Die Geschichte der afrikanischen Trypanosomiasis
Frühe Neuzeit
In der frühen Neuzeit ist die Geschichte der afrikanischen Trypanosomiasis beim Menschen eng mit dem Sklavenhandel verbunden. Die ersten Berichte über die Schlafkrankheit stammen von Schiffsärzten und medizinischen Offizieren, die für Sklavenhandelsgesellschaften arbeiteten. Da die Schlafkrankheit immer mehr Verluste verursachte, drängten Schiffseigner und Sklavenhändler ihre Schiffsärzte, diese unheimliche Krankheit zu untersuchen. Im Jahr 1734 veröffentlichte der englische Schiffschirurg John Aktins (1685-1757) den ersten genauen medizinischen Bericht über die afrikanische Schlafkrankheit. Während Aktins jedoch nur die neurologischen Symptome des Spätstadiums der Schlafkrankheit beschrieb, veröffentlichte der englische Arzt Thomas Winterbottom (1766-1859) 1803 einen Bericht, in dem er auf das charakteristische Zeichen der geschwollenen Lymphdrüsen im Nacken im Frühstadium der Krankheit hinwies. Er erwähnte auch, dass dieses Symptom schon vor langer Zeit arabischen Sklavenhändlern bekannt war, die vom Kauf von Sklaven mit diesem Symptom absahen. Obwohl sich im 19. Jahrhundert die Berichte über die Schlafkrankheit häuften und die Afrikanische Trypanosomiasis beim Menschen zu einer anerkannten Krankheit wurde, hatte niemand eine wirkliche Vorstellung von der Natur der Krankheit.
Entdeckung des Tsetsefliegen-Trypanosomenkomplexes
Es war der schottische Missionar und Entdecker David Livingston (1813-1875), der als Erster die Vermutung äußerte, dass Nagana durch den Biss von Tsetsefliegen verursacht wird. Im Jahr 1852 berichtete er von einer Krankheit in den Tälern des Limpopo und des Sambesi sowie an den Ufern des Nyasa- und des Tanganjikasees, an der alle von ihm mitgeführten Rinder starben, nachdem sie von Tsetsefliegen gestochen worden waren. Es dauerte jedoch noch 40-50 Jahre, bis die Trypanosomen als Erreger von Nagana und der Schlafkrankheit identifiziert wurden. Im Jahr 1895 entdeckte der schottische Pathologe und Mikrobiologe David Bruce (1855-1931) (Abb. 2) T. brucei als Erreger der Rinder-Trypanosomiasis (Rinder-Nagana). Die erste eindeutige Beobachtung von Trypanosomen im menschlichen Blut machte der britische Kolonialchirurg Robert Michael Forde (1861-1948) im Jahr 1901, als er einen Dampfschiffkapitän in Gambia untersuchte. Er hielt die gefundenen Organismen zunächst für Würmer, aber der englische Arzt Joseph Everett Dutton (1874-1905) identifizierte sie einige Monate später als Trypanosomen und schlug 1902 den Artnamen Trypanosoma gambiense (heute T. b. gambiense) vor. Im selben Jahr fand der italienische Arzt und Pathologe Aldo Castellani (1878-1971) Trypanosomen in der Zerebrospinalflüssigkeit von Schlafkrankheitspatienten und vermutete, dass sie die Schlafkrankheit verursachen. Ein Jahr später erbrachte Bruce den endgültigen Beweis, dass die Schlafkrankheit durch Tsetsefliegen übertragen wird. Damals glaubte er jedoch, dass Trypanosomen mechanisch durch Tsetsefliegen übertragen werden. Es war der deutsche Militärchirurg Friedrich Karl Kleine (1869-1951), der 1909 die zyklische Übertragung von T. brucei durch Tsetsefliegen nachwies. Dies veranlasste Bruce, seine ursprüngliche Auffassung von der mechanischen Übertragung von Trypanosomen zu ändern und stattdessen den vollständigen Entwicklungszyklus der Parasiten in ihrem Insektenwirt zu beschreiben. In der Zwischenzeit wurden die beiden anderen tierpathogenen Trypanosomenarten T. congolense und T. vivax in den Jahren 1904 und 1905 von dem belgischen Arzt Alphonse Broden (1875-1929) bzw. dem deutschen Marinearzt Hans Ziemann (1865-1905) entdeckt. Die zweite humanpathogene Trypanosomenart, T. rhodesiense (heute T. b. rhodesiense), wurde schließlich 1910 von den Parasitologen John William Watson Stephens (1865-1946) und Harold Benjamin Fantham (1876-1937) entdeckt.
