Die Auswirkungen des Abbruchs der Langzeittherapie mit Alendronat in der klinischen Praxis
ORIGINALARTIKEL
Die Auswirkungen des Abbruchs der Langzeittherapie mit Alendronat in der klinischen Praxis
Efeitos da retirada do uso prolongado de alendronato na prática clínica
André Gonçalves da SilvaI; José Gilberto H. VieiraI,II; Ilda Sizue KuniiI; Janaína Martins de LanaI; Marise Lazaretti-CastroI
IBone Metabolism Unit, Discipline of Endocrinology, Universidade Federal de São Paulo, Escola Paulista de Medicina (Unifesp/ EPM), São Paulo, SP, Brasilien
IIFleury Institute, Brasilien
Korrespondenz an
ABSTRACT
OBJECTIVE: Beurteilung der Knochenumsatzmarker (BTM) und der Knochenmineraldichte (BMD) nach Absetzen einer Alendronat-Behandlung, die fünf oder mehr Jahre lang angewendet wurde.
Teilnehmer und Methoden: Bei 40 Patienten (pt) mit postmenopausaler Osteoporose, die mindestens fünf Jahre lang mit Alendronat (10 mg/d) behandelt wurden (Gruppe 1, G1), wurde das Medikament abgesetzt. Gruppe 2 (G2): 25 Patienten, die seit mindestens einem Jahr mit Alendronat behandelt wurden. Gruppe 3 (G3): 23 therapienaive Osteoporose-Patienten. Die BMD wurde in G1 und G2 zu Beginn und nach 12 Monaten untersucht. Die Werte des vernetzten C-Telopeptids (CTX) von Kollagen Typ I und des N-terminalen Propeptids von Prokollagen Typ 1 (P1NP) wurden bei allen Patienten zu Studienbeginn und bei G1 und G2 alle drei Monate über 12 Monate gemessen. Die Daten wurden mit Hilfe von ANOVA und Mann-Whitney-Tests ausgewertet.
ERGEBNISSE: Die durchschnittlichen BMD-Werte von G1 und G2 unterschieden sich während der Nachbeobachtung nicht. Allerdings verloren 16 Patienten (45,7 %) in G1 und einer (5,2 %) in G2 an BMD (P < 0,001). Die BTM-Werte bei Studienbeginn unterschieden sich nicht zwischen G1 und G2, und beide waren niedriger als G3. Ein signifikanter Anstieg der BTM-Werte wurde bei G1-Patienten nach drei Monaten festgestellt, nicht jedoch bei G2.
ZUSAMMENFASSUNG: Der beobachtete BMD-Verlust und der BTM-Anstieg nach Absetzen von Alendronat deuten darauf hin, dass der Knochenumsatz nicht übermäßig unterdrückt wurde und das Absetzen von Alendronat möglicherweise nicht sicher ist.
Schlüsselwörter: Bone mineral density; bone turnover markers; alendronate discontinuation; osteoporosis.
RESUMO
OBJETIVO: Avaliar a evolução dos marcadores de metabolismo ósseo (MMO) e da densidade mineral óssea (DMO) após cinco anos de uso de alendronato em mulheres osteoporóticas na pós-menopausa.
SUJEITOS E MÉTODOS: 40 pacientes (pct) osteoporóticas, na pós-menopausa, em uso de alendronato (10 mg/dia) por pelo menos 5 anos (Grupo 1 – G1) tiveram o uso do bisfosfonato suspenso. O grupo 2 (G2): 25 Frauen in der Menopause, die Alendronato (10 mg/dia) über mindestens 1 Jahr einnahmen. Gruppe 3 (G3): 23 Prozent Osteoporosepatienten, die auch ohne Behandlung kontrolliert wurden. G1 und G2 unterzogen sich einer DXA-Bestimmung der DMO (zu Beginn und nach 12 Monaten). Alle pct sammelten basale CTX- und P1NP-Proben, und G1 und G2 unterzogen sich 1 Jahr lang vierteljährlichen CTX- und P1NP-Sammlungen. Die Ergebnisse wurden mittels ANOVA über Ränge und Mann-Whitney analysiert.
