsten bei Personen über 40 Jahren auf, wobei die höchste Inzidenz bei 60- bis 70-Jährigen zu verzeichnen ist.21,22
Die Inkubationszeit für diesen Organismus beträgt 2 bis 10 Tage. Während dieser Zeit lagern sich die eingeatmeten Organismen in und nahe den Alveolen ab, und Zelloberflächenproteine haften an Makrophagen, was die Phagozytose fördert. Die Bakterien werden von den Phagozyten nicht abgetötet, sondern vermehren sich in ihnen und werden nach dem Absterben der Makrophagen freigesetzt, um andere Gewebe zu infizieren. Es kommt zu einer Nekrose der Alveolarzellen und einer Entzündungsreaktion, die mehrere kleine Abszesse, Lungenentzündung und Rippenfellentzündung verursacht. Häufig liegt eine Bakteriämie vor. Die Krankheit, die als Legionärskrankheit bezeichnet wird, ist durch hohes Fieber, Atemnot, Verwirrung, Halluzinationen und gelegentlich fokale neurologische Symptome gekennzeichnet. Der Schweregrad der Krankheit kann von einer rasch fortschreitenden tödlichen Lungenentzündung bis zu einer relativ milden Lungenerkrankung reichen. Ein tödliches Atemversagen tritt in etwa 15 % der hospitalisierten Fälle auf.23
Hochdosiertes intravenöses Erythromycin ist die Standardtherapie für Legionellenpneumonie. Azithromycin zeigt in vitro eine bessere antimikrobielle Aktivität als Erythromycin und dringt gut in Zellen und Lungengewebe ein.24 Es entwickelt sich aufgrund der in klinischen Studien beobachteten Wirksamkeit zum Mittel der Wahl.25 In schweren Fällen kann die Behandlung durch Rifampin unterstützt werden.26 Wie viele andere Erreger produziert L. pneumophila das Enzym b-Lactamase, das es gegen viele Penicilline und Cephalosporine resistent macht.
Im Gegensatz zu den meisten Formen der bakteriellen Lungenentzündung kann die Legionellenpneumonie durch die Ausrottung der Legionellenarten in den verschiedenen Wasserquellen, die zur Aerosolbildung führen, verhindert werden. Zu den Methoden zur Bekämpfung oder Ausrottung dieses Organismus in den Wasserquellen gehören Hitze (über 60 °C) und Desinfektion mit Chlor oder anderen Bioziden, einschließlich Chlordioxid und Kupfer-Silber-Ionisierung.
C. burnetii Infektion
Q-Fieber ist eine Krankheit, die durch die Rickettsie C. burnetii verursacht wird, die sich in Schafen und Rindern ausbreitet, wo sie keine Symptome verursacht. Der Mensch infiziert sich nicht nur durch den Kontakt mit diesen Tieren, sondern auch mit anderen infizierten Menschen, mit Luft und Staub, mit wilden Reservoirwirten und anderen Quellen. Q steht für Query, und die Krankheit wurde so genannt, weil der Erreger Mitte der 1930er Jahre, als die Krankheit erstmals beschrieben wurde, unbekannt war.
C. burnetii ist ein obligater intrazellulärer Parasit. Das pleomorphe, gramnegative Bakterium vermehrt sich typischerweise in den Phagolysosomen von Makrophagen. Beobachtungen des Wachstums dieses Organismus deuten darauf hin, dass er einen Entwicklungszyklus hat und dass er saure Bedingungen benötigt, um ein bedeutendes Maß an makromolekularer Synthese zu erreichen.27 Im Gegensatz zu anderen Rickettsien produziert C. burnetii eine kleine, dichte, hochresistente sporenähnliche Form, deren Stabilität in der Umwelt für die Übertragung wichtig ist.28
Obwohl C. burnetii weltweit allgegenwärtig ist, werden durch diesen Organismus verursachte Infektionen oft nicht gemeldet oder falsch diagnostiziert. C. burnetii ist möglicherweise sogar das infektiöseste aller Bakterien. Infektionen beim Menschen erfolgen in der Regel durch Einatmen oder direkten Kontakt mit dem Organismus in der Milch, im Urin, im Kot oder in den Geburtsprodukten von infizierten Tieren. Dieser Organismus kann auf Wolle 7 bis 10 Monate, in Milch bis zu 40 Monate und in Zeckenkot mindestens ein Jahr lang überleben.29-31 Die meisten Menschen erwerben die Krankheit als Berufsrisiko.