Sir David Bruce (1855-1931). Der schottische Bakteriologe identifizierte T. brucei als ätiologischen Erreger der Nagana-Krankheit.
Epidemien und Kontrolle der Krankheit
Im 20. Jahrhundert gab es in Afrika drei schwere Schlafkrankheitsepidemien. Die erste begann 1896 und dauerte bis 1906; sie betraf vor allem Uganda und den Kongo. Es handelte sich um eine verheerende Epidemie, der schätzungsweise 300 000 und 500 000 Menschen im Kongobecken und im Busoga-Gebiet in Uganda bzw. Kenia zum Opfer fielen. Die katastrophalen Auswirkungen der Epidemie beunruhigten die Kolonialverwaltungen so sehr, dass sie wissenschaftliche Missionen zur Erforschung der Krankheit (siehe oben) und zur Entwicklung eines Heilmittels entsandten. Der französische Arzt Charles Louis Alphonse Laveran (1845-1922) und der französische Biologe Félix Mesnil (1868-1938) waren die ersten, die 1902 berichteten, dass Natriumarsenit bei infizierten Labortieren wirksam war. Im Jahr 1904 veröffentlichten der kanadische Arzt Harold Wolferstan Thomas (1875-1931) und der österreichische Arzt und Zoologe Anton Breinl (1880-1944) eine Arbeit, in der sie darauf hinwiesen, dass das arsenhaltige Medikament Atoxyl experimentell infizierte Tiere heilen kann. Es galt als besser als alle anderen bisher getesteten Arsenverbindungen und als relativ atoxisch (daher der Name). Der deutsche Arzt Robert Koch (1843-1910), der die trypanozide Wirkung von Atoxyl an Schlafkrankheitspatienten auf den Ssese-Inseln im Nordwesten des Viktoriasees untersuchte, stellte jedoch fest, dass das Mittel keineswegs ungiftig war; von 1622 mit Atoxyl behandelten Patienten beobachtete Koch 22 Fälle von Atrophie des Sehnervs mit vollständiger Erblindung. Im Jahr 1907 informierte Koch den deutschen Wissenschaftler Paul Ehrlich (1854-1915) über diese Komplikationen und riet ihm, das Medikament Atoxyl zu verbessern. Ehrlich hatte sich bereits 1904 für die Chemotherapie der Trypanosomiasis interessiert und den Farbstoff Trypanrot entwickelt, der sich bei Mäusen als kurativ und prophylaktisch für T. equinum (eine Trypanosomenart, die bei Pferden in Mittel- und Südamerika Mal de Caderas verursacht), nicht aber für T. brucei erwies. Schließlich war es Ehrlichs ehemaliger Assistent Wilhelm Roehl (1881-1929), der 1916 mit Hilfe eines kleinen Teams von Chemikern und dem deutschen Chemie- und Pharmaunternehmen Bayer das erste wirksame Medikament zur Behandlung der Schlafkrankheit entwickelte. Das Präparat, Bayer 205 (später Suramin genannt), wird noch heute zur Behandlung von T. b. rhodesiense-Infektionen im Frühstadium eingesetzt. Ein Jahr zuvor entdeckten der amerikanische Chemiker Walter A. Jacobs (1883-1967) und der amerikanische Immunologe Michael Heidelberger (1888-1991) das organo-arsenische Tryparsamid. Es war das erste Medikament, mit dem die Schlafkrankheit im Spätstadium allein oder in Kombination mit Suramin behandelt werden konnte, und