ERGEBNISSE: Die mittleren BMD-Werte variierten während der Studie weder in G1 noch in G2; allerdings zeigten 16 Prozent (45,7%) in G1 und 1 Prozent (5,2%) in G2 eine klinisch signifikante BMD-Reduktion (P < 0,001). Die Basalwerte von CTX und P1NP unterschieden sich nicht zwischen G1 und G2, wobei beide Werte unter denen von G3 lagen. Bei G1 wurde nach 3 Monaten ein signifikanter Anstieg von CTX und P1NP beobachtet. Die CTX- und P1NP-Werte in G2 blieben während der gesamten Nachbeobachtung stabil.
ZUSAMMENFASSUNG: In der klinischen Praxis scheint es keine übermäßige Unterdrückung des Knochenstoffwechsels zu geben. Die vorübergehende Aussetzung von Alendronat nach längerer Anwendung ist möglicherweise nicht sicher.
Deskriptoren: Marcadores de metabolismo ósseo; densidade mineral óssea; alendronato; osteoporose.
INTRODUCTION
Die postmenopausale Osteoporose (PMO) ist eine chronische, fortschreitende Erkrankung, bei der die Knochenresorption die Knochenbildung übersteigt, was zu einer Nettoabnahme der Knochenmasse und einer Beeinträchtigung der Mikroarchitektur führt. Das breite klinische Spektrum der Osteoporose reicht von asymptomatischem Knochenschwund bis hin zu invalidisierenden Frakturen, die das öffentliche Gesundheitswesen weltweit stark belasten (1). Bisphosphonate sind die am häufigsten verschriebenen Medikamente zur Behandlung von Osteoporose. In mehreren klinischen Studien wurde eine Verringerung der Inzidenz von Wirbel-, Nicht-Wirbel- und Hüftfrakturen bei älteren Frauen mit mittlerem bis hohem Risiko dokumentiert (2). Diese Medikamente sind Analoga von anorganischem Pyrophosphat und haben einen einzigartigen Wirkmechanismus, bei dem sie fest an der Knochenoberfläche haften, insbesondere dort, wo die Knochenresorption am stärksten ist. Sie werden dann langsam freigesetzt, wenn der Knochen von den Osteoklasten resorbiert wird, blockieren die Signale, die die krause Grenze organisieren, und hemmen die Knochenresorption durch diese Zellen (3). Alendronat-Natrium ist eines der wirksamsten oralen Bisphosphonate. Es hat sich gezeigt, dass dieses Medikament die Knochendichte erhöht und das Frakturrisiko verringert, wenn es kontinuierlich über einen langen Zeitraum eingenommen wird; veröffentlichte Daten zeigen eine anhaltende therapeutische Wirkung auf die Knochendichte und den Knochenumbau über einen Zeitraum von bis zu zehn Jahren (4).
Pharmakokinetische Studien zeigen, dass Bisphosphonate viele Jahre lang in der Knochenmatrix verbleiben und die eingebauten Bisphosphonatmoleküle inaktiv bleiben, bis der sie enthaltende Knochen resorbiert wird. Die Halbwertszeit von Alendronat ist ähnlich lang wie die des Knochenminerals, nämlich etwa zehn Jahre (5). Daher können die Auswirkungen von Alendronat und anderen Bisphosphonaten auf das Skelett auch noch lange nach Absetzen der Behandlung anhalten. Dies hat einige Ärzte dazu veranlasst, einen „Medikamentenurlaub“ oder ein vorübergehendes Absetzen des Medikaments vorzuschlagen, während dessen die Patienten weiterhin vor erhöhtem Knochenumsatz und Frakturen geschützt wären (6). Es liegen jedoch keine Daten über die Entwicklung des Knochenumsatzes kurz nach dem Absetzen des Medikaments vor. Einige Studien haben einen Anstieg der Knochenumsatzmarker etwa ein Jahr nach Absetzen des Medikaments nachgewiesen (4,5), aber der Zusammenhang zwischen dieser Beobachtung und einem möglichen Anstieg der Frakturrate ist unklar. In einer kürzlich durchgeführten randomisierten kontrollierten Studie mit 1099 Frauen, die im Durchschnitt fünf Jahre lang Alendronat erhielten, wurde ein ähnliches Frakturrisiko für die folgenden fünf Jahre bei den Patientinnen festgestellt, die nach dem Zufallsprinzip auf Placebo umgestellt wurden, während die Behandlung fortgesetzt wurde (5). Auch in anderen Studien zur Langzeitbehandlung mit Alendronat (4) und Risedronat (7) wurde kein höheres Risiko für schwere unerwünschte Wirkungen festgestellt.