Q-Fieber-Pneumonie folgt in der Regel auf die Inhalation von Aerosolen, die C. burnetii enthalten. Das Eindringen in die Lunge führt zu einer Infektion der Alveolarmakrophagen. Die meisten Infektionen verlaufen subklinisch.32,33 Die Inkubationszeit für die akute Form der Erkrankung beträgt in der Regel etwa 2 Wochen, kann aber auch länger sein. Zusätzlich zu einer unspezifischen fieberhaften Erkrankung kann der Patient starke Kopfschmerzen, respiratorische Symptome und eine atypische Lungenentzündung entwickeln. Die Rickettsien können sich auch auf die Leber ausbreiten und eine Hepatitis verursachen. Das Spektrum der Erscheinungsformen einer Infektion mit C. burnetii wird immer breiter. Einige der in jüngster Zeit beschriebenen Befunde sind akalkulöse Cholezystitis, Rhabdomyolyse, langfristige Persistenz von Coxiella, Müdigkeitssyndrom nach Q-Fieber und hämolytisch-urämisches Syndrom.34
Nach etwa zwei Wochen klingen die meisten C. burnetii-Infektionen ohne antibiotische Behandlung ab, aber die Krankheit kann chronisch werden. Die Q-Fieber-Pneumonie spricht im Allgemeinen auf eine Behandlung mit Doxycyclin, Chinolonen oder Makroliden an. Die Verabreichung dieser Antibiotika kann die Dauer des Fiebers bei einer akuten Infektion verringern und wird bei einer chronischen Infektion empfohlen. Es wurde vorgeschlagen, das saure Phagolysosom mit Chloroquin oder Hydroxychloroquin zu alkalisieren, um eine bessere Abtötung der Bakterien zu erreichen, insbesondere bei Q-Fieber-Endokarditis.35,36 C. burnetii kann bei einigen Patienten nach Monaten oder sogar Jahren kontinuierlicher Behandlung geheilt werden. Das vollständige Genom von C. burnetii wurde vor kurzem sequenziert,31 was letztendlich zu einfacheren Diagnosemethoden und neuen Behandlungsmethoden führen könnte.
Behandlungsprinzipien
Zu den Faktoren bei der Behandlung einer atypischen Lungenentzündung gehören die anfängliche Bewertung des Schweregrads der Lungenentzündung, die den Ort der Behandlung (zu Hause, im Krankenhaus oder auf der Intensivstation) bestimmt, eine angemessene unterstützende Behandlung (Flüssigkeit und Sauerstoffzufuhr), die Untersuchung und Behandlung von Begleiterkrankungen (chronisch obstruktive Lungenerkrankung oder ischämische Herzerkrankung), Entscheidungen am Lebensende (Reanimationsstatus und Einleitung und Beendigung der Beatmungsunterstützung) und die Entlassung.
Einer der ersten Schritte bei der Behandlung von Patienten mit Lungenentzündung ist die Entscheidung, ob sie ins Krankenhaus eingewiesen werden müssen. Sobald der Befund der Thorax-Röntgenaufnahme auf eine Lungenentzündung hindeutet, kann es eine Herausforderung sein, zu entscheiden, welche Patienten ambulant behandelt werden können und welche stationär aufgenommen werden sollten.
Die Behandlung einer atypischen Lungenentzündung wird in der Regel empirisch eingeleitet, da in vielen Fällen die spezifischen Erreger noch nicht identifiziert wurden. Mehrere Antibiotikaklassen sind gegen atypische Erreger wirksam, aber B-Lactam-Antibiotika sind im Allgemeinen unwirksam, da C. pneumoniae und Legionella-Spezies intrazelluläre Organismen sind und M. pneumoniae keine Zellwand besitzt.
Erythromycin und (in einigen Fällen) Tetracyclin sind die traditionellen Mittel der Wahl für die Behandlung der atypischen Lungenentzündung. Erythromycin und Tetracyclin sind wirksam gegen M. pneumoniae und verkürzen nachweislich die Symptomdauer bei einer Infektion mit C. pneumoniae.37,38 Neuere Makrolide wie Azithromycin und Clarithromycin haben eine gute Wirksamkeit gegen M. pneumoniae, C. pneumoniae und Legionella-Spezies und sind in der Regel besser verträglich als Erythromycin.39-43 Doxycyclin ist ebenfalls wirksam,44 und geht in der Regel mit weniger gastrointestinalen Nebenwirkungen einher. Fluorchinolone haben ebenfalls eine ausgezeichnete Wirksamkeit gegen M. pneumoniae, C. pneumoniae und Legionella-Spezies gezeigt.45-48 Spezifische empirische Empfehlungen richten sich danach, ob der Patient stationär oder ambulant behandelt wird.
Schlussfolgerung
Atypische Erreger sind heute für fast 50 % der Lungenentzündungen verantwortlich, so dass es fraglich ist, ob der Begriff „atypisch“ wirklich noch zutrifft. Angesichts der Prävalenz atypischer Erreger und der mit ihnen verbundenen Morbidität empfiehlt die Infectious Diseases Society of America49 einen empirischen Behandlungsansatz, der Wirkstoffe mit guter Aktivität sowohl gegen typische als auch gegen atypische Erreger umfasst.
Phyllis C. Braun, PhD, ist Professorin an der Fakultät für Biologie der Fairfield University, Fairfield, Conn. John D. Zoidis, MD, ist ein beitragender Autor für RT.
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