wurde auch bei der Behandlung der Trypanosomiasis bei Tieren eingesetzt. Beide Medikamente trugen dazu bei, die zweite große Epidemie der Schlafkrankheit zu bekämpfen, die 1920 in mehreren afrikanischen Ländern ausbrach und bis Ende der 1940er Jahre abklang (Abb. 3). Eine weitere wichtige Maßnahme zur Bekämpfung der Schlafkrankheitsepidemie der 1920er Jahre war die Einführung von mobilen Teams. Diese Methode der systematischen Erkennung und Behandlung von Fällen mit dem Ziel der Eliminierung des Parasitenreservoirs wurde von dem französischen Militärchirurgen Eugène Jamot (1879-1937) vorgeschlagen. Nach langem Widerstand seiner Vorgesetzten in Paris erhielt Jamot 1926 die Erlaubnis, in Kamerun einen speziellen Dienst einzurichten, der die Wirksamkeit seines Konzepts unter Beweis stellte; innerhalb von 11 Jahren sank die Prävalenz der Schlafkrankheit von 60 % im Jahr 1919 auf 0,2-4,1 % im Jahr 1930. In der Folge führten andere Kolonialmächte die Methode der mobilen Teams zur Bekämpfung der T. b. gambiense-Schlafkrankheit ein. Andere Ansätze zur Bekämpfung der afrikanischen Trypanosomiasis waren die Vektorkontrolle, die Kontrolle der Wirtsreservoire und die Wildtiervernichtung. Die Vektorkontrolle wurde bereits 1910 eingeführt und umfasste den Einsatz unterschiedlich gestalteter Fallen und die Buschrodung. Zwischen 1920 und 1940 führten die Kontrolle des Wirtsreservoirs und die Vernichtung von Wild, die auf Empfehlung von Bruce vor allem in Ostafrika praktiziert wurde, zu einer deutlichen Verringerung, aber nie zur Ausrottung der Tsetsefliegenpopulation. Ein drittes Medikament zur Behandlung des Frühstadiums der T. b. gambiense-Schlafkrankheit, Pentamidin, wurde 1937 von dem englischen Chemiker Arthur James Ewins (1882-1958) des Pharmaunternehmens May and Baker entwickelt. Nach der Entdeckung seiner insektiziden Eigenschaften im Jahr 1939 wurde DDT bis 1949 in der Hoffnung eingesetzt, große Teile der endemischen Gebiete von den Tsetsefliegen zu befreien. Ebenfalls 1949 wurde das von dem Schweizer Pathologen, Mikrobiologen und Chemiker Ernst Friedheim (1899-1989) entwickelte arsenhaltige Melarsoprol zur Behandlung der afrikanischen Trypanosomiasis beim Menschen im Spätstadium eingeführt. Es war das erste und ist immer noch das einzige wirksame Medikament gegen die T. b. rhodesiense Schlafkrankheit im Spätstadium. Seit den 1950er Jahren stehen mehrere Medikamente für die Chemotherapie der Trypanosomiasis bei Tieren zur Verfügung. Dazu gehören die Phenanthridin-Derivate Homidiumbromid (Ethidium®, Novidium®) und Isometamidiumchlorid (Samorin®, Trypamidium®), das Aminoquinaldin-Derivat Chinapyramin (Anthrycid®) und das aromatische Diamidin Diminazenaceturat (Berenil®). Schließlich führte der kombinierte Einsatz von Chemotherapie, systematischer Fallfindung und Vektorkontrolle zu einem dramatischen Rückgang der Schlafkrankheit zu Beginn der 1960er Jahre (Abb. 3).