Trotz dieser Daten haben die antiresorptiven Eigenschaften und die lange Halbwertszeit von Bisphosphonaten seit den ersten Studien mit Alendronat (8) theoretische Bedenken hinsichtlich einer möglichen übermäßigen Unterdrückung des Knochenumsatzes hervorgerufen. Odvina und Kollegen. (9) berichteten über neun Fälle von anhaltenden, spontanen, nicht spinalen Frakturen während einer Alendronat-Langzeittherapie, von denen sechs entweder eine verzögerte oder gar keine Frakturheilung aufwiesen, und zwar zwischen drei Monaten und zwei Jahren während der Therapie. Bedenken im Zusammenhang mit einem höheren Risiko für nicht heilende Läsionen im Kiefer bei Patienten, die eine hochdosierte intravenöse Bisphosphonattherapie erhalten (10), sind ein weiterer Grund, aus dem ein zumindest vorübergehendes Absetzen des Medikaments nach jahrelanger Anwendung wünschenswert sein könnte.
Ziel der Studie war es, die Auswirkungen eines 12-monatigen Absetzens von Alendronat auf die Knochenumsatzmarker (BTM) und die Knochenmineraldichte (BMD) bei postmenopausalen Osteoporose-Patientinnen mit einer Langzeittherapie (mindestens 5 Jahre) mit Alendronat in einer Knochenstoffwechselabteilung zu untersuchen.
METHODEN
Probanden
Von April 2006 bis Juni 2007 wurden 42 aufeinanderfolgende postmenopausale Frauen (Alter 71,0 ± 6,7 Jahre), die mindestens fünf Jahre lang eine kontinuierliche Alendronat-Therapie (10 mg/Tag, regelmäßig von der brasilianischen Regierung zur Verfügung gestellt) in unserer Praxis erhielten, eingeladen, bei ihren Nachuntersuchungsterminen in der Knochenstoffwechselabteilung an der Studie teilzunehmen. Vierzig dieser Patienten stimmten der Teilnahme zu und bildeten Gruppe 1 (G1). Bei allen wurde die Alendronat-Behandlung zu Beginn der Studie abgesetzt, und sie wurden ein Jahr lang nachuntersucht. Frauen mit geringer Kalziumzufuhr erhielten eine Supplementierung in einer Dosis, die ausreicht, um 1000 mg/Tag zu erreichen. Alle Patientinnen erhielten während dieses Zeitraums Cholecalciferol (1000 IE/Tag). Gleichzeitig wurden 25 konsekutive Osteoporose-Patientinnen im gleichen Alter (70,6 ± 6,9 Jahre) rekrutiert, die Alendronat seit mindestens einem Jahr und nicht länger als vier Jahre regelmäßig eingenommen hatten und die Gruppe 2 (G2) bildeten. Diese Patienten nahmen während des Nachbeobachtungszeitraums weiterhin Bisphosphonate ein und befolgten dasselbe Protokoll wie G1 hinsichtlich der Kalzium- und Cholecalciferol-Supplementierung. Gruppe 3 (G3; Kontrollen) bestand aus 23 altersgleichen (70,0 ± 6,8 Jahre alt), kürzlich diagnostizierten und unbehandelten, postmenopausalen Osteoporose-Patienten. Alle Patienten gaben ihre schriftliche Einwilligung, und das Protokoll wurde von der Ethikkommission der Einrichtung genehmigt.
Design
Zur Beobachtung des Knochenumsatzes bei Patientinnen, die noch mit Alendronat behandelt wurden (G2), und bei Patientinnen, die Alendronat abgesetzt hatten (G1), wurden zu Studienbeginn und ein Jahr lang alle drei Monate Nüchternblutproben entnommen, um den Knochenresorptionsmarker Kollagen Typ I vernetztes C-Telopeptid (CTX) und den Knochenbildungsmarker Prokollagen Typ 1 N-terminales Propeptid (P1NP) zu messen. Alle Proben wurden am frühen Morgen entnommen und sofort analysiert oder bis zur Analyse bei -20 ºC gelagert. Um Schwankungen im Vitamin-D-Status zu verfolgen, die die Ergebnisse beeinträchtigen könnten, haben wir bei den G1-Patienten zu Beginn und nach 12 Monaten auch den 25-Hydroxy-Vitamin-D-Spiegel (25OHD) gemessen. Parathormon (PTH) und ionisiertes Kalzium wurden bei G1- und G2-Patienten zu Beginn der Studie sowie nach sechs und 12 Monaten bestimmt. Um Referenzwerte für unbehandelte osteoporotische Patienten ähnlichen Alters zu erhalten, wurden bei G3-Patienten Ausgangsproben für CTX und P1NP entnommen.
BMD der Lendenwirbelsäule und des proximalen Oberschenkels wurden bei 35 G1-Patienten und 19 G2-Patienten zu Beginn und am Ende des Nachbeobachtungszeitraums mittels Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie (DXA; DPX-L, Lunar, USA) gemessen. Der Variationskoeffizient (CV %) der in vivo gemessenen DXA betrug 1,0 % für die Lendenwirbelsäule und 1,5 % für den proximalen Oberschenkelknochen.
Laborauswertung
Bei der Messung von BTM und BMD wurden kommerzielle Kits verwendet (Chemolumineszenz, Elecsys-Analysegeräte; Roche Diagnostic, Indianapolis, IN, USA). Für CTX betrug der Intra-Assay-CV% 4,6 % und der Inter-Assay-CV% 4,7 %. Für P1NP betrug der Intra-Assay-CV% 1,7% und der Inter-Assay-CV% 2,7%. Die Bestimmung von 25-Hydroxy-Vitamin D (25OHD) erfolgte mit einem kommerziellen Kit (Nichols Institute Diagnostics, CA, USA) auf Chemolumineszenzbasis (intra-assay CV% war 16,5%; inter-assay CV% war 9,7%). Die Referenzwerte wurden aus der Literatur entnommen. Intaktes PTH wurde mit einem hauseigenen immunofluorometrischen Assay mit einem Referenzwert von 10 bis 70 pg/ml analysiert (11). Ionisiertes Kalzium wurde mit einem automatischen Elektrolytanalysator (AVL 984-S, Minnesota, USA) mit einem Normalwert von 1,20 bis 1,40 mM bestimmt.
Statistische Analyse
Alle Teilnehmer der Gruppen 1 und 2 wurden in die Analyse einbezogen. Wir verglichen die mittlere prozentuale Veränderung der BMD in der Lendenwirbelsäule und im proximalen Oberschenkelknochen getrennt für jede Gruppe mit Hilfe von gepaarten t-Tests. Nur BMD-Verluste von mindestens 2,8 % in der Lendenwirbelsäule und 4,2 % im Oberschenkelknochen wurden als klinisch signifikant angesehen (gemäß den ISCD-Empfehlungen für unser Gerät) (12). Auf der Grundlage dieser Kriterien verglichen wir die Inzidenz des Knochenverlusts zwischen dem Ausgangswert und dem Ergebnis nach einem Jahr Nachuntersuchung mit Hilfe des Chi-Quadrat-Tests. Alle Werte sind als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) angegeben. Die Ausgangs- und Endwerte des 25OHD-Spiegels in G1 wurden mit Hilfe des t-Tests für Paare verglichen. Die gruppeninternen Unterschiede bei den Knochenumsatzmarkern, PTH- und Kalziumspiegeln während des Nachbeobachtungszeitraums wurden mit Hilfe der ANOVA auf der Basis von Rängen analysiert; die Ergebnisse wurden gegebenenfalls in logarithmische Werte transformiert. Die Ergebnisse wurden gegebenenfalls in log-Werte transformiert. Der Spearman-Rangkorrelationskoeffizient wurde verwendet, um die kumulative BMD-Variation in G1 und G2 mit der CTX- und P1NP-Variation sowie dem Vitamin-D-, PTH- und Kalziumstatus zu vergleichen. Alle Analysen wurden mit der Software SPSS 16.0 (SPSS Inc., USA) und der Software StatView 5.0 (SAS institute Inc., USA) durchgeführt.