Zahl der gemeldeten Fälle von Schlafkrankheit und untersuchte Bevölkerung, 1939-2004. Graue Säulen, Anzahl der gemeldeten Fälle; schwarze Kreise, untersuchte Bevölkerung. Daten abgeleitet aus:
Weitere Faktoren, die die Epidemiologie der Schlafkrankheit in der ersten Hälfte des letzten Jahrhunderts beeinflusst haben, sind die sozioökonomischen Bedingungen, die während der Kolonisierung Afrikas geschaffen wurden. Ein hervorragendes Beispiel hierfür ist die Schlafkrankheitsepidemie im nordzentralen Uele-Distrikt des ehemaligen Belgisch-Kongo, der heutigen Demokratischen Republik Kongo. Die Kolonisierung dieser Region im ersten Jahrzehnt des 19. Jahrhunderts war langwierig und brutal. Zahlreiche Menschen wurden vertrieben, und viele von ihnen litten unter Hungersnöten. Dies schuf ein ideales Umfeld für die Ausbreitung der Krankheit, und die Schlafkrankheit wurde in den nächsten 15 Jahren in dieser Region immer stärker verbreitet und zu einer Epidemie. Erst Mitte der 1920er Jahre wurde von den Kolonialmächten eine medizinische Versorgung im Bezirk Uele eingeführt. Fünf Jahre später war die Epidemie unter Kontrolle, was nach Angaben der belgischen Behörden auf die medizinischen Maßnahmen zurückzuführen war. Es ist jedoch anzunehmen, dass Verbesserungen bei der Ernährung und der Hygiene ebenso viel zum Rückgang der Schlafkrankheit beigetragen haben wie die medizinischen Eingriffe. In den 1930er Jahren litten viele Menschen in Belgisch-Kongo nicht mehr unter starken sozialen und wirtschaftlichen Störungen und lernten, besser mit den Regeln und Kontrollen der Kolonialmächte zurechtzukommen, während die Belgier gleichzeitig ihre sozialtechnische Praxis der abrupten Umsiedlung ganzer Gemeinden einstellten.
Mitte der 1960er Jahre wurden die meisten Trypanosomiasis-endemischen Länder unabhängig und wurden nicht mehr von ihren ehemaligen Kolonialmächten unterstützt. Nach der Entkolonialisierung erlebten viele afrikanische Länder politische Instabilität und wirtschaftlichen Ruin mit katastrophalen Auswirkungen auf die Gesundheitsdienste. Nach einem Jahrzehnt mit geringer Endemie hatte die Bekämpfung der Trypanosomiasis keine Priorität mehr. Infolgedessen wurden die Bekämpfungsprogramme eingestellt, und die Zahl der untersuchten Personen ging auf einen sehr geringen Prozentsatz zurück (Abb. 3). Die Besorgnis über die Auswirkungen von DDT auf die Umwelt führte dazu, dass das Insektizid in den 1970er Jahren weltweit zur Bekämpfung von Krankheitsüberträgern verboten wurde. All dies hatte zur Folge, dass seit Mitte der 1970er Jahre die Zahl der gemeldeten Fälle der Schlafkrankheit stetig anstieg (Abb. 3). Dies war der Beginn der dritten und letzten Schlafkrankheitsepidemie des 20. Jahrhunderts, von der hauptsächlich Angola, Kongo, Südsudan und der West-Nil-Distrikt in Uganda betroffen waren. Die Situation blieb bis 1990 unverändert, als Eflornithin (DL-α-Difluormethylornithin, DFMO), ein selektiver Inhibitor der Ornithindecarboxylase, zur Behandlung der T. b. gambiense-Schlafkrankheit im Spätstadium eingeführt wurde. Eflornithin wurde ursprünglich von Wissenschaftlern des Merrell-Forschungsinstituts in Straßburg zur Behandlung von Krebs entwickelt, erwies sich dann aber als wirksames Therapeutikum gegen T. b. gambiense. Obwohl das Verabreichungsregime streng und schwierig ist, war Eflornithin eine willkommene Alternative zur Behandlung mit Melarsoprol, da es weniger toxisch ist.
Spätere Entwicklungen und aktuelle Situation
Um die Jahrtausendwende hatte das Ausmaß der Schlafkrankheit fast wieder das Niveau der Epidemien vom Anfang des Jahrhunderts erreicht (Abb. 3) . Die Situation verschlimmerte sich noch, als die Produktion von Eflornithin eingestellt wurde und die von Melarsoprol auszulaufen drohte. Glücklicherweise schloss die Weltgesundheitsorganisation (WHO) im Jahr 2001 ein Abkommen mit den Pharmaunternehmen Aventis (heute Sanofi-Aventis) und Bayer AG über die kostenlose Bereitstellung von Medikamenten gegen die Schlafkrankheit für endemische Länder. Mit der Verteilung der Medikamente wurde die Hilfsorganisation Médicins Sans Frontières beauftragt. Bis 1997 wurde die Überwachung verstärkt, und seit 1998 ist die Zahl der Neuerkrankungen stetig zurückgegangen (Abb. 3). Derzeit wird die Zahl der infizierten Patienten auf 50.000 bis 70.000 geschätzt.
Im Jahr 2001 startete die Organisation für Afrikanische Einheit (OAU) eine neue Initiative, die Pan African Tsetse and Trypanosomiasis Eradication Campaign (PATTEC) zur Ausrottung der Tsetsefliege in Afrika. Geplant war ein flächendeckender Ansatz mit Hilfe von Fallen mit Geruchsstoffen, mit Insektiziden behandelten Zielscheiben und Pour-ons sowie dem Versprühen von Insektiziden in sehr geringen Mengen aus der Luft, um die Tsetsefliegenpopulation zu reduzieren, und schließlich die Technik der sterilen Männchen, um die vollständige Ausrottung der Zielart Glossina sicherzustellen. Die Technik der sterilen Männchen wurde 1997 erfolgreich bei der Ausrottung der Tsetsefliegen und damit der Trypanosomiasis auf der Insel Sansibar eingesetzt. Im Gegensatz zum Sansibar-Projekt, das auf einer Insel (isolierte Fläche von 1.651 km2) mit nur einer Tsetsefliegenart erfolgreich war, muss sich die PATTEC-Initiative mit einem riesigen Gebiet in Afrika südlich der Sahara (~10 Millionen km2) befassen, das von mindestens sieben verschiedenen Glossina-Arten bewohnt wird, die als Überträger der Schlafkrankheit anerkannt sind. Daher sind viele Wissenschaftler skeptisch, dass das PATTEC-Projekt erfolgreich sein wird, da ähnliche Ausrottungskampagnen in der Vergangenheit gescheitert sind, weil die von der Tsetsefliege befallenen Gebiete nicht isoliert werden konnten. Die enormen Kosten, die mit dem Ausrottungsprojekt verbunden sind, sind ebenfalls besorgniserregend, da die meisten der beteiligten Länder zu den am höchsten verschuldeten armen Ländern der Welt gehören.
Der einzige neue Arzneimittelkandidat, der derzeit zur Behandlung der Schlafkrankheit entwickelt wird, ist das Diamidin Pafuramidin (DB289). Im Januar 2007 hatte Pafuramidin die Rekrutierung für klinische Versuche der Phase III in der Demokratischen Republik Kongo und in Angola abgeschlossen; dies ist der letzte Schritt vor der Zulassung des Wirkstoffs als Medikament gegen die Afrikanische Trypanosomiasis beim Menschen. Im Erfolgsfall wäre Pafuramidin die erste oral verfügbare Behandlung für die Schlafkrankheit im Frühstadium. Ein weiterer Ansatz zur Verbesserung der Behandlung der Schlafkrankheit ist die Entwicklung einer Kombinationstherapie. Derzeit wird das Medikament Nifurtimox gegen die Chagas-Krankheit in Kombination mit Melarsoprol oder Eflornithin in einer randomisierten klinischen Studie in Uganda getestet.
Es besteht auch ein dringender Bedarf an genauen Instrumenten für die Diagnose der menschlichen afrikanischen Trypanosomiasis. Die bestehenden Diagnosetests sind nicht empfindlich und spezifisch genug, da im Blut von Schlafkrankheitspatienten nur eine geringe Anzahl von Parasiten gefunden wird. Daher haben die Foundation for Innovative New Diagnostics (FIND) und die WHO im Jahr 2006 eine neue Initiative zur Entwicklung neuer diagnostischer Tests gestartet, um die Bekämpfung der Schlafkrankheit zu unterstützen. Es wird erwartet, dass der neue Test eine frühzeitige Erkennung von Fällen und eine vereinfachte Stadieneinteilung ermöglicht und somit das Krankheitsmanagement verbessert und die Beseitigung der Schlafkrankheit als Problem der öffentlichen Gesundheit unterstützt.