ERGEBNISSE
Die Ausgangscharakteristika der Patienten, die Alendronat einnahmen oder zuvor eingenommen hatten, sind in Tabelle 1 dargestellt. Obwohl die BMD-Werte bei den G1-Patienten im Vergleich zu den G2-Patienten bei Studienbeginn und nach einem Jahr höher waren, konnten wir keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den mittleren BMD-Werten bei Studienbeginn oder nach einem Jahr Nachbeobachtung in beiden Gruppen feststellen. Während der Nachbeobachtungszeit verloren jedoch 45,7 % der G1-Patienten klinisch an BMD in der Lendenwirbelsäule, im Oberschenkelhals oder in beiden Bereichen. Von den Patienten, die das Medikament noch einnahmen (G2), wurde nur bei einem einzigen ein BMD-Verlust beobachtet (5,2 %, Tabelle 2). Nur ein G1-Patient meldete eine Handgelenksfraktur nach einem hochenergetischen Trauma während der Studie. Bei G2 gab es in diesem Zeitraum keine gemeldeten Frakturen.
Die Werte für die Knochenumsatzmarker bei G1-, G2- und G3-Patienten während der Nachbeobachtung sind in den Abbildungen 1 (CTX) und 2 (P1NP) dargestellt. Während der Studie wiesen die G1-Patienten nach drei Monaten Nachbeobachtung einen signifikanten Anstieg der CTX-Werte im Vergleich zum Ausgangswert auf. Im Vergleich zu den 3-Monats-Werten konnten wir nach 6, 9 oder 12 Monaten Nachbeobachtung keine weitere statistisch signifikante Erhöhung der CTX-Werte feststellen; selbst nach einem Jahr waren die CTX-Werte noch signifikant niedriger als die Kontrollwerte (G3). Der Knochenbildungsmarker P1NP zeigte bei den G1-Patienten nach drei Monaten Nachbeobachtung eine ähnliche Erhöhung. Wir beobachteten einen kontinuierlichen Anstieg der P1NP-Werte nach 6, 9 und 12 Monaten, wobei die P1NP-Werte nach neun Monaten denen der G3-Patienten entsprachen. Bei den G2-Patienten waren die CTX- und P1NP-Spiegel während des gesamten Nachbeobachtungszeitraums stabil und ähnlich wie die Ausgangswerte und auch niedriger als bei den unbehandelten Kontrollen.
Die durchschnittlichen PTH-Spiegel bei den G1- und G2-Patienten blieben während der Nachbeobachtung nahe den Ausgangswerten (Tabelle 3). Ein ähnliches Muster, ohne statistisch signifikanten Unterschied zum Ausgangswert, wurde für die ionisierten Kalziumwerte bei G1 und G2 beobachtet (Tabelle 3). Ebenso blieben die 25OHD-Spiegel (ng/ml) bei den G1-Patienten nach einem Jahr Nachbeobachtung stabil (28,1 ± 12,1 bzw. 27,3 ± 8,4; P = nicht signifikant).
Wir fanden keine signifikante Korrelation zwischen der BMD-Veränderung und den CTX-, P1NP-, PTH-, Calcium- oder 25OHD-Spiegeln während der Studie. Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen der Gruppe mit oder ohne klinisch signifikanten BMD-Verlust und den CTX- und P1NP-Basisspiegeln, und es wurde auch kein Unterschied zwischen den CTX- oder P1NP-Spiegeln während des Nachbeobachtungszeitraums und der Prävalenz des BMD-Verlusts festgestellt.
DISKUSSION
Bisphosphonate erhöhen die BMD, indem sie die Knochentransformation verlangsamen und eine sekundäre Mineralisierung ermöglichen, was wiederum zu einem erhöhten Knochenmineralgehalt führt (11). Durch Hemmung der Osteoklastenaktivität (und damit der Knochenresorption) wirken Bisphosphonate wie Alendronat, indem sie die BTM-Werte senken und die BMD erhöhen. Obwohl Veränderungen der BMD und der BTM die beobachtete Verringerung des Frakturrisikos unter Alendronat-Therapie nicht vollständig erklären können (13,14), sind sie in der klinischen Praxis die wichtigsten Prädiktoren für das Frakturrisiko und die am leichtesten messbaren Surrogate für die Wirksamkeit der Behandlung bei Osteoporose. In Anbetracht des Potenzials für Residualeffekte von Alendronat nach dem Absetzen sowie der Möglichkeit, „Medikamentenferien“ anzubieten, könnten regelmäßige Messungen von BMD und BTM nach dem Absetzen einer Langzeittherapie mit Alendronat nützliche Instrumente zur Überwachung der Persistenz der antiresorptiven Wirkung sein.
In unserer Studie wurden bei G1-Patienten höhere BMD-Werte als bei G2-Patienten beobachtet, was wahrscheinlich auf die längere Behandlungsdauer in der ersten Gruppe zurückzuführen ist. Obwohl die mittlere BMD am Ende der Studie bei G1 und G2 ähnlich wie der Ausgangswert war, sank die BMD bei 45,7 % der Patienten im ersten Behandlungsjahr um einen klinisch signifikanten Wert, aber nur bei 5,2 % der Patienten in der Dauerbehandlung. Die Knochenresorptionsmarker bei den G1-Patienten stiegen während der Nachbeobachtungszeit an, blieben aber auch nach einem Jahr noch niedriger als in der Kontrollgruppe, was auf eine teilweise Auflösung der Wirkung hindeutet. Die Knochenbildungsmarker hingegen kehrten auf die Kontrollwerte zurück und zeigten somit eine vollständige Auflösung der Wirkung. Dieses letzte Ergebnis ist schwieriger zu interpretieren. Unsere Daten stimmen mit anderen Studien überein, die darauf hindeuten, dass eine anhaltende Hemmung der Knochenresorption möglicherweise einige Jahre lang auftritt, wenn die Alendronattherapie (~10 mg/d) abgesetzt wird (15) (16). Die Reaktion auf das Absetzen der Alendronat-Behandlung unterscheidet sich deutlich von dem raschen Anstieg des Knochenumsatzes nach Absetzen der Östrogentherapie (15). Ähnliche Reaktionen wurden nach dem Absetzen von Risedronat beobachtet (13).
Nach einem Jahr Nachbeobachtung unterschieden sich die 25OHD-Werte der G1-Patienten nicht signifikant vom Ausgangswert. Da es in höheren Breitengraden erhebliche saisonale Schwankungen des 25OHD-Spiegels gibt, die eng mit der saisonalen UV-B-Strahlung zusammenhängen (17), könnten bei jährlichen Messungen erhebliche Schwankungen des 25OHD-Spiegels übersehen werden. Unsere Gruppe untersuchte den Einfluss der UV-Strahlung auf die 25OHD-Produktion in der älteren Bevölkerung derselben Stadt, in der die vorliegende Studie durchgeführt wurde (18), und stellte eine saisonale Variation der 25OHD-Spiegel fest, die stark mit den PTH-Spiegeln korrelierte, wenn sie nach Jahreszeiten getrennt wurden. Ein sekundärer Hyperparathyreoidismus, der durch hohe PTH-Serumkonzentrationen und eine normale Kalzämie bestimmt wurde, trat bei 35,7 % der Patienten im Sommer und bei 70 % im Winter auf.
Trotz dieser Daten konnten wir während der Nachbeobachtung keine signifikanten Schwankungen der Serumkalzium- oder PTH-Spiegel bei G1- oder G2-Patienten feststellen. Alle G1- und G2-Patienten nahmen während des Beobachtungszeitraums weiterhin Vitamin D (1.000 IE/Tag) und Kalzium (wenn die tägliche Aufnahme unter 1.000 mg/Tag lag) zu sich. Eine tägliche Supplementierung mit 800-1000 IE/Tag Vitamin D konnte in anderen Studien den 25OHD-Spiegel erhöhen und so Vitamin-D-Mangel und sekundären Hyperparathyreoidismus verhindern (19). Diese Daten sowie die beobachtete Stabilität der BTM bei G2-Patienten während der Nachbeobachtung minimieren die Möglichkeit signifikanter Schwankungen des Knochenumsatzes bei unseren Patienten oder die Saisonabhängigkeit unserer Ergebnisse.
Da Kalzium und Vitamin D die BTM unterdrücken und das Ansprechen auf Bisphosphonate maximieren können (11), könnte eine solche Supplementierung für die anhaltende Unterdrückung des Knochenumsatzes verantwortlich sein, die bei G1-Patienten nach Absetzen der Bisphosphonate beobachtet wurde. In einer systematischen Durchsicht der Literatur zeigten Bischoff-Ferrari und Kollegen. (20), dass eine Vitamin-D-Supplementierung (700 bis 800 IE/Tag) im Vergleich zu Kalzium allein oder Placebo das relative Risiko (RR) einer Hüftfraktur um 26 % (95 % Konfidenzintervall – CI, 0,61 0,88) und das einer nicht vertebralen Fraktur um 23 % (95 % CI, 0,68 0,87) senkte. Unabhängig von der Vitamin-D-Dosis war der Rückgang der BMD nach Absetzen von Alendronat in anderen Studien jedoch geringer als nach Absetzen von Östrogen (15), Raloxifen (21) oder intermittierendem Parathormon (22). In ähnlicher Weise steht der in unserer Studie beobachtete allmähliche Anstieg der BTM nach Absetzen von Alendronat im Gegensatz zu den starken und sofortigen Anstiegen, die normalerweise nach Absetzen von Östrogen, Raloxifen oder Parathormon beobachtet werden (5), was auf eine Restwirkung von Alendronat hindeutet.
Wie bereits erwähnt, konnte in unserer Studie erfolgreich nachgewiesen werden, dass eine längere Alendronat-Exposition zu einer Persistenz des verminderten Knochenumsatzes nach dem Absetzen führt, selbst bei einer Nachbeobachtung von einem Jahr. Ein verringerter Knochenumsatz wurde mit einem geringeren Frakturrisiko in Verbindung gebracht, unabhängig von den Auswirkungen auf die BMD (5). Zu den möglichen Mechanismen gehören eine Verringerung der Tiefe und Größe neuer Resorptionsstellen sowie eine Verlangsamung des Remodeling-Zyklus, was die Wirksamkeit der sekundären Mineralisierung der Knochenmatrix verbessern und möglicherweise die trabekuläre Mikroarchitektur stabilisieren würde (23). Umgekehrt wurden kontroverse Daten über die Auswirkungen einer langfristigen Verringerung des Knochenumsatzes auf die Knochengesundheit berichtet: Einige experimentelle Daten deuten darauf hin, dass ein verringerter Umsatz die Knochenfestigkeit verringern kann, indem er die Anhäufung von Mikrorissen ermöglicht und dadurch die Brüchigkeit des Knochens erhöht (24). Andere Studien deuten jedoch darauf hin, dass eine solche Akkumulation von Vorteil sein könnte (25). Die meisten bisherigen Studien deuten auf ein verringertes Risiko für Wirbelbrüche nach Langzeitanwendung von Alendronat hin, wobei die damit verbundene Morbidität gering ist; eine kontinuierliche Anwendung von Alendronat über einen längeren Zeitraum scheint daher keine nachteiligen Auswirkungen auf die Knochenfestigkeit zu haben.
Der Knochenumbau wird mit den üblichen Alendronat-Dosen nicht vollständig unterdrückt. Eine zusätzliche Unterdrückung des Knochenumsatzes kann beobachtet werden, wenn eine Östrogentherapie zur Behandlung hinzugefügt wird (15). Klinische Zustände mit geringem Knochenumbau, wie z. B. Hypoparathyreoidismus, wurden nicht mit unerwünschten Skelettdefekten in Verbindung gebracht (26). Studien, die über die 7-jährige Erfahrung mit Risedronat (7) und die 10-jährige Erfahrung mit Alendronat (4) berichten, bestätigen diese Daten und legen nahe, dass die Langzeitbehandlung mit diesen Wirkstoffen recht sicher sein kann, mit einem geringen Risiko für unerwünschte Wirkungen in Verbindung mit den üblichen Dosen.
Wenn die Langzeitbehandlung mit Alendronat zur Behandlung der Osteoporose tatsächlich sicher ist, stellt sich angesichts des Fehlens eindeutiger Hinweise auf eine Übersuppression bei unseren Patienten nach Absetzen der langfristigen kontinuierlichen Alendronat-Therapie die vielleicht wichtigste Frage im Zusammenhang mit einer längeren antiresorptiven Behandlung der Osteoporose, ob es wirklich notwendig oder sicher ist, Patienten, die diese Medikamente über viele Jahre hinweg eingenommen haben, einen Medikamentenurlaub anzubieten. Einige Autoren sind der Ansicht, dass eine mindestens einjährige Pause im Hinblick auf das Risiko von Hüftfrakturen relativ sicher sein könnte (6), und andere haben berichtet, dass das Absetzen der Medikamente das Risiko von nicht-vertebralen Frakturen oder röntgenologisch nachgewiesenen Wirbelfrakturen nach fünf Jahren nicht erhöht (5). Der klinisch signifikante Rückgang der BMD, der bei 45,7 % unserer Patienten nach dem Absetzen von Alendronat beobachtet wurde, gibt jedoch Anlass zur Besorgnis, selbst wenn in diesem Zeitraum keine Zunahme der Frakturen zu verzeichnen war. Für Patienten mit Risikofaktoren für osteoporotische Frakturen, einschließlich Untergewicht, Gebrechlichkeit, Rauchen und Frakturen in der persönlichen und familiären Vorgeschichte, könnte es ratsam sein, das Absetzen des Medikaments zu vermeiden und die Einnahme von Bisphosphonaten über einen längeren Zeitraum fortzusetzen.
Unsere Studie hat Einschränkungen. Aufgrund der kurzen Nachbeobachtungszeit war es nicht möglich, das Frakturrisiko nach Absetzen von Alendronat zu bewerten. Ein großer Teil des Wertes unserer Studie liegt in ihrem Design: Durch die Einbeziehung aller Patienten in unserer Praxis, die die Einschlusskriterien erfüllten, simulierte unsere Studie, was im „wirklichen Leben“ (in der Allgemeinpraxis) geschieht, außerhalb der Grenzen randomisierter klinischer Studien. Das Studiendesign ermöglichte uns die Beantwortung von Fragen, die in der täglichen klinischen Praxis häufig auftauchen, z. B. ob Osteoporose-Patienten nach einer Langzeit-Bisphosphonattherapie wirklich ein „Medikamentenurlaub“ angeboten werden sollte, sowie die Sicherheit dieser Entscheidung.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese Ergebnisse die anhaltende Verwendung von Alendronat für mindestens fünf Jahre ohne klinische Anzeichen einer Übersuppression des Knochenumsatzes bei postmenopausalen Patientinnen unterstützen und die Sicherheit einer längeren Verwendung dieses Medikaments bestätigen. Es gab keine statistisch signifikanten Veränderungen bei den Knochenumsatzmarkern oder den BMD-Werten bei Patienten, die Alendronat noch einnahmen; der erhöhte Prozentsatz von Patienten, die nach dem Absetzen von Alendronat einen klinisch signifikanten Knochenverlust aufwiesen, gibt jedoch Anlass zur Besorgnis über die Sicherheit einer auch nur vorübergehenden Unterbrechung der antiresorptiven Behandlung von Osteoporose, insbesondere bei Patienten mit einem höheren Frakturrisiko.
Anerkennung und Offenlegung von Interessenkonflikten: Marise Lazaretti-Castro ist Beraterin von Sanofi-Aventis und Novartis und beteiligt sich als Hauptprüferin an klinischen Forschungsstudien, die von Merck, Sharp & Dohme, Eli Lilly und Pfizer unterstützt werden. Die CTX- und P1NP-Kits wurden freundlicherweise von Roche Diagnósticos zur Verfügung gestellt. Es bestehen keine weiteren potenziellen Interessenkonflikte